《自然》重磅：重塑免疫！科学家找到清除“跑偏”造血干细胞方法，可重新平衡衰老造血系统，让免疫系统再次年轻

2024-03-28

*仅供医学专业人士阅读参考人类的寿命越来越长了。老不可怕，老带来的身体机能下降才是要命的。比如说衰老导致的免疫力下降，会增加老年人罹患多种疾病的风险。如何让免疫系统重回年轻？本周《自然》杂志发表了斯坦福大学免疫学大牛Irv Weissman团队的新论文，研究者们发现，随着衰老，负责免疫细胞更新的造血干细胞会逐渐走上“歪路”，破坏不同免疫细胞再生的平衡，导致小鼠免疫力降低、更易受病毒感染。而使用特定单抗清除这些跑偏的造血干细胞，可以有效恢复免疫细胞平衡，提升免疫力，降低体内的炎症水平。Make 免疫系统 great again！论文题图Irv Weissman真是一位我们很熟悉的免疫学牛人了，他老人家是美国三院院士，牛叉头衔数不胜数，之前我们也介绍过他带领团队发现“别吃我”信号CD47等的故事。深耕免疫学领域，几十年来，造血干细胞如何更新一直是他们很关注的课题。2005年，Weissman和同事们在PNAS发表了一篇论文，发现随着小鼠年龄的增长，造血干细胞的构成会发生显著的变化。在年轻小鼠中，造血干细胞分化的免疫细胞会分为淋系细胞和髓系细胞两个大类，它们分别参与适应性免疫和先天免疫，各自负责特定病原体和对感染的免疫反应。研究者将此时能很好地平衡淋系细胞和髓系细胞分化的造血干细胞称为bal-HSC。但是在衰老小鼠中，这个平衡却被打破了。随着年龄的增长，小鼠造血干细胞的分化会逐渐偏向髓系细胞，这减少了淋系细胞的生成，并导致了适应性免疫力的降低、炎症以及增加了髓系相关疾病的风险。研究者称这种跑偏的造血干细胞为my-HSC。在老年人中，也存在bal-HSC向my-HSC转变的现象。研究者认为，这就是老年人免疫力降低、许多年龄相关疾病发生的原因。那么，如果我们将走了歪路的my-HSC赶出门外，是否就能够让免疫系统重回正轨呢？用单抗清除my-HSC，或许可以让免疫系统重回正轨为了精准清除my-HSC，首先要找到my-HSC。研究者分析了造血干细胞的各种细胞表面抗原，寻找在衰老动物转录数据中富集且功能偏向髓系的特异性基因，确定了CD150、NEO1、CD62p作为my-HSC的候选靶标。为了增强单抗的“杀伤力”，研究者在针对三个靶标的单抗外，还联合了抗CD47单抗和抗KIT单抗。好消息是，三个三联方案的清除效果都不错，治疗约1周后能够显著提升bal-HSC的绝对频率。三个治疗方案都能将bal-HSC的绝对频率提升至94%以上研究者检查了衰老小鼠（18-24个月）治疗后造血干细胞下游祖细胞的比例，发现二者重回平衡。更好的消息是抗体治疗的效果十分持久，在治疗后8-16周，还能看到淋系祖细胞的频率增加。具体分析免疫细胞亚群也可以发现，耗竭my-HSC能够显著增加衰老小鼠的幼稚T细胞和成熟B细胞，具有衰老表型的CD4+T细胞和B细胞显著减少了。衰老还会增加循环中的促炎介质。研究者分析了衰老小鼠血浆中的蛋白质，发现耗竭my-HSC后，IL-1β、CXCL2、IL-23等促炎细胞因子显著降低。以上数据可以说明，耗竭my-HSC能够显著恢复小鼠的免疫细胞组成、降低炎症水平。衰老小鼠治疗后炎症水平显著改善这是否意味着免疫功能的回升呢？研究者测试了小鼠对Friend逆转录病毒（FV）感染及疫苗的反应。可以预见，衰老小鼠应对感染表现比年轻小鼠差很多，脾脏中感染中心的中位数为400万个，是年轻小鼠的500倍以上，而接种疫苗对控制感染也起效甚微。但如果提前接受抗体治疗耗竭my-HSC，就能显著改善感染后的脾脏肿大、减少感染中心数量，接种疫苗后病毒特异性CD8+T细胞水平也显著提升。耗竭my-HSC能显著提升衰老小鼠的免疫力最后，研究者对比了人类造血干细胞的细胞表面抗原表达，确认几种标志物在人类中的同源物同样可以用于标记my-HSC。不过Weissman表示，即使研究顺利资金充裕，他们也还需要三到五年才能开始在人体中的测试。那咱们三年后再见吧！参考资料：[1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-07238-x[2]https://www.nature.com/articles/d41586-024-00871-6[3]https://www.nature.com/articles/d41586-024-00680-x本文作者丨代丝雨