Stanford University

DRUGAI今天为大家介绍的是来自斯坦福大学Scott D. Boyd教授与Anshul Kundaje教授团队发表的一篇论文。传统的临床诊断主要依靠医生查体、了解患者病史、进行各种化验检查和影像检查，但很少利用人体免疫系统自身所记录的信息。实际上，我们的免疫细胞（B细胞和T细胞）表面的受体分子携带着身体遇到过的各种病原体和异常物质的“记忆”。研究团队分析了593名志愿者的免疫细胞数据，开发出一个创新的诊断工具——MAL-ID机器学习免疫诊断系统。这个系统既可以同时筛查多种疾病，也能够精确诊断某一特定疾病。它不仅能识别特定的感染性疾病，还能诊断自身免疫疾病，评估疫苗接种效果，甚至判断疾病的严重程度。更令人兴奋的是，这个系统能够解释其诊断结果背后的科学原理。例如，它成功复现了科学界已知的人体对新冠病毒、流感病毒和艾滋病毒的免疫反应特征，找出了能特异性识别这些病毒的免疫受体，并发现了狼疮和1型糖尿病这两种自身免疫疾病的独特免疫特征。这个分析框架为科学研究和临床诊断提供了一个强大的新工具。现代医学诊断主要依赖实验室检测来发现细胞或分子异常。对于传染病，可以通过检测病原微生物来确诊。而对于系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化症或1型糖尿病（T1D）等自身免疫疾病，由于没有单一的致病因素，需要综合多种诊断方法。目前的诊断很少利用B细胞受体（BCR）和T细胞受体（TCR）的数据。这些受体的基因在每个免疫细胞发育过程中通过随机重组产生，形成多样化的抗原特异性受体库。在应对病原体、疫苗和其他刺激时，BCR和TCR的组成会发生变化。虽然受体库测序已经在淋巴细胞恶性肿瘤的诊断和治疗监测中发挥作用，但在更广泛的临床诊断中应用面临多个挑战：许多患者体内抗原特异性B细胞和T细胞的频率较低。免疫受体基因的多样性高。BCR会积累体细胞高频突变。实验方案和患者人口统计学特征的差异可能影响结果。为应对这些挑战，研究团队开发了MAL-ID（机器学习免疫诊断）系统，该系统结合了三种机器学习方法来分析BCR和TCR数据，用于检测传染病或免疫系统疾病。模型架构与实验结果图 1在图1中，MAL-ID系统就像一位经验丰富的“AI医生”，它通过三种不同的方式来分析免疫细胞的“指纹”（即免疫受体）：分析免疫基因的使用模式和变异特征。寻找不同患者之间相似的免疫受体序列。使用先进的AI模型来理解免疫受体的结构特征。图 2如图2所示，研究团队收集了近600名志愿者的血液样本，包括新冠、艾滋病、狼疮、1型糖尿病患者，以及接种过流感疫苗的人和健康人群。通过分析这些样本中数以千万计的免疫细胞数据，MAL-ID系统展现出了惊人的诊断能力。在多种疾病的同时诊断中，系统的准确率达到了98.6%，远超现有的诊断方法。特别是在狼疮这种难以诊断的疾病中，系统表现出了极高的准确性：能正确识别出93%的狼疮患者，同时对非狼疮患者的判断准确率达到90%。这一成果对于改善狼疮的早期诊断具有重要意义。更重要的是，这个系统不仅能告诉医生“这个患者得了什么病”，还能解释“为什么会得出这个诊断结果”，这对于提高医生和患者的信任度至关重要。批处理对于诊断的影响有限为了验证MAL-ID系统的可靠性，研究团队进行了一系列严格的测试，确保系统的诊断结果不会受到实验条件和操作差异的影响。首先，研究团队使用来自其他研究机构的数据进行测试：在分析其他机构的B细胞数据时，系统完美区分出了7名新冠患者和6名健康人；在分析其他机构的T细胞数据时，系统对17名新冠患者和39名健康人的识别准确率达到90%。随后，研究团队进行了更严格的验证：研究团队测试了使用不同采血方式获得的10名新冠患者样本，并对13名健康人的血液样本进行了重复测序。结果显示同一个人的重复样本有着高度一致的诊断结果，9位健康人的重复样本诊断结果相似度超过97%。这些验证结果表明，MAL-ID系统的诊断能力是稳定可靠的，不会因为样本处理方式的不同或实验条件的变化而受到显著影响。这一特性对于系统未来在临床实践中的应用至关重要。年龄、性别和种族对诊断的影响有限研究团队特别关注了一个重要问题：患者的年龄、性别和种族是否会影响MAL-ID系统的诊断准确性？这个问题很重要，因为一个好的诊断系统应该能够准确诊断不同背景的患者。研究发现：性别对诊断结果几乎没有影响，这意味着系统对男性和女性都同样准确。种族背景对诊断结果有轻微影响，准确率为78%。这可能与不同种族的遗传背景和生活环境差异有关。年龄对诊断有一定影响：系统能以75%的准确率识别50岁以上的人群；对儿童的免疫特征识别特别准确；但这些年龄相关的差异并不影响疾病诊断的准确性。并且，研究分析的病人群体具有广泛的年龄分布：最年轻的群体是1型糖尿病患者，典型年龄在14-15岁左右；新冠患者年龄较大，典型年龄接近50岁；其他疾病的患者年龄分布在这两者之间。为了确保系统的可靠性，研究团队专门测试了仅使用年龄、性别和种族信息进行诊断的效果。结果表明，这些人口统计学特征只能达到85%的准确率，远低于MAL-ID系统的98%。这证明系统确实是在分析免疫系统的特征，而不是简单地依赖患者的基本信息来做出判断。这一发现具有重要意义，说明MAL-ID系统有望成为一个普遍适用的诊断工具，不会因患者的年龄、性别或种族而产生明显偏差。MAL-ID系统概括了免疫学知识研究团队深入分析了MAL-ID系统是如何“学习”和“理解”人体免疫系统的。这就像解码一本免疫系统的“密码本”，每种疾病都留下了独特的“密码”组合。图 3图3揭示了不同疾病的独特免疫特征：新冠病毒感染者的免疫系统主要产生一种叫做IgG的抗体，并且使用特定的基因（IGHV1-24和IGHV2-70）来制造这些抗体。艾滋病患者的免疫系统则倾向于使用另外一组基因（IGHV1-2和IGHV4-34），主要产生经过特殊改造的IgM/D类抗体。流感患者的免疫反应主要依赖IGHV3-23基因，同时产生多种类型的抗体。狼疮患者的免疫系统使用IGHV4-34和IGHV4-59基因，特别是产生IgA类抗体，这与已知的医学研究发现相符。1型糖尿病患者则显示出更复杂的模式，涉及多种抗体类型。图 4图4证明了系统的“学习”确实有效：当研究人员用已知能够与新冠病毒结合的抗体来测试系统时，系统能够准确识别这些抗体。在某些情况下，系统的识别准确率甚至达到了100%。这说明系统不仅仅是在“死记硬背”，而是真正“理解”了不同疾病的免疫特征。这些发现不仅证实了MAL-ID系统的可靠性，也为我们理解不同疾病如何影响免疫系统提供了新的视角。这对于开发更精确的诊断方法和更有效的治疗策略都具有重要意义。讨论研究开发的MAL-ID系统通过分析免疫受体序列，成功实现了对多种疾病的精确诊断。系统采用三重模型分析框架，结合B细胞和T细胞信号，在542名受试者中达到了0.986的AUROC诊断准确率。系统不仅能识别病毒感染和自身免疫性疾病的特征，还能克服年龄、性别和种族带来的差异影响。MAL-ID系统的成功关键在于其创新的分析方法：综合分析免疫系统组成特征、重要序列组的识别，以及对单个序列的语言模型解释。这种方法不仅提供了准确的诊断，还揭示了不同疾病中B细胞和T细胞的独特作用模式，为未来的临床应用奠定了基础。编译|于洲审稿|王梓旭参考资料Zaslavsky M E, Craig E, Michuda J K, et al. Disease diagnostics using machine learning of B cell and T cell receptor sequences[J]. Science, 2025, 387(6736): eadp2407.

//  • 2024年创新药业务收入49.28 亿元，占先声总收入的74.3%；• 绝大多数管线为先声团队自主研发，其中一部分出自先声在海外的创新中心；• 除了与跨国药企合作之外，先声还将探索与海外基金合作建立NewCo等形式；• 将投入20亿元聚焦神经与肿瘤领域十大科学难题，支持颠覆性创新研究。距离中国第一款重组人血管内皮抑制剂恩度上市，已经过去20年。2007年，先声凭借这款创新产品登陆纽交所。6年后，在重重因素之下私有化退出美国资本市场。而就在同一时期，先声药业董事长任晋生做出了全面转型创新的决定。2020年回到港股之后的先声，逐渐找到了自己的节奏。从过去四年的财报表现来看，这艘航母级的制药企业已经驶入了新的航道。据2024年财报显示，公司全年收入66.35 亿元，同比增长0.4%；经调整净利润10.18亿元，同比增长 41.65%。其中，创新药业务收入 49.28 亿元，占总收入的 74.3%，创公司上市以来新高。最近，先声在创新道路上又有新动作——启动“先声全重求索计划”，五年投入20亿元在神经与肿瘤领域的颠覆性创新研究。8款产品60条管线有多少自研？2024年，先声的研发支出15.23亿元，同比有所缩减。不过，整体维持在收入的23%左右。这个数字在港股创新药上市公司中，并不算低。先声药业执行董事、神经与肿瘤药物研发全国重点实验室主任唐任宏博士在接受采访时表示，研发费用在2024年有所缩窄，主要源于2023年几个3期临床项目结束。而随着新的3期临床开展，也会有相应的变化。那么，过去几年持续的研发投入，先声收获了什么？一直以来，传统药企被认为天然缺乏创新基因，从而在转型创新道路上后继乏力。曾经如火如荼的license-in模式也在最近两年逐渐受到行业和投资人的质疑。先声的选择是，一边通过外部引入模式加速创新，一边苦练自研内功。关于传统药企转型创新，还可阅读净利下滑16%，石药的创新何时补位目前，先声已有8款创新产品上市，涵盖神经科学、抗肿瘤、自身免疫及抗感染领域。此外，有部分产品近期不乏新动态：第一款创新药恩度畅销抗肿瘤市场近20年，即将完成新适应症拓展。2024年12月获批上市的治疗急性出血性脑卒中产品先必新（依达拉奉右莰醇）舌下片，是先必新的新剂型。先必新注射剂已于2020年获批上市并纳入医保，2024年在卒中 注射液市场份额约占28%，年覆盖患者新增131万人。先必新舌下片将与注射液组成序贯疗法。化疗骨髓保护创新药科赛拉（注射用盐酸曲拉西利）则是先声从G1 Therapeutics引入。这款曾获得FDA突破性疗法的First-in-Class药物，在美国上市一年多之后即在中国上市，并实现了国内本土生产。失眠症药物科唯可（盐酸达利雷生）的NDA申请已获NMPA受理。先声在2022年以5000万美元的首付款及里程碑款项从Idorsia手中获得该产品在大中华地区开发和商业化的独家权益。这是唯一一款获得EMA批准的改善日间功能的DORA类（双重食欲素受体拮抗剂，Dual Orexin Receptor Antagonist）失眠药物。目前已于美国、英国、瑞士、加拿大等9个国家获批上市。“一方面，我们自研的团队必须持续不断地在研发管线中推出更多高质量的创新产品。”唐任宏坦言，“另一方面，我们也意识到自己的创新能力仍有不足，需要与外部的合作方共同把优秀的产品引进到管线中来，并通过先声在临床、生产、注册、商业化等方面的优势，实现创新价值最大化。” “在未来几年，我们依然会秉持双轮驱动的策略，在国内继续充实自身研发的管线，同时也在海外进行更强有力的布局。”唐任宏说。唐任宏透露，目前先声有60多款在研管线，除了一些处于临床后期的产品之外，绝大多数管线为团队自主研发。其中一些资产出自先声在海外的创新中心。先声的财报数据显示，公司已有多款产品进入PoC 数据关键期。2024年以来新增PCC 分子7项，新增IND 8项。创新触角伸向海外2025年1月，先声药业子公司先声再明与全球头部制药企业艾伯维达成协议，授予后者其自主研发的三特异性抗体（靶向GPRC5D/BCMA/CD3）SIM0500的许可选择权。该管线针对多发性骨髓瘤，目前处于中美同步Ⅰ期临床阶段，潜在交易总额超11亿美元。2022年，先声与西班牙制药公司Almirall合作，共同开发先声自主研发的自免创新药IL-2突变Fc融合蛋白。先声获得1500万美元的初始付款及4.92亿美元的商业开发基金。目前已启动美国临床研究。从这两个交易来看，先声已经把创新的触角伸向海外。先声药业首席投资官周高波表示，目前，企业要让创新药收获真正的价值，必须着眼于包括中国在内的全球市场。而真正出海之后，需要学习全球市场的创新标准和创新质量。“2019年，先声在波士顿建立了创新中心。此外，公司在伦敦建立了办公室。这些举措都让我们更接近全球创新高地，学习他们的创新和转化如何开展，在这个过程中逐渐积累我们的海外创新研发能力。同时，我们与麻总百瀚、哈佛大学医学院、斯坦福大学合作，获得在早期研发方面帮助和支持。”周高波说。周高波透露，对于“走出去”，除了与跨国药企合作之外，先声也将探索与海外基金合作建立NewCo等形式。5年20亿元支持颠覆性创新面向未来，进入创新2.0时代的先声药业正在着手新的布局。上个月，神经与肿瘤药物研发全国重点实验室与先声联合发布了“先声全重求索计划”——未来五年投入金额20亿元，聚焦神经与肿瘤领域十大科学难题，支持“从0到1”的颠覆性创新研究。具体来看，求索计划的10个支持研究方向分别为：从根本上逆转脑卒中高死亡率、高致残率的治疗手段；精准治疗神经退行性疾病的潜在靶点发现、验证和药物研发；有望大幅提升当前肿瘤治疗效果的靶点(或组合)发现、验证和药物研发验证；RNA干扰/mRNA技术在神经退行性疾病、肿瘤和感染等领域的治疗性应用；新一代细胞治疗的临床应用；新一代基因编辑等相关技术的临床应用；新一代递送技术的临床应用；抗衰老相关机制的临床应用；基于临床数据，AI技术手段应用于靶点发现、验证；AI技术手段应用于药物研发临床有效性和安全性预测。据研发客了解，该计划由12位中国科学院、中国工程院院士组成科学指导委员会，为项目进行方向性规划，鼓励非共识性创新、多学科交叉融合、综合运用新兴技术。唐任宏表示，一直以来，先声全重作为先声创新药研发的“主发动机”，大大加快了先声创新转型的步伐。站在新的发展阶段，先声全重瞄准颠覆性创新发布“求索计划”，期待更多拥有强烈使命感、充满好奇心和求知欲、充满对科学求索的热爱的年轻“求索者”加入，与先声在协同创新帮助患者的路上携手前行。编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2406期访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看www.PharmaDJ.com

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文肠道微生物群在调节人体免疫方面发挥着至关重要的作用。此前的研究显示，抗生素引起的微生物群紊乱会影响流感疫苗的反应，这取决于预先存在的免疫水平。2025 年 4 月 18 日，斯坦福大学医学院 Bali Pulendran 教授、广州医科大学附属市八医院冯玉鹏博士等在 Cell 子刊 Cell Host & Microbe 上发表了题为：Antibiotic-induced gut microbiome perturbation alters the immune responses to the rabies vaccine 的研究论文，该研究还被选为封面论文。这是国际上首项通过前瞻性人群干预临床试验，系统揭示了肠道微生物群通过“代谢-免疫”通路调控初次疫苗抗体应答强度、持久性与多样性。研究不仅在人群中确立了微生态对疫苗反应的因果调控关系，更推动了微生态领域从基于人类样本的“相关性描述”迈向“机制验证”的研究范式转型。在这项最新研究中，研究团队采用系统生物学方法分析了抗生素使用对人类初次和二次狂犬病疫苗免疫应答的影响。结果显示，抗生素使用降低了肠道细菌负荷，并导致共生菌多样性长期减少。这种改变与狂犬病特异性体液反应减弱相关。多组学分析表明，抗生素使用诱导了以下变化：1）疫苗接种后早期促炎特征增强；2）疫苗特异性 Th1 细胞- Tfh 细胞响应的平衡向 Th1 表型偏移；3）血液中代谢物（尤其是次级胆汁酸）的显著改变。通过整合多组学数据集，研究团队构建了一个多尺度、多响应网络，揭示了疫苗接种相关的关键调控节点，包括微生物群、次级胆汁酸和体液免疫。该研究的核心发现：肠道微生物群紊乱会损害初次接种狂犬病疫苗后的体液免疫反应；肠道微生物群紊乱使初次接种狂犬病疫苗后的 Th1/Tfh 平衡失调；多尺度、多响应网络（MMRN）将微生物组、转录组和代谢组与人体对疫苗的免疫反应联系起来总的来说，这项研究首次通过前瞻性人群干预临床试验，证明了肠道微生物群通过代谢产物（例如次级胆汁酸）直接调控疫苗诱导的免疫应答（抗体生成强度与持久性），揭示了“菌群-代谢-免疫”轴在疫苗反应中的因果机制，为开发基于微生物群调控的疫苗增强策略提供了理论依据。论文链接：https://www.cell.com/cell-host-microbe/abstract/S1931-3128(25)00126-X设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群 微信加群 为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味