探索肝癌治疗新策略:基于494例肝细胞癌全基因组分析的洞见

2024-02-15
临床研究

引言

全世界诊断出的肝细胞癌(HCC)病例中有一半以上在中国。然而,中国个体乙型肝炎病毒(HBV)相关HCC的全基因组分析有限,目前的HCC分析主要来自非HBV富集人群。
2024年2月14日,海军军医大学王红阳、陈磊、北京大学白凡、福建和瑞基因吴琳及杜克-新加坡国立大学Steven G. Rozen共同通讯在Nature 在线发表题为“Deep whole-genome analysis of 494 hepatocellular carcinomas”的研究论文,该研究启动了中国肝癌图谱(CLCA)项目,并对494个HCC肿瘤进行了深度全基因组测序(平均深度,120×)。该研究确定了6个编码和28个非编码先前未描述的驱动候选基因。该研究发现了五个先前描述的突变特征,包括马兜铃酸相关的indel和双碱基特征,以及命名为SBS_H8的单碱基取代特征。五核苷(Pentanucleotide)酸背景分析和实验验证证实,SBS_H8与马兜铃酸相关的SBS22是不同的。
值得注意的是,HBV整合可能采取染色体外环状DNA的形式,导致拷贝数和基因表达升高。高深度数据还使研究人员能够表征亚克隆群集性改变,包括染色体碎裂(chromothripsis)、染色体重排(chromoplexy)和基因组区域发生的多个突变簇(kataegis),这表明这些灾难性事件也可能发生在肝癌发生的晚期。所有类型改变的通路分析进一步将非编码突变与肝脏代谢失调联系起来。最后,该研究进行了体外和体内实验,证明纤维蛋白原α链(FGA)作为候选编码和非编码驱动因子,调节HCC的进展和转移。CLCA研究描绘了中国个体HCC的详细基因组景观和进化史,提供了重要的临床意义。
探索肝癌治疗新策略:基于494例肝细胞癌全基因组分析的洞见
Preview
来源: 生物探索
先前对中国个体HCC的基因组分析仅限于队列大小,并且主要关注外显子组,排除了全基因组水平的详细研究。最近,泛癌症全基因组分析(PCAWG)联盟在相当大的范围内分析了癌症的基因组复杂性。然而,相对较浅的测序深度并不能完全解析HCC基因组的亚克隆结构。
在CLCA中,研究人员对494个HCC肿瘤(平均深度,120×)以及匹配的对照血液样本(平均深度,36×)进行了深度全基因组测序(WGS)分析。队列包括427名男性(86.4%)和67名女性(13.6%)。与PCAWG-HCC (n = 248)队列相比,CLCA队列的HBV感染比例(94.5%对30.6%)和edmonson - steiner分级3级和4级(85.6%对12.1%)较高,但丙型肝炎病毒(HCV)感染比例(2.6%对55.6%)、饮酒(26.7%对58.1%)和吸烟(36.8%对53.6%)较低。这些统计数据代表了中国肝癌人群的流行病学,突出了当前研究的必要性。
探索肝癌治疗新策略:基于494例肝细胞癌全基因组分析的洞见
Preview
来源: 生物探索
候选驱动基因景观(Credit: Nature)经过严格的质量控制,共鉴定出9,287,828个体细胞突变,每个肿瘤中位数为13,735.5个突变和95个非同义突变。研究人员还对来自该队列的239个肿瘤进行了RNA测序(RNA-seq)分析。该研究确定了6个编码和28个非编码先前未描述的驱动候选基因。该研究发现了五个先前描述的突变特征,包括马兜铃酸相关的indel和双碱基特征,以及命名为SBS_H8的单碱基取代特征。五核苷(Pentanucleotide)酸背景分析和实验验证证实,SBS_H8与马兜铃酸相关的SBS22是不同的。
探索肝癌治疗新策略:基于494例肝细胞癌全基因组分析的洞见
Preview
来源: 生物探索
ecDNA分析(Credit: Nature)值得注意的是,HBV整合可能采取染色体外环状DNA的形式,导致拷贝数和基因表达升高。高深度数据还使研究人员能够表征亚克隆群集性改变,包括染色体碎裂(chromothripsis)、染色体重排(chromoplexy)和基因组区域发生的多个突变簇(kataegis),这表明这些灾难性事件也可能发生在肝癌发生的晚期。所有类型改变的通路分析进一步将非编码突变与肝脏代谢失调联系起来。最后,该研究进行了体外和体内实验,证明纤维蛋白原α链(FGA)作为候选编码和非编码驱动因子,调节HCC的进展和转移。CLCA研究描绘了中国个体HCC的详细基因组景观和进化史,提供了重要的临床意义。
原文链接https://www.nature.com/articles/s41586-024-07054-3
内容来源于网络,如有侵权,请联系删除。
机构
-
靶点
-
药物
-
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台,助您全方位提升您的研发与决策效率。
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台,以API或者数据包形式对外开放,助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。