ProBiS-Fold利用 AlphaFold数据库预测可成药位点

2023-11-07

临床研究临床结果

今天为大家带来的是Janez Konc在ICM上发表的文章《ProBiS-Fold Approach for Annotation of Human Structures from the AlphaFold Database with No Corresponding Structure in the PDB to Discover New Druggable Binding Sites》。引言AlphaFold 蛋白结构数据库为大量人类蛋白质和其他相关生物的蛋白质提供了高度准确的结构预测。然而，它缺乏与其他蛋白质、核酸、药物和其他分子的相互作用的信息。为了弥补这一不足，作者开发了 ProBiS 工具，包括网络服务器、数据库和算法，用于预测蛋白质结合位点和配体。ProBiS 算法通过比较蛋白质表面的物理化学和几何特性来检测常见的氨基酸基团，因此即使在结构没有相似性的蛋白质中也能识别结合位点。ProBiS-Dock 数据库考虑到配体的药物性质，根据可药用性对小分子结合位点进行排名。作者现在又推出了 ProBiS-Fold 网络服务器和数据库，可以预测整个人类结构蛋白质组的结合位点和配体，包括未在 PDB 中找到的结构。该工具可极大地帮助鉴定新型蛋白质靶点的结合位点，并扩大药物发现的潜在蛋白质靶点，包括小分子、多肽和其他配体类型。方法ProBiS-Fold提供了一个包含人类蛋白质结构中 172,410 个预测结合位点的综合数据库，这些结合位点根据其结合的配体分为不同类型。小分子结合位点占结合位点总数的 24.7%，包括药物的化合物结合位点（17.6%）和辅助因子结合位点（7.1%）。蛋白质与蛋白质结合位点占 34.7%，其次是糖结合位点（15.8%）、金属离子结合位点（11.4%）、核酸结合位点（5.3%）和保守水结合位点（4.0%）。通过将 AlphaFold 查询蛋白与 PDB 中具有相似三维表面氨基酸模式的模板蛋白进行比较，可以预测结合位点和配体。然后，根据结合位点的叠加和比对，将匹配模板蛋白质中的现有配体转移到查询蛋白质中。结合位点被分为各种类型，配体则根据空间邻近性在每种类型中进行聚类。小分子结合位点的可药性使用可药性评分（Ssite）进行排序，该评分考虑了结构复杂性和在 PDB 中的占有率。用户可以为蛋白质和结合位点查询输入各种标识符或参数，输出结果将提供有关结合位点中心点、坐标、配体、蛋白质残基和bounding boxes的信息。ProBiS-Fold 可促进蛋白质结构中结合位点的检测和特征描述，在药物发现、已知药物的再利用以及预测可能导致意外副作用的相互作用方面发挥着至关重要的作用。值得注意的是ProBiS-Fold 网络服务器在蛋白质上发现了 780 个新的、高度可药用的小分子结合位点，而这些位点目前并不存在于蛋白质数据库（PDB）中。此外，931 个结合位点被预测为可药用，1295 个可能可药用，所有这些位点都不在 PDB 中。可药用性得分高，表明这些结合位点有希望成为未来药物发现的候选者，有可能扩大药物靶点的范围。案列在图6中展示了一个预测的肽段配体及其结合位点。这个肽段叫做“meditope”，它通过非共价相互作用与其结合可以增强单克隆抗体西妥昔单的抗肿瘤作用。目前科学家已经证明meditope对西妥昔单具有特异性，这意味着它不会与其他人类免疫球蛋白结合，从而避免了不希望出现的副作用。然而，该网络服务器提示“meditope”可能会与其他人类蛋白质结合，特别是概率性非功能性免疫球蛋白lambda Variable 11-15。图6中显示了查询蛋白质的天冬氨酸112与“meditope”的精氨酸9的胍基团之间的氢键相互作用。这个新发现的结合位点在“meditope”与西妥昔单一起治疗人类癌症时可能具有意想不到的药理学影响。图 7 显示了一个预测的小分子结合位点--一个 Sbsite 可药性评分为 18 分的化合物（结合位点 #1），它在网络服务器上被标记为 "可成药"。Sbsite 可药用性为与 PDB 中类似药物配体结合的结合位点赋予一个较高的分数。图 7 中预测的结合位点位于抗体轻链和重链形成的二聚体之间（图中只显示了轻链），预测的配体是香豆素衍生物（如 PDB ID：6MG5），可作为全长轻链原生二聚体结构的稳定剂。结论作者开发了ProBiS方法，并利用Protein Dat Bank（PDB）数据库和AlphaFold数据库中包含的蛋白质结构信息通过ProBiS算法预先计算相应的数据库。应用 ProBiS 方法来检测和阐明活性蛋白质位点，对于新药发现，药物再利用和脱靶的药物可能会导致不良副作用预测等非常有用。参考资料：Konc J, Janezic D. ProBiS-Fold approach for annotation of human structures from the AlphaFold Database with no corresponding structure in the PDB to discover new druggable binding sites[J]. Journal of Chemical Information and Modeling, 2022, 62(22): 5821-5829.版权信息本文系AIDD Pro接受的外部投稿，文中所述观点仅代表作者本人观点，不代表AIDD Pro平台，如您发现发布内容有任何版权侵扰或者其他信息错误解读，请及时联系AIDD Pro (请添加微信号sixiali_fox59)进行删改处理。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn关注我，更多资讯早知道↓↓↓