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本文刊登于《中华生殖与避孕杂志》2025年第11期。
引文格式：胡琴,李辉,杨天丽,等. 子宫内膜上皮细胞衰老对子宫内膜容受性影响的研究进展[J]. 中华生殖与避孕杂志,2025,45(11)：1119-1123.
DOI:10.3760/cma.j.cn101441-20250403-00167
摘要
随着全球生育年龄的不断推迟，女性生育能力下降已成为日益严峻的公共健康问题。以往研究多聚焦于卵巢功能的衰退，近年研究显示子宫内膜衰老与子宫内膜容受性下降具有很强的相关性，是引发反复种植失败、复发性流产等生育力减退疾病的重要诱因。本综述旨在探讨年龄相关及病理相关子宫内膜上皮细胞衰老对内膜容受性受损的影响，重点解析衰老相关分泌表型、氧化应激、细胞水平变化（如纤毛比例与功能异常）及子宫内膜微环境等关键因素在子宫内膜容受性下降中的关键作用，期望能阐明子宫内膜上皮细胞衰老的分子机制及信号通路，开发切实有效的干预措施，为改善高育龄女性子宫内膜容受性、提高其生育能力提供新的治疗策略。
【关键词】子宫内膜；衰老；子宫内膜容受性；衰老相关分泌表型
基金项目： 国家自然科学基金面上项目（82571921）
子宫内膜由功能层和基底层组成，在妊娠的过程中支持胚胎着床、维持妊娠状态。子宫内膜上皮细胞在功能层的最内层，是胚胎与母体之间的第一接触面，由纤毛细胞和非纤毛细胞组成，两种细胞各自发挥独特的功能［1-2］。纤毛细胞通过纤毛运动调节宫腔液流动，确保胚胎的定位和附着［3-4］；非纤毛细胞则分泌糖蛋白以及白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor， LIF）等生长因子，为胚胎附着提供必要的分子营养支持，同时分泌白细胞介素（interleukin，IL）-8等免疫调节因子，维持子宫内的免疫耐受环境，避免母体对胚胎产生免疫排斥［1， 5］。上皮细胞间的紧密连接会形成屏障防止病原体入侵，并通过调节宫腔液的组成维持微环境的稳定［6-7］。
子宫内膜容受性是指子宫内膜在特定时间段内允许胚胎定位、黏附、穿透及种植的能力，是决定胚胎能否顺利植入的关键因素。正常情况下，月经周期的第20~24天子宫内膜容受性达到最佳状态，一般在排卵后6~10 d或者黄体生成素（luteinizing hormone， LH）峰后7~11 d，即子宫内膜种植窗（window of implanation，WOI）［8］。这一过程伴随有整合素αvβ3（integrin αvβ3 ，ITGαvβ3）、LIF、黏蛋白-1等容受性相关分子标志物的时空特异性表达［9-10］。
细胞衰老是一种复杂的生物学过程，其特异性表现为永久性细胞周期停滞、衰老相关β-半乳糖苷酶活性升高、核异质染色质聚集、衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）的分泌等［3， 11-13］。
35~40岁后女性的生育能力显著下降。以往的研究多聚焦于卵巢功能和卵子质量，但是新证据证实，子宫内膜衰老是独立于卵子质量的不孕致病因素［1， 14-16］。有研究采用系统回顾和荟萃分析验证了高龄女性与子宫内膜容受性的下降存在相关性，高龄女性群体跟年轻女性群体相比，流产率显著升高37%，活产率大幅降低了23%［16］。值得注意的是，即使移植年轻女性供卵而获得的优质胚胎，高龄女性的胚胎着床率仍明显低于年轻女性，这表明子宫内膜衰老是独立于卵巢功能的一个病理因素［15］。具体而言，衰老的子宫内膜上皮表现为纤毛细胞异常积累、SASP过度分泌、氧化应激水平升高及基因表达的异常［17-18］，这些变化干扰胚胎定位、引起WOI缩短以及免疫微环境失调，最终发展为反复种植失败（repeated implantation failure，RIF）或早期妊娠丢失等并发症［4］。
有意思的是，以上表现不仅见于高育龄女性群体，在RIF与不明原因复发性流产（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）的年轻患者中，同样发现了子宫内膜衰老相关基因（SNCA、HOMX1、MMP1）显著富集的情况，而且与年龄不存在关联［19-21］。其中的病理机制涉及URSA患者Hippo、核因子（nuclear factor，NF）-κB通路的异常激活，引起基质细胞蜕膜化障碍，而RIF患者则表现为纤毛内转运复合体（intraflagellar transport，IFT）功能缺陷并伴有Th1/Th2免疫失衡［22-23］。另外有干预研究采用补肾活血法对上述基因表达予以调控，实现了衰老表型的逆转，改善了高龄女性的子宫内膜容受性［19］。这些研究表明，细胞衰老或许是多种内膜容受性疾病的共同病理枢纽。
现有研究证实细胞衰老参与子宫内膜容受性下降的病理过程，但其中复杂的调控网络以及跨疾病共性机制仍然缺乏系统解析［24-26］。近年关于子宫内膜细胞衰老的研究还主要集中于间质细胞，侧重蜕膜化障碍的机制研究，而子宫内膜上皮细胞衰老的形态与分子特征、SASP介导的炎症-纤维化级联反应机制未被完全整合；治疗及临床转化上，现有抗衰老策略在子宫内膜的应用尚在探索阶段，而且还存在着生物安全的风险以及干扰生理性蜕膜化的潜在风险。本文对子宫内膜上皮细胞衰老在年龄相关（高育龄）及病理相关（如RIF、URSA等）的子宫内膜容受性下降中的作用进行综述，同时展望未来研究方向，以期为高育龄女性、URSA及RIF等内膜容受性下降疾病提供科学解释，为靶向衰老的临床治疗策略提供新视角。
一.
子宫内膜上皮细胞衰老的分子与功能特征
子宫内膜的细胞衰老首先表现为经典细胞衰老分子标志物的上调，包括细胞周期抑制蛋白P16INK4a、P21、P16［1， 4］。更关键的是SASP介导的炎症风暴：“炎症-氧化应激-转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）”级联反应。IL-6、IL-8以及基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9）激活巨噬细胞和T细胞形成局部炎症微环境［14］，同时激活STAT3通路促进Th1型免疫反应，破坏母胎免疫耐受［4］。过度分泌的干扰素λ诱发慢性炎症和氧化应激，降低基质细胞跟免疫细胞的活性，破坏细胞间通信网络，加速子宫内膜的衰老进程［27］。衰老的细胞在子宫内膜中积累，激活了TGF-β信号通路，引起下游Smad、MAPK或PI3K/AKT通路活化，加速子宫内膜纤维化进程，继而影响子宫内膜容受性［28-30］。
子宫内膜容受性和子宫内膜上皮细胞衰老具有高度相关性，在衰老的子宫内膜上皮细胞中可以发现同源盒10（homeobox A10，HOXA10）、LIF、ITGβ3等容受性相关基因显著下调［1， 3， 14］。上皮细胞中纤毛生成相关基因的表达可能受到衰老相关的表观遗传修饰（如DNA甲基化和组蛋白修饰）的干扰，造成纤毛生成及功能障碍，影响了胚胎的定位和种植［4］。衰老的子宫内膜中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信号通路失调，参与细胞周期阻滞、血管生成、端粒保护的基因下调［12］。RIF患者损伤的子宫内膜关键基因谱也有相关验证，如腔上皮中JUN、FOS等协调控制子宫上皮细胞增殖、基质分化、血管生成和局部免疫反应的基因下调，腺上皮中参与组织修复和重塑的ADAM15基因下调［31］。这些基因表达的异常可能引发腺体分泌障碍和血管生成障碍，子宫内膜血供不足，子宫内膜缺少营养支持，结构重塑能力受损，进而影响子宫内膜容受性及胚胎着床。
二.
年龄相关性子宫内膜上皮细胞衰老对子宫内膜容受性的影响
1.子宫内膜纤毛细胞异常积累与功能缺陷：纤毛细胞是子宫内膜上皮的重要组成部分，它通过节律性摆动维持宫腔液体正常流动帮助胚胎定位，对于维持子宫内膜容受性和胚胎着床窗口的稳定性至关重要［3，17，32］。
育龄女性子宫内膜中纤毛细胞的数量及比例会随年龄升高而显著增加［1， 4， 12］，这种异常积累与衰老相关基因的表达密切相关。正常情况下，Notch信号通路一般会抑制多纤毛细胞（multiciliated cells，MCCs）的分化，调节纤毛细胞的数量平衡。而在高龄组，会出现p16INK4a过表达，还有miR-34b、miR-34c等Notch信号负调控因子上调的情况，共同抑制Notch介导的细胞凋亡，使MCCs无法被清除而持续保留［1， 14］。单细胞测序发现FOXJ1、RFX2等纤毛生成相关基因表达上调，这些相关基因被Wnt通路激活，促使子宫内膜纤毛细胞增殖成熟［12， 33］，最终导致子宫内膜中积累过多的纤毛细胞。纤毛生成基因上调还伴随着细胞周期相关基因下调，导致G0期细胞周期停滞，过度积累的纤毛会干扰子宫内膜上皮的周期性更新和血管生成，加速子宫内膜衰老［12］。衰老细胞（包括纤毛细胞）分泌的SASP因子（如IL-6、IL-8）促进巨噬细胞向促炎型极化（M1），而抗炎修复型（M2）相对减少，使子宫内膜呈现慢性炎症微环境［1， 6］。在这种慢性炎症状态中，WOI相关基因CDA、CD55、CLDN4、GAST、LAMB3、ITGαv表达均下调，提示子宫内膜容受性受损［1， 3］。
纤毛功能的障碍是纤毛细胞衰老的另一重要表现。MCCs的主要功能是通过纤毛摆动维持子宫腔液体流动，从而帮助精子和胚胎移动并调节微环境［1］，纤毛功能的异常会造成胚胎与子宫内膜之间信号传递中断，从而影响子宫内膜容受性的动态调控［7］。35岁以上女性子宫内膜的纤毛内转运基因（如IFT20、IFT27）表达异常［12］，IFT-B复合体在纤毛尖端的球状结构减少［22］，提示IFT功能受损。IFT-B功能缺陷会阻碍关键蛋白（如动力蛋白DNAH9和纤毛调节因子RSPH1）向纤毛转运过程，继而影响纤毛摆动的能力，因此宫腔内流动异常［22-23］。另外，有研究认为衰老内膜中雌激素信号的减弱、p16INK4a过表达抑制Notch信号通路及其下游纤毛相关基因（如CCDC39）也与纤毛运动功能下降有关［3， 7］。这些功能缺陷最终导致宫腔内液体流动异常，破坏胚胎着床的子宫内膜微环境。
纤毛细胞的数量及比例异常和运动功能障碍，共同干扰内膜组织的分化稳态，诱发慢性炎症并破坏胚胎着床微环境，削弱子宫内膜容受性。
需要注意的是，不同的研究结果略有差异，或许与研究周期、方法学的应用、样本人群年龄的具体区间以及激素的水平波动有关。比如有的研究集中在绝经前后女性，雌激素水平的陡然下降以及内膜萎缩，可能引起观测到的纤毛数量减少。而Yang等［22］体外模型模拟显示激素替代疗法可能导致纤毛细胞过度活化。又如形态学研究主要关注纤毛细胞的数量，而分子研究则强调基因的表达和功能，二者可能并不完全对应［15］。而未来研究可进一步结合单细胞测序、蛋白组学等方式，结合跨周期阶段的多组学分析和活体纤毛检测明确数量与功能的动态关系。深入探究纤毛细胞异常积累的机制，研究其在内膜容受性下降中的具体影响。
2.子宫内膜非纤毛上皮细胞分泌功能障碍：子宫内膜非纤毛细胞是子宫内膜容受性的核心调控细胞群，其功能与子宫内膜WOI密切相关。当WOI起始时，非纤毛上皮细胞转录激活并高表达PAEP、GPX3、CXCL14等胚胎植入相关基因［7］。其中，腔上皮亚群在增殖期过表达Wnt7A、LIF，通过经典Wnt/β-catenin通路促进腺体生成和上皮增殖活化，为胚胎着床做好结构铺垫；分泌中期Wnt抑制剂（如DKK1）上调，抑制β-catenin活性防止上皮细胞过度增殖，并使上皮细胞转向分泌表型，从而进入容受状态［7］。而腺上皮亚群高表达富亮氨酸重复G 蛋白偶联受体5 及叉头框蛋白A2，参与分泌糖蛋白等营养因子，支持干细胞和腺体的更新［7］。
细胞衰老的过程中，非纤毛细胞的分泌功能和基因表达发生了明显变化。首先，衰老的细胞会通过经典SASP诱发子宫内膜炎症微环境［4， 6］，在高育龄女性子宫内膜分泌期类器官中，还观察到Th1/Th2向Th1偏移，子宫内膜失去正常妊娠所需的Th2优势免疫状态［23］；其次，衰老的柱状细胞屏障功能会受损，也增加了感染和病理性炎症发生的风险［1， 3］。炎症状态阻碍了胚胎-内膜的分子对话，抑制种植相关基因（如LIF、ITGαv）的表达［2， 5］，造成子宫内膜容受性下降。非纤毛细胞的分泌存在障碍，还伴随细胞外基质出现改变［17］，胶原蛋白和纤维连接蛋白过量积累加速了子宫内膜纤维化，不仅直接损害了内膜容受性［18］，还影响子宫的血液供应和营养输送，进一步影响到胚胎着床［32］。
衰老的非纤毛细胞在激素分泌上表达失衡，破坏子宫内膜的周期调控，衰老细胞内雌激素受体（estrogen receptor，ER）α表达降低，而ERβ表达上调，雌激素信号转导失衡［1， 6］，以雌激素为依托的子宫内膜增殖能力受损，出现薄型子宫内膜［12， 18］。子宫内膜增殖不足、分泌期转化不充分，进而影响胚胎的着床以及妊娠的维持。衰老细胞还存在孕激素抵抗［2， 5， 14］，表现为孕激素受体（progesterone receptor，PR）表达下降：由衰老引起的炎症微环境促进孕激素受体共抑制因子（如NCoR和SMRT）的表达，抑制PR信号通路的活化［7， 34］，阻碍蜕膜化进展，最终引起妊娠成功率下降［26， 35］。
在机体衰老进程中，纤毛细胞的过度积累并且伴有运动功能障碍，引起宫腔液流动异常和胚胎定位失败；非纤毛细胞的分泌功能失衡，影响内膜正常的周期性增殖、分泌转化及蜕膜化进程。这也许能为年龄相关性上皮细胞衰老引起的子宫内膜容受性下降提供合理的解释。
三.
病理相关性子宫内膜上皮细胞衰老对内膜容受性的调控
慢性炎症、氧化应激、多次宫腔操作或反复感染等外界刺激，可以通过DNA损伤反应或者表观遗传改变直接诱导细胞衰老，且与年龄无关［21， 36］。近期研究显示细胞衰老在病理性内膜容受性疾病中扮演关键角色［19-20］，为解读URSA、RIF与宫腔粘连等疾病提供了新的视角。然而我们必须承认，目前针对子宫内膜上皮细胞衰老的直接研究相对有限，很多发现是基于对子宫内膜进行整体分析或者仅仅聚焦于其中的间质细胞和免疫细胞。
研究者对URSA患者的子宫内膜组织进行单细胞测序，发现衰老相关基因SNCA、HOMX1在NF-κB通路中显著富集，激活活性氧信号加剧DNA损伤和抑制铁死亡形成衰老细胞积累，形成“衰老-炎症-衰老”的恶性循环［19， 37］。这些发现虽然没有明确特指上皮细胞，但这提示，整体细胞衰老微环境可能通过SASP诱导内膜细胞的凋亡和损伤，促炎因子IL-6水平升高，Th1/Th2比率失衡，破坏胎盘-蜕膜界面的稳定性并影响母胎免疫耐受［37-38］。然而，上皮细胞衰老在URSA发生发展中的作用尚待研究说明。
在RIF患者中，β半乳糖苷酶阳性率升高，P16、P21等衰老标志基因表达上调，子宫内膜组织呈现出显著的衰老现象［21， 39］。把<35岁的RIF患者分为具有高免疫活性的cluster1（基因表达模式更接近年轻子宫内膜）和具有高代谢活性和更明显衰老特征的cluster2（基因表达模式与高龄参与组相似），分析显示cluster2的子宫内膜在差异表达基因上直接体现为容受性基因表达降低［23］，这揭示了子宫内膜生物年龄和个体年龄的分离现象［20］。研究表明cluster2组出现了纤毛功能缺陷与免疫微环境的紊乱，首先表现为IFT-B复合体表达量降低了50%，纤毛运动基因出现了60%的下调［20］，纤毛功能的缺陷会引起宫腔液流动紊乱，影响胚胎的定位与植入［22］。之前Yang等［22］的研究验证了IFT-B在正常年轻女性中高度富集的情况，而在RIF的患者中，该复合体聚集明显减少，这与高育龄女性衰老上皮细胞中的发现相符。另外，cluster2患者中M1型巨噬细胞的比例增加，促炎因子（IL-6、肿瘤坏死因子-α）的水平升高，局部出现免疫失衡，形成子宫内膜慢性炎症微环境，进而破坏子宫内膜容受性，这也与年龄相关性非纤毛上皮细胞的衰老变化类似。这种基于基因表达模式的分子分类为理解RIF与子宫内膜衰老的关系，以及RIF所致内膜容受性下降的机制提供了新视角，为RIF个体化治疗提供了新方向。
总体而言，细胞衰老以多种机制对子宫内膜的功能和容受性造成影响，关联着细胞代谢异常、免疫失衡、表观遗传修饰及新型受体的调节［20］，尽管目前证据多是从组织整体分析而非特别针对上皮细胞的研究，深入探究其在病理性内膜容受性疾病中的作用仍意义重大，对开发更有效的诊断和治疗策略有好处［40］。未来研究可以整合单细胞多组学技术解析疾病亚型特征，可以开发靶向SASP、衰老相关通路或表观修饰的联合疗法，以提升辅助生殖成功率。
四.
针对子宫内膜的抗衰老治疗策略
子宫内膜细胞衰老引发的疾病表型包括RIF、复发性流产等，这些疾病严重影响了女性的妊娠结局。为改善高育龄女性患者辅助生殖结局，大部分生殖医学中心都引用了基于子宫内膜容受性分析，通过调整高育龄女性的WOI，提供个性化胚胎移植（personal embryo transfer，pET），优化移植时期，可以提高妊娠成功率［39］。
有更多的临床试验及研究期盼通过减缓或逆转细胞衰老来治疗年龄相关的不孕问题。这些策略大多集中在SASP抑制剂、清除衰老细胞、抗氧化及再生医学干细胞治疗等方面。比如雷帕霉素是细胞生长代谢mTOR通路抑制剂，抑制SASP中IL-6、IL-8等促炎因子的表达，可以显著改善胚胎种植环境［24， 41］。达沙替尼和槲皮素是研究最为广泛的清除衰老细胞药物，联合使用这两种药物可以通过抑制抗凋亡通路（如BCL-2）清除衰老细胞［5-6］，能明显降低子宫内膜的炎症程度，还可以提高胚胎着床率［7］。特别提及抗衰新星槲皮素，它凭借多靶点、多通路的作用机制，在延缓衰老方面展现出显著潜力：作为清除衰老细胞药物它通过抗凋亡通路来清除衰老细胞；它同时也是目前自然界中最强大的类黄酮抗氧化剂［42］，可以抑制p38 MAPK/NOX4的信号通路，减少活性氧过量积累，进而减少子宫内膜的氧化应激损伤［43］。槲皮素的抗氧化功能还可以保护脐带间充质干细胞的活性，优化干细胞针对宫腔粘连等内膜损伤性疾病治疗的微环境，促进子宫内膜再生［44］，未来或许可以研究槲皮素与干细胞联合使用来延缓子宫内膜衰老的新型生物制剂。
再生医学和干细胞疗法有着广阔的前景。对于薄型子宫内膜、宫腔粘连术后、URSA患者，可尝试宫腔灌注或靶向注射生长激素（growth hormone，GH）、粒细胞集落刺激因子修复子宫内膜［45］。GH可通过增加局部组织血流灌注、调节VEGF等基因表达，改善子宫内膜的厚度和容受性［46-47］，有meta分析研究，通过GH治疗可以使子宫内膜厚度平均增加1.48 mm，临床妊娠率提升2.71倍［48］。间充质干细胞和子宫内膜干细胞主要通过分化为子宫内膜细胞来修复内膜组织，分泌外泌体改善子宫内膜的炎症状态，可部分恢复子宫内膜的容受性，提高高育龄女性的胚胎着床率［15， 18， 26， 44］。干细胞疗法通过多途径修复子宫内膜，但传统干细胞可能存在免疫排斥反应，缺乏对致瘤性的长期安全性评估，并且存在一定的伦理争议［49］，所以需要严格遵循适应证并监测风险。而囊泡没有分裂增殖能力，避免了干细胞异位组织分化的风险，其中miR-302b被证实是逆转细胞衰老的核心分子，可延长老年小鼠寿命达19%，在多组织中均呈现广谱抗衰效应［50］，因此Bi等［50］创新提出逆转衰老的机制，为干细胞疗法在再生医学领域的应用提供新方向。以上抗衰老治疗覆盖子宫内膜的整体细胞，通过多途径多靶点改善子宫内膜容受性，然而针对子宫内膜上皮细胞的靶向抗衰老治疗研究十分有限。未来通过靶向纤毛细胞及非纤毛细胞功能相关信号通路，结合再生医学精准治疗，可进一步开发有效的干预措施。
五.
结语与未来展望
首先我们明确了子宫内膜上皮细胞衰老的发生并非完全由生理年龄决定，慢性炎症、氧化应激、反复宫腔感染等不良暴露也会导致个体子宫内膜上皮细胞病理性衰老，并且同样观察到子宫内膜容受性降低［21， 36］，子宫内膜上皮细胞衰老通过多种机制影响子宫内膜容受性和胚胎着床，主要涉及SASP分泌增加、上皮细胞功能异常及微环境炎症失衡等多方面［1-2， 35］。特别针对上皮细胞中纤毛细胞及非纤毛细胞影响子宫内膜容受性的分子机制及信号通路进行了探索。这有助于未来提升个体化医疗和健康管理的需求，特别是辅助生殖中接受pET的患者。但仍存在诸多局限性。首先，大部分研究依赖动物模型和类器官模型，这些模型在生理特性上无法完全模拟人类子宫内膜的复杂性［5， 17］。其次，临床研究数量有限，特别是关于高龄女性子宫内膜功能的研究尚不足，阻碍了抗衰老治疗策略的开发［4， 26］。
未来可以增加大规模、高质量的队列研究，结合单细胞测序、蛋白质组学等技术研究衰老对子宫内膜容受性下降的影响机制［14， 18］。还可以探索针对纤毛生成与功能恢复、清除衰老细胞的治疗方法［7， 26］，在个体化精准治疗上更进一步。干细胞和外泌体等再生医学技术在临床上的应用，将在修复高育龄女性子宫内膜的功能上取得突破性进展，进而改善女性的生育力，提高辅助生殖技术的成功率。
参考文献
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