Peginterferon lambda-1a(ZymoGenetics, Inc.)

关键词：RDKit · AutoDock Vina · 自动化 · 虚拟筛选 · AIDD 一句话定位： 不再“一个配体点一次 Docking”，而是让 Python 帮你跑完整个虚拟筛选流程。 一、为什么一定要“自动化分子对接”？ 如果你只对接 1–5 个分子，手动操作还能忍。 但在真实 AIDD 场景中，你往往面对的是： 上千 / 上万 SMILES 多个蛋白构象 多轮参数扫描 需要统一评分、排序、过滤 ❌ 手动 = 不可复现 ❌ GUI = 不可扩展 ❌ 脚本零散 = 不可维护 真正能进论文、进项目的 Docking，一定是自动化的。 二、整体流程鸟瞰（你将完成什么） 本期我们实现这样一条流水线： SMILES  ↓ (RDKit)3D构象生成 + 能量最小化  ↓PDBQT 配体准备  ↓AutoDock Vina 调用  ↓Docking score & pose  ↓结果汇总 + 排序 + 筛选 目标： 给我一个 SMILES 列表，我还你一个 Docking 排行榜。 三、Step 1：RDKit 批量生成 3D 配体构象 1. 从 SMILES 开始（一切的源头） from rdkit import Chemfrom rdkit.Chem import AllChemsmiles_list = [    "CCOc1ccc2nc(S(N)(=O)=O)sc2c1",    "CCN(CC)CCOc1ccc2ncsc2c1",    "COc1ccc2nc(S)sc2c1"]mols = []for smi in smiles_list:    mol = Chem.MolFromSmiles(smi)    mol = Chem.AddHs(mol)    AllChem.EmbedMolecule(mol, AllChem.ETKDG())    AllChem.UFFOptimizeMolecule(mol)    mols.append(mol) 为什么这一步关键？ Docking 需要 3D 坐标 ETKDG ≈ 当前最常用的小分子构象生成方法 加氢 & 简单最小化可以明显提升对接稳定性 四、Step 2：自动生成配体 PDBQT（关键接口） RDKit 本身 不直接支持 PDBQT，常见做法是： RDKit → PDB → OpenBabel → PDBQT 2. RDKit 输出 PDB from rdkit.Chem import rdmolfilesfor i, mol in enumerate(mols):    rdmolfiles.MolToPDBFile(mol, f"ligand_{i}.pdb") 3. 使用 OpenBabel 批量转 PDBQT import subprocessfor i in range(len(mols)):    subprocess.run([        "obabel",        f"ligand_{i}.pdb",        "-O", f"ligand_{i}.pdbqt"    ]) 科研经验提示 电荷模型、加氢策略会影响 docking score 论文中请明确写明配体准备流程 五、Step 3：Python 调用 AutoDock Vina 4. 准备一个通用 Vina 配置模板 vina_config = """receptor = receptor.pdbqtligand = {ligand}center_x = 10center_y = 25center_z = -5size_x = 20size_y = 20size_z = 20exhaustiveness = 8num_modes = 9""" 5. 批量运行 Docking def run_vina(ligand_id):    config_file = f"conf_{ligand_id}.txt"    with open(config_file, "w") as f:        f.write(vina_config.format(ligand=f"ligand_{ligand_id}.pdbqt"))    subprocess.run([        "vina",        "--config", config_file,        "--log", f"log_{ligand_id}.txt",        "--out", f"out_{ligand_id}.pdbqt"    ]) for i in range(len(mols)):    run_vina(i) 输出： 到这里，你已经完成了真正意义上的“自动化分子对接”。 六、Step 4：自动解析 Docking 结果并排序  6. 解析 Vina log 文件 import redef extract_score(log_file):    with open(log_file) as f:        for line in f:            if line.strip().startswith("1 "):                return float(line.split()[1])    return None results = []for i in range(len(mols)):    score = extract_score(f"log_{i}.txt")    results.append((i, score)) 7. 按 Docking score 排序 results = sorted(results, key=lambda x: x[1])for idx, score in results:    print(f"Ligand {idx}: {score:.2f} kcal/mol") 这一步就是虚拟筛选的“交付成果”。 七、科研级升级方向（非常重要） 你现在这套流程，可以自然升级为： 升级方向 说明 多构象 docking RDKit 生成多个 conformer 并行计算 multiprocessing / Slurm Scaffold 过滤 RDKit 子结构筛选 后处理 PLIP / interaction fingerprint ML 重排序 Docking + QSAR 融合 这正是 AIDD 的真实工业流程。 八、互动时间 想一想： Docking score 排名第一的一定是最优候选吗？ 你会如何用 RDKit 过滤 PAINS / toxic fragments？ Docking 与 ML 预测冲突时，你更信谁？ 九、本期一句话总结 RDKit 的价值，不是“算一个分子”，而是“驱动整个虚拟筛选系统”。 你已经完成了： ✔ RDKit 自动生成配体 ✔ Python 调用对接引擎 ✔ 自动收集、排序 Docking 结果 ✔ 向“工业级 AIDD pipeline”迈出关键一步  完整代码和数据集获取链接： https://www.aiddlearning.online/post/62  🚀如果你觉得这篇文章对你有帮助，欢迎 一键三连：点赞👍、推荐♥、转发🔁，也别忘了关注我们，获取更多AIDD干货！ 🚀添加小助手微信（Catherine_Online1010），回复‘制药’进入 AI+生物医药 垂直社群，与500+同行实时讨论 分子生成、靶点预测 难题！ 往期系列概览 -- 点击直达  RDKit与DeepChem的集成：分子机器学习的完美结合 使用Pandas进行缺失值处理和异常值检测——实战指南  使用LightGBM和HistGradientBoosting进行QSAR建模与优化：预测溶解度的实践 书籍推荐|《Computational Methods for Rational Drug Design》574页 分子活性数据标准化指南 AI 药物发现：化学分子到机器学习数值特征的转化——打通“化学空间”与“模型空间”关键路径 核心技能篇：从分子到模型的完整数据链路 数据集划分与采样策略：构建更稳健的药物预测模型 往期系列概览 -- 点击直达 1. RDKit与DeepChem的集成：分子机器学习的完美结合 2.使用Pandas进行缺失值处理和异常值检测——实战指南 3. 使用LightGBM和HistGradientBoosting进行QSAR建模与优化：预测溶解度的实践 让分子“学会思考”：用Scikit-learn与PyTorch开启药物AI之旅！

2025年6月《Adv Ther》发表《氘可来昔替尼（一种口服、选择性、变构TYK2抑制剂）治疗系统性红斑狼疮的两项随机、安慰剂对照3期试验设计》 摘要 背景与目的： 氘可来昔替尼是一种首创、口服、选择性、变构的酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂，在针对活动性系统性红斑狼疮（SLE）患者的2期PAISLEY SLE试验中，已在主要终点和所有关键次要终点上显示出疗效。本文描述两项3期试验 [POETYK SLE-1 (NCT05617677), POETYK SLE-2 (NCT05620407)]，旨在评估氘可来昔替尼在活动性SLE患者中的疗效和安全性。这些3期试验旨在复制2期试验的成功要素，包括其糖皮质激素减量策略和疾病活动度裁定方法。 方法： 在这两项全球性、3期、随机、双盲、安慰剂对照试验中，年龄在18-75岁、正在接受背景标准治疗的活动性SLE患者将按3:2的比例随机分配，接受氘可来昔替尼或安慰剂治疗，进行为期52周的双盲治疗。接受糖皮质激素治疗的患者将被指导进行减量（除非存在显著疾病活动），在双盲治疗期间减至预定的阈值剂量水平。在第52周，符合条件的患者可以选择进入为期104周的开放标签扩展期，在此阶段所有患者都将接受氘可来昔替尼治疗。 计划结局： 主要终点（SLE应答者指数-4应答）和所有次要终点将在第52周进行评估。安全性和耐受性将在整个试验期间进行评估。在每项试验中，计划的随机化将纳入来自北美、南美、欧洲和亚太地区多个国家的患者。 结论： 正在进行中的POETYK SLE-1和SLE-2试验，对于继续评估氘可来昔替尼作为SLE患者潜在耐受性良好且有效的治疗选择具有重要意义。 试验注册： ClinicalTrials.gov 标识符：NCT05617677 和 NCT05620407。 通俗语言摘要 系统性红斑狼疮（简称SLE）是一种长期性的自身免疫性疾病，影响身体的多个部位，包括皮肤、关节和内脏器官。SLE患者可能经历不同的症状，这些症状会对生活质量产生负面影响。目前仅有少数有助于控制SLE症状的药物可用，但这些药物可能导致不良副作用，并且可能无法改善所有症状。 目前正在进行两项研究（POETYK SLE-1和POETYK SLE-2），测试一种名为氘可来昔替尼的药物，这是一种口服药片。氘可来昔替尼的作用机制与现有其他药物不同，它靶向一种在人体免疫反应中起关键作用的特定蛋白质；这可能以更少的副作用缓解症状。氘可来昔替尼已在成人银屑病患者中经过测试并获得批准使用。氘可来昔替尼也在成人银屑病关节炎患者中进行了测试并显示出积极结果，一项针对较少数量成人SLE患者的研究也显示出益处。本文描述了氘可来昔替尼在POETYK SLE-1和POETYK SLE-2中的测试方式，这两项研究将纳入更多数量的成人SLE患者。这些研究将在全球范围内进行，参与者的主要研究阶段将持续1年。这些研究的参与者可以选择继续研究2年，总计约3年。结果将帮助医生和科学家了解氘可来昔替尼是否能以安全有效的方式改善成人SLE患者的症状。 关键词： 临床试验；氘可来昔替尼；3期；SRI(4)；研究方案；系统性红斑狼疮；试验设计；TYK2抑制剂 关键摘要要点 系统性红斑狼疮是一种慢性自身免疫性疾病，其特征为临床表现异质性和多系统受累；目前存在对耐受性良好且有效的新型治疗方案的需求未得到满足。 本研究方案描述了两项全球性、随机、安慰剂对照、为期52周的3期研究，旨在评估氘可来昔替尼的疗效、安全性和耐受性。氘可来昔替尼是一种口服、选择性、变构酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂，其作用机制与Janus激酶（JAK）1、2、3抑制剂不同，具有独特性。 由于使用了各种背景药物，试验设计将包括严格的糖皮质激素减量方案，以助于区分治疗效应与安慰剂反应。 试验终点将包括多种复合指标和器官特异性领域，涵盖总体疾病活动度、黏膜皮肤和肌肉骨骼表现、患者报告结局以及安全性的测量。 研究结果将为变构TYK2抑制在治疗系统性红斑狼疮中的效用提供新的见解。 引言 系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性、异质性的自身免疫性疾病，通常伴有系统性炎症，导致广泛的器官和组织损伤[1]。SLE患者可能出现轻度至危及生命的临床特征，表现在以下器官领域：全身性、黏膜皮肤、神经精神、肌肉骨骼、心肺、胃肠道、眼科、肾脏和血液系统[2]。 当前的标准治疗包括抗疟药、改善病情抗风湿药、免疫抑制剂和生物制剂，可联用或不联用糖皮质激素[3]。其中一些疗法属于超说明书使用，支持其在SLE患者中疗效和安全性的证据有限[3, 4]。虽然Anifrolumab和贝利尤单抗等疗法已获批用于治疗SLE，但实现缓解和低疾病活动度的治疗目标并不常见[3]。SLE患者需要耐受性良好、安全有效的新型靶向治疗。 酪氨酸激酶2（TYK2）介导某些在SLE病理生理学中起关键作用的免疫细胞因子信号传导，包括I型和III型干扰素、白细胞介素（IL）-23和IL-12[5–10]。氘可来昔替尼是一种首创、口服、选择性、变构TYK2抑制剂，已在多个国家获批用于治疗中重度斑块状银屑病成人患者[11–14]。氘可来昔替尼目前正在一项3期试验（NCT05946941，POETYK SjS-1）中研究治疗干燥综合征，在两项3期试验（NCT04908202，POETYK PsA-1；NCT04908189，POETYK PsA-2）中研究治疗银屑病关节炎，并在此描述的两项3期试验（NCT05617677，POETYK SLE-1；NCT05620407，POETYK SLE-2）中研究治疗活动性SLE。 氘可来昔替尼具有与Janus激酶（JAK）1,2,3抑制剂不同的独特作用机制[5]。氘可来昔替尼选择性结合TYK2的调节域并将酶锁定在非活性状态，从而抑制干扰素和白细胞因子的下游信号通路，包括I型和III型干扰素、IL-23和IL-12[5]。相比之下，JAK抑制剂结合活性域上的三磷酸腺苷（ATP）结合位点，抑制由几种JAK家族酶启动的下游信号转导[5]。 在针对活动性SLE患者为期48周的随机、双盲、安慰剂对照2期PAISLEY SLE试验（NCT03252587）中，氘可来昔替尼在多个结局指标上显示出疗效[15]。与安慰剂组（34.4%）相比，氘可来昔替尼3 mg每日两次（BID）治疗组在第32周达到SLE应答者指数-4（SRI[4]）应答的患者比例（58.2%）显著更高，与安慰剂的差异为23.8%（调整后比值比，2.8；95% CI，1.5–5.1；P < 0.001）。此外，氘可来昔替尼3 mg BID与安慰剂相比，在所有关键次要终点上均达到统计学显著性。在该试验中，氘可来昔替尼在SLE患者中总体安全且耐受性良好，其安全性特征与氘可来昔替尼针对其他适应症（包括银屑病和银屑病关节炎）的研究中所观察到的一致[16–18]。 本文描述的正在进行中的3期研究（NCT05617677，POETYK SLE-1；NCT05620407，POETYK SLE-2）将在更多数量的活动性SLE患者中评估氘可来昔替尼的疗效、安全性和耐受性。这些3期试验旨在复制2期试验的成功要素[15]；由于背景治疗的异质性和已知的依从性问题[19]，设计方案包括严格的糖皮质激素减量方案，这被认为是关键的试验设计要素，以提高区分治疗效应与安慰剂反应的潜力。设计方案还包括严格的疾病活动度裁定程序、复合终点和相对严格的器官特异性终点的使用，这可能因狼疮表现的多面性而改善治疗效应的检测[19]。在此，我们描述这两项正在进行中的3期试验的研究设计、资格标准和关键终点（图1）。 方法 研究设计 POETYK SLE-1（NCT05617677）和POETYK SLE-2（NCT05620407）是两项全球性、3期、随机、双盲、安慰剂对照试验；每项研究均于2023年1月启动。两项试验均包括4个研究阶段：4周筛选期、52周双盲治疗期、可选的104周开放标签长期扩展（LTE）期和4周安全随访期。对于未参加LTE的患者，研究总持续时间最长为60周；对于参加LTE的患者，研究总持续时间约为164周。 样本选择 每项试验预计入组490名患者。符合条件的男性和女性患者包括提供书面知情同意书并满足纳入标准者。纳入标准包括：年龄18-75岁，诊断为活动性SLE；在筛选访视前确诊SLE≥24周；满足2019年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会SLE分类标准[20]；系统性红斑狼疮疾病活动度指数2000（SLEDAI-2 K）总分≥6分且临床SLEDAI-2 K评分≥4分，并伴有关节受累、皮肤血管炎和/或皮疹；筛选时至少有1项不列颠群岛狼疮评估组（BILAG）A级或2项BILAG B级，包括至少1项基于BILAG的方案特定的黏膜皮肤或肌肉骨骼SLE表现；以及在筛选访视前接受≥1种SLE背景治疗≥12周（有关纳入标准的更多细节见表1）。 如果患者符合任何关键排除标准，将被排除在研究之外，包括诊断为药物诱发的SLE而非特发性SLE，或其他自身免疫性疾病（例如，多发性硬化症、银屑病或炎症性肠病）。患有1型自身免疫性糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病、乳糜泻或继发性干燥综合征的患者不被排除。日本患者仅纳入POETYK SLE-2研究，且如果β-D-葡聚糖检测呈阳性将被排除。其他排除标准列于表1。 随机化与治疗 每项试验的计划随机化包括分配到氘可来昔替尼3 mg BID组或安慰剂组的患者，覆盖北美、南美、欧洲和亚太地区的国家。为了增加患者接受活性研究治疗的机会，患者将以3:2的比例随机分配，接受口服氘可来昔替尼3 mg BID或匹配的口服安慰剂BID治疗，进行为期52周的双盲治疗。方案没有规定剂量调整。 符合条件的患者将根据分层标准，使用互动式应答技术（IRT）进行集中随机化。盲态治疗分配将使用IRT管理。在主要分析锁定、所有最终分析完成以及双盲对照治疗期的最终结果发布之前，治疗分配不会向研究者透露。治疗代码将仅限于指定的申办方研发人员和数据监查委员会。研究现场工作人员、申办方、指定人员以及患者及其家属将对治疗分配保持盲态。在医疗紧急情况或怀孕的情况下，可通过IRT系统揭盲。 合并用药 允许但不要求口服糖皮质激素（OGC）背景治疗。对于接受OGC的患者，剂量必须在筛选前稳定≥2周，筛选时不得超过30 mg/天（泼尼松或等效剂量），并且必须保持稳定直至第4周。筛选访视前需要接受一种免疫抑制剂（硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、咪唑立宾或霉酚酸酯）或一种抗疟药（氯喹、羟氯喹或奎纳克林）治疗≥12周；患者也可以同时接受每类药物中的一种（1种免疫抑制剂加1种抗疟药），但不得在同一药物类别中使用超过一种药物。剂量必须在筛选访视前稳定8周，并且必须在随机化后和整个研究参与期间保持稳定。对于先前接受过阿尼鲁单抗或贝利尤单抗治疗的患者，在随机化前分别需要15周和12周的洗脱期。 与在其研究设计中包含OGC组分的2期PAISLEY SLE研究类似[15]，接受OGC治疗的患者将被指导进行减量，除非存在显著的疾病活动，定义为：（1）中枢神经系统出现新的或恶化的BILAG或SLEDAI-2 K活动；（2）血管炎；（3）肌炎；（4）心肺、胃肠道、眼科或肾脏异常；（5）血小板减少症；（6）新的或恶化的溶血性贫血；（7）皮肤狼疮疾病面积和严重程度指数（CLASI）活动评分≥10；或（8）活动关节计数≥8个，同时存在压痛和肿胀。如果在双盲治疗期的减量时间点，判定减量可能使患者面临不可接受的风险，也不建议减量。 测量与计划结局 将根据研究方案在筛选期、治疗期和可选的开放标签LTE期间进行患者访视和评估。主要和关键次要终点详见表2。 主要终点是第52周时达到SRI(4)应答的患者比例[21]。所有次要终点将在第52周进行评估。关键次要终点包括达到以下标准的患者比例：（1）达到基于BILAG的复合狼疮评估应答[22]，并同时实现SRI(4)和基于BILAG的复合狼疮评估应答（双重应答者）；（2）在基线CLASI活动评分≥10的患者中，达到CLASI活动评分较基线降低≥50%（CLASI-50）[23]；（3）达到狼疮低疾病活动状态（LLDAS）[24]；（4）在第24周维持≤7.5 mg/天的糖皮质激素剂量，且未超过方案规定的限制增加剂量；以及（5）在基线时≥6个活动关节的患者中，达到活动关节数减少≥50%（关节计数50），以及根据慢性病治疗功能评估-疲劳量表评分，患者报告的疲劳较基线的变化。 计划了多个探索性终点，包括40个关节计数较基线的百分比变化，这测量了受SLE影响最大且对患者功能和生活质量存在重要临床影响的区域。每个关节将评估是否存在压痛和/或肿胀。 关键安全性终点包括经历不良事件（AE）、严重AE或导致停药的AE的患者比例；死亡人数；以及经历特别关注AE或实验室检查结果和生命体征异常的患者数量。患者、护理人员或代理人报告的所有AE将由研究者记录。 数据收集 数据将在适用站点通过电子数据采集系统捕获。主要、次要、探索性、安全性和其他分析的主要分析人群如下：入组人群（所有签署知情同意书的患者）、随机化人群（所有随机分配到治疗组的患者）和所有治疗人群（所有接受≥1剂任何研究治疗的随机化患者）。 临床试验数据和隐私在每个处理阶段都受到保护。申办方拥有符合美国国家标准与技术研究院网络安全框架的安全标准。内部或政府检查员可能会对病例报告表、源文件或研究文件进行审计。 数据分析 这些研究的主要假设是：口服氘可来昔替尼3 mg BID治疗52周时达到SRI(4)应答的概率，显著高于安慰剂BID治疗52周后达到SRI(4)应答的概率。 SRI(4)应答假设基于2期SLE研究PAISLEY SLE的结果[15]。值得注意的是，SLE试验中常见相对较高且多变的安慰剂应答率，特别是对于复合终点[19]。这被认为是由多种因素造成，包括入组前对背景药物的依从性困难、复杂的复合终点、患者之间以及患者随时间推移的疾病严重程度和器官表现差异[19]。确实，这一挑战在SLE试验中已有持续记录，包括3期TULIP和BLISS试验[15, 25–27]，它们具有与PAISLEY SLE试验相似的安慰剂应答率[15]。因此，这是当前研究设计的重要考虑因素。 目前未计划在主要分析锁定前进行期中分析。一旦所有随机化患者完成52周治疗（或提前终止）且选择在LTE期前提前终止的患者完成28天安全随访，将锁定主要分析。 优势与局限性 这些POETYK SLE试验存在局限性，其中之一是仅纳入活动性SLE患者，而不包括有严重危及器官疾病的患者；这可能会限制其普遍适用性。因此，可能需要额外研究来解决严重危及器官疾病患者中未满足的需求。此外，这些试验要求患者在入组时具有黏膜皮肤或肌肉骨骼表现，这可能会限制符合入组条件的SLE患者数量。 这些研究的优势包括其双盲、安慰剂对照设计、3:2随机化以及相对较长的持续时间，包括52周双盲治疗和可选的2年开放标签扩展期。这些3期研究的独特之处在于，它们紧密模拟了成功的2期PAISLEY SLE试验的设计和执行，后者实施了多项试验设计要素以优化可解释性，包括严格的OGC减量方案、复合终点和器官特异性终点的使用以及全面的裁定程序[15]。2期试验的阳性结果也有助于为这些3期试验中采用的新方法提供信息，其中包括将第24周时接受≤7.5 mg/天糖皮质激素剂量且未超过方案规定限制增加剂量的患者比例作为次要终点进行评估。 伦理 所有患者必须提供知情同意，方案（代码IM011246和IM011247，日期2022年8月12日）必须获得每个研究点相关的机构审查委员会（IRB）/独立伦理委员会（IEC）的批准。研究者必须获得IRB/IEC对知情同意书和其他所需研究文件的批准，获取签署并注明日期的同意书，并在出现与参与相关的新信息时修订同意书。两项研究将根据国际指南进行，包括《赫尔辛基宣言》、国际医学科学组织理事会指南以及适用的国际人用药品注册技术协调会《药物临床试验质量管理规范》指南。研究者负责研究点的研究监督。必须每年或更频繁地向IRB/IEC提供报告、更新和其他信息。修订必须尽快提交给IRB/IEC，并在获得批准后方可实施。 这些研究将使用外部独立的数据监查委员会。对于这两项研究，一个指导委员会正在持续审查所有试验活动，以迅速提供指导并根据临床试验点收到的反馈就方案修订达成一致。这种方法使研究研究者能够快速适应在临床实施研究方案时出现的挑战。 传播 这些研究的结果将提交给同行评审期刊发表，并在国内和国际科学会议上展示。研究相关信息，包括方案、统计分析计划和临床研究报告，将在ClinicalTrials.gov上注册和发布。 讨论 由于其异质性和复杂性，SLE的管理具有挑战性。针对SLE的改善病情疗法的多项3期临床试验未获成功[26, 28, 29]，原因可能是疾病的异质性或与研究设计或所选终点相关的问题[19, 30]。阿尼鲁单抗和贝利尤单抗已在多个国家获批并推荐用于治疗SLE[31–37]；然而，这些药物在实现缓解和低疾病活动度方面均存在不一致性[3]。此外，它们是近70年来唯二被专门批准用于治疗SLE的药物[28, 34]。对于疗效和安全性更佳的新型治疗方案，SLE患者中仍存在显著的未满足需求。持续研究至关重要，应侧重于寻找可及且便利、副作用更少、可能减少激素使用并能改善生活质量的疗法。 许多风湿性疾病具有通过JAK家族（包括TYK2）传导信号的共同炎症信号通路[5]。多种蛋白质通过JAK 1、2、3传导信号，包括参与免疫信号传导的蛋白质以及其他生理功能，如脂质代谢和血细胞发育[6–9]。TYK2选择性参与涉及免疫反应的某些细胞因子的信号转导，尚未显示其参与代谢和/或造血功能[6–10]。此外，TYK2基因的多态性已被证明在多个种群中改变对SLE的易感性[38, 39]。 氘可来昔替尼代表了一类新型的选择性TYK2抑制剂，通过一种新的变构作用机制发挥其效应[40]。已获批或正在开发中的JAK抑制剂通过竞争性机制作用于ATP结合位点，从而阻断ATP、随后的下游磷酸化和信号转导[40]。氘可来昔替尼独特地结合TYK2调节域，将酶锁定在非活性状态[5, 40]。靶向调节域而非催化域的一个主要优势是能够对TYK2保持高水平的选择性，而基本不影响JAK 1、2、3[40]。 与JAK 1、2、3抑制剂相比，氘可来昔替尼具有独特的选择性特征：在临床相关剂量下，氘可来昔替尼选择性抑制TYK2，同时保留>99%的JAK 1、2、3功能[41]。在SLE中评估过的JAK 1、2、3抑制剂，如乌帕替尼和巴瑞替尼，不同程度地抑制JAK 1、2、3，但不抑制TYK2[42]。使用氘可来昔替尼进行选择性TYK2抑制与JAK 1、2、3抑制剂之间，这些作用机制差异的影响可能体现在涉及JAK抑制剂的SLE试验中观察到的不一致结果上。例如，最近一项包含七项随机对照试验和八份病例报告的荟萃分析将氘可来昔替尼归类为JAK抑制剂，发现基于SRI(4)、基于不列颠群岛狼疮评估组的复合狼疮评估（BICLA）和LLDAS的达成情况，JAK抑制剂在降低SLE疾病活动度方面比安慰剂更有效，并且对皮肤和关节表现的治疗有效[43]。然而，在此荟萃分析中排除氘可来昔替尼的2期PAISLEY SLE试验后，JAK抑制剂治疗组与安慰剂组之间在BICLA或LLDAS应答方面未观察到显著差异[43]。此外，在已发表的两项巴瑞替尼治疗SLE的3期临床试验（SLE-BRAVE-I和-II）中，第一项试验达到了SRI(4)的主要结局，而第二项试验则没有[43–45]。相比之下，氘可来昔替尼在SLE中的疗效已在临床前研究和PAISLEY SLE试验中得到一致观察，在3 mg BID剂量下达到了所有主要和关键次要终点，包括SRI(4)、BICLA、CLASI-50、LLDAS以及活动关节计数的减少[5, 15]。 氘可来昔替尼对TYK2的变构抑制阻止了几种细胞因子的下游效应，包括I型和III型干扰素、IL-23和IL-12，这些细胞因子与包括SLE在内的多种自身免疫性疾病的病理生理学有关[6–10]。总体而言，细胞因子通过参与免疫失调和局部炎症反应（导致后续组织损伤）在SLE的发病机制中发挥重要作用[46]。TYK2介导的细胞因子促成了导致自身免疫、系统性病变和局部表现的狼疮炎症循环[47]。I型干扰素水平升高是SLE的一个标志，与疾病活动度[48]和临床表现相关，如肌肉和关节疼痛、头痛、疲劳、体重减轻、胸膜炎和发热[49, 50]。遗传学研究表明，大多数SLE易感基因编码的蛋白质功能与I型干扰素的产生相关[49]。III型干扰素在SLE患者中也升高，较高水平与增加的疾病活动度和临床表现相关，包括关节炎、肾炎、浆膜炎和皮肤受累[10]。 除了I型和III型干扰素外，IL-23和IL-12已成为在SLE病理生理学和更差临床结局中起关键作用的细胞因子[6–10, 51]。在活动性SLE患者中观察到IL-23表达增加，尤其是在狼疮肾炎患者中，且对免疫抑制治疗无应答的患者的表达水平更高[51, 52]。IL-12通路与SLE遗传风险相关，较高水平被发现与更差的疾病活动度相关[51]。氘可来昔替尼能够阻断I型和III型干扰素、IL-23和IL-12的下游产生，这些细胞因子已知在SLE患者中增加[6–10]，这为选择性TYK2抑制在SLE患者中的潜在获益提供了强有力的病理生理学依据。 观察到的氘可来昔替尼的安全性特征归因于其作为TYK2抑制剂的新颖作用机制，这使其区别于JAK 1、2、3抑制剂[5, 9]。例如，在银屑病患者长达4年的研究中[17, 18, 53, 54]或在银屑病关节炎患者第16周（一项2期试验）[16]，均未观察到氘可来昔替尼出现具有JAK抑制剂特征的实验室趋势的临床有意义变化（例如，淋巴细胞、中性粒细胞和血小板计数减少，胆固醇、肝酶和肌酐水平升高，以及血红蛋白水平改变）[9]。在2期PAISLEY SLE试验中，对于SLE患者长达48周的大多数实验室参数也观察到类似结果[15]；然而，在48周内观察到淋巴细胞计数略有增加，这可能反映了基础疾病的改善，因为淋巴细胞减少在SLE患者中很常见[55]并且与SLE疾病活动度相关[56]。 来自2期PAISLEY SLE试验的安全性数据还显示，接受氘可来昔替尼治疗的患者与接受安慰剂的患者之间的严重AE发生率相似，任何组别均未发生死亡、系统性机会性感染、结核病、血液系统恶性肿瘤、主要不良心血管事件或血栓栓塞事件[15]。与安慰剂相比，氘可来昔替尼组口腔疱疹、痤疮和皮疹的发生率略有增加，尽管在接受氘可来昔替尼治疗的患者中未观察到带状疱疹感染的增加[15]。氘可来昔替尼在SLE患者中显示出良好的安全性特征，并且在银屑病或银屑病关节炎患者中耐受性良好[16, 18, 53]。除了其良好的安全性特征外，氘可来昔替尼已在银屑病、银屑病关节炎和SLE患者中显示出疗效[15–18, 53]。 正在进行中的3期POETYK SLE-1和SLE-2试验将进一步评估首创、口服、选择性TYK2抑制剂氘可来昔替尼在活动性SLE患者中的疗效和安全性。这些临床试验的患者招募正在进行中。 REFERENCES 1. 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