Phase 3, Randomized, Open-Label, Parallel Arm Study to Evaluate the Efficacy and Safety of 180 mcg Peginterferon Lambda-1a (Lambda) Subcutaneous Injection for 48 Weeks in Patients With Chronic Hepatitis Delta Virus (HDV) Infection (LIMT-2)

The Phase 3 LIMT-2 study will evaluate the safety and efficacy of Peginterferon Lambda treatment for 48 weeks with 24 weeks follow-up compared to no treatment for 12 weeks in patients chronically infected with HDV. The primary analysis will compare the proportion of patients with HDV RNA < LLOQ at the 24-week post-treatment visit in the Peginterferon Lambda treatment group vs the proportion of patients with HDV RNA < LLOQ at the Week 12 visit in the no-treatment comparator group.

开始日期2021-12-21

申办/合作机构

Eiger BioPharmaceuticals, Inc.

NCT04388709

/ Withdrawn临床2期IIT

A Randomized Phase 2 Trial of Peginterferon Lambda-1a (Lambda) for the Treatment of Hospitalized Patients Infected With SARS-CoV-2 With Non-critical Illness

The main purpose of this research study is to test the safety and effectiveness of an investigational drug peginterferon lambda-1a in treating COVID-19.

开始日期2020-09-01

申办/合作机构

Icahn School of Medicine at Mount Sinai

[+1]

NCT04344600

/ Terminated临床2期IIT

Peginterferon Lambda-1a for the Prevention and Treatment of SARS-CoV-2 Infection

This is a phase 2b prospective, randomized, single-blind, controlled trial of a single subcutaneous injection of peginterferon lambda-1a versus placebo for prevention of SARS-CoV-2 infection in non-hospitalized participants at high risk for infection due to household exposure to an individual with coronavirus disease (COVID-19). The study will also evaluate the regimens participants with asymptomatic SARS-CoV-2 infection detected at study entry. All participants will be followed for up to 12 weeks.

开始日期2020-06-29

申办/合作机构

The Johns Hopkins University

[+1]

100 项与 Peginterferon lambda-1a(ZymoGenetics, Inc.) 相关的临床结果

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100 项与 Peginterferon lambda-1a(ZymoGenetics, Inc.) 相关的转化医学

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100 项与 Peginterferon lambda-1a(ZymoGenetics, Inc.) 相关的专利（医药）

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项与 Peginterferon lambda-1a(ZymoGenetics, Inc.) 相关的文献（医药）

2025-05-01·GUT

Antiviral therapy for chronic hepatitis delta: new insights from clinical trials and real-life studies

Review

作者: Anolli, Maria Paola ; Roulot, Dominique ; Lampertico, Pietro ; Wedemeyer, Heiner

Chronic hepatitis D (CHD) is the most severe form of viral hepatitis, carrying a greater risk of developing cirrhosis and its complications. For decades, pegylated interferon alpha (PegIFN-α) has represented the only therapeutic option, with limited virological response rates and poor tolerability. In 2020, the European Medicines Agency approved bulevirtide (BLV) at 2 mg/day, an entry inhibitor of hepatitis B virus (HBV)/hepatitis delta virus (HDV), which proved to be safe and effective as a monotherapy for up to 144 weeks in clinical trials and real-life studies, including patients with cirrhosis. Long-term BLV monotherapy may reduce decompensating events in patients with cirrhosis. The combination of BLV 2 mg with PegIFN-α increased the HDV RNA undetectability rates on-therapy but not off-therapy, compared with PegIFN monotherapy. However, combination therapy, but not BLV monotherapy, may induce hepatitis B surface antigen (HBsAg) loss in some patients. The PegIFN lambda study has been discontinued due to liver toxicity issues, while lonafarnib boosted with ritonavir showed limited off-therapy efficacy in a phase 3 study. Nucleic acid polymer-based therapy is promising but large studies are still lacking. New controlled trial data come from molecules, such as monoclonal antibodies and/or small interfering RNA, that target HBsAg or HBV RNAs, which demonstrated not only profound HDV suppression, but also HBsAg decline.While waiting for new compounds to be approved as monotherapy or in combination, BLV monotherapy 2 mg/day remains the only approved therapy for CHD, at least in the European Union region.

2024-05-01·Hepatology (Baltimore, Md.)

HDV screening in chronic HBV: An unmet need of growing importance

Article

作者: Robert J. Fontana ; Abhishek Shenoy

HDV infection is an aggressive form of viral hepatitis associated with accelerated morbidity and mortality in patients with chronic HBV infection.1,2 HDV is a single-stranded, defective circular RNA virus whose replication inhibits HBV replication but enhances hepatic fibrosis progression and cancer risk. HDV requires the HBsAg envelope protein to enter hepatocytes through the sodium taurocholate co-transporting polypeptide receptor.2 Exposure to HDV can be determined by the detection of anti-HDV IgG or IgM antibodies, while active infection is defined by the presence of detectable HDV-RNA in the blood. HDV, like HBV, can be parenterally or sexually transmitted and may clinically present as acute coinfection with HBV that is usually self-limited in most patients (95%). In contrast, HDV superinfection in a patient with established chronic HBV leads to chronic HDV infection in 80%–90% of patients.2 HDV is considered a rare or "orphan disease" in the United States (ie, <200,000 patients) but screening for HDV among patients with chronic HBV remains woefully low at 5%–10% due to lack of physician education, awareness, and reliable diagnostic assays. In this issue of Hepatology, Gish et al1 present an interesting study on the estimated prevalence and clinical characteristics of adults with HDV-HBV coinfection in the United States. The authors defined HDV coinfection in the All-Payer Claims Database (APCD) by means of the presence of the International Classification of Disease (ICD) 9 or 10 diagnostic codes for HDV among patients who also had a code for HBV infection between 2014 and 2020. Using this methodology, the prevalence of HDV coinfection was 4.6% among the 144,975 adults with chronic HBV. Clinical risk factors for HDV coinfection included younger patient age, female sex, Black ethnicity, and patient geography. Patients with HDV coinfection demonstrated higher rates of decompensated liver disease and other comorbid illnesses, including HIV coinfection (30.9% vs. 8.1%), substance use disorders (28.7% vs. 13.2%), and sexually transmitted infections (18.7% vs. 2.2%). The 4.6% prevalence of HDV coinfection is similar to the estimates provided in other studies that used serological or other diagnostic methodologies (Table 1). TABLE 1 - Selected studies of HDV prevalence among patients with chronic HBV in the United States References Methodology (sample size) National referral center (NIH) National Institutes of Health (NIH) HDV prevalence among HBsAg + Comments Kushner et al3 Retrospective cohort study (2175) National VA Corporate Data Warehouse (1999–2013) Anti-HDV IgG antibody 3.4% - <50% patients had confirmed chronic HBV- Selection bias: only 8.5% of all patients with chronic HBV tested- Potential male sex bias (96%)- No HDV-RNA confirmation Pate et al4 Cross-sectional survey (21,832) National NHANES (2011–2016) Anti-HDV IgG antibody (DiaSorin) 42% - Representative of general US population including foreign born individuals- Only 113 patients with chronic HBV tested- High-risk populations excluded (homeless, incarcerated, institutionalized)- No HDV-RNA confirmation Nathani et al5 Retrospective cohort study (1444) Urban single-center (Mount Sinai New York) (2016-2021) Anti-HDV IgG antibody 6% - Single-center, retrospective urban population- Selection bias: only 13% of all patients with chronic HBV tested- No HDV-RNA confirmation Da et al6 Retrospective, cross-sectional cohort study (588) National Institutes of Health (NIH) (2000–2019) Anti-HDV IgG antibody, HDV-RNA or HDAg tissue stain confirmation 19% - Potential referral bias of national research center (NIH)- 80% of anti-HDV IgG (+) confirmed to have HDV-RNA Ferrante et al7 Retrospective, cross-sectional cohort (597) Multicenter HIV-HBV cohort (1996–2019) Anti-HDV IgG antibody (Diasorin), HDV-RNA 4.0% - Selection bias: all were HIV + co-infected enrolled in research network- Intravenous drug use only risk factor on multivariate analysis- 41% of anti-HDV IgG + were HDV-RNA +- All had HDV genotype 1 Gish et al1 Retrospective cohort study (144,975) National All-Payer Claims Database (APCD) (2014–2020) ICD-9/ICD-10 codes for HBV/HDV 4.6% - Insured population only- Discrepancies of pharmacy claims data- Zip code distribution and Geographic Prevalence Data- No laboratory confirmation of HDV diagnosis Abbreviations: APCD, All-Payer Claims Database; ICD, International Classification of Diseases; NIH, National Institutes of Health; NHANES, National Health and Nutrition Evaluation Survey. A major strength of this study was the large sample size available for analysis along with the demographic and geographic diversity. However, the authors did not perform a manual chart review to validate their case definition and confirm the diagnosis of HDV infection. In addition, the APCD database only captures data from those with medical insurance, which may lead to an underestimation of the true prevalence of HDV coinfection through exclusion of the uninsured. Furthermore, a remarkable 25% of all patients with HDV resided in either Brooklyn, New York or Chicago, Illinois. The disproportionate number of HDV cases from these 2 metropolitan areas may represent a larger number of immigrants from countries with a high rate of HDV coinfection (eg, Mongolia, Eastern/Western Africa, and Eastern Europe). Alternatively, these data may reflect differences in testing practices in those locations, leading to an overestimate of the true prevalence of HDV due to selection bias. WHO AND HOW TO SCREEN FOR HDV? IT'S COMPLICATED!! Worldwide, the estimated global prevalence of HDV is 4.5% but varies substantially by country.8 Currently, the European Association for the Study of the Liver (EASL) and Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) guidelines recommend universal screening of all patients with chronic HBV for HDV coinfection, while the American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD) recommends targeted screening in high-risk groups.9 Universal screening for an infectious disease is recommended if there are (1) accurate, reliable, and validated diagnostic tests available; (2) safe and effective treatments or interventions to prevent (vaccinate) or improve the outcome following diagnosis; and (3) evidence that case detection and treatment may reduce disease transmission and associated morbidity and mortality. Over the past few years, the Centers for Disease Control (CDC) has largely abandoned targeted screening of high-risk individuals for HCV and HBV infection in favor of a simpler population and age-based strategy. Gish and others now advocate for universal screening of HDV coinfection among all patients with chronic HBV in the United States.1,2 However, it is important to remember that detection of HDV infection requires accurate, reliable, and standardized diagnostic tests before universal screening can be implemented. Currently, there is significant variability in the performance of anti-HDV antibody tests and none are Food and Drug Administration (FDA) approved for diagnostic testing.10 In addition, HDV-RNA assays have not yet been validated and have variable lower limits of quantification and detection. Finally, the sensitivity and specificity of HDV-RNA assays for isolates containing the 8 distinct genotypes of HDV have not been established.10,11 The optimal means to treat a patient with active HDV replication also remains unclear but is generally improving. Oral nucleos(t)ide analogs for HBV (ie, entecavir and tenofovir) do not lead to meaningful reductions in HDV-RNA levels or improvement in liver histology. In contrast, immunotherapy such as pegylated interferon alpha can partially suppress HDV replication in up to 30% of treated patients and lead to improved long-term survival.12 However, long-term pegylated interferon alpha is not well tolerated, nor currently FDA approved for this indication. Fortunately, recent progress has been made in our understanding of the HDV life cycle, leading to promising drug targets. Bulevirtide, a subcutaneously administered Sodium taurocholate co-transporting polypeptide inhibitor, reduces HDV-RNA and alanine aminotransferase levels in 56% of treated patients after 96 weeks of treatment.13 Although bulevirtide is generally well tolerated, it is not yet approved in the United States, and the optimal dose remains unclear. Oral prenylation inhibitors that block HDV replication, such as lonafarnib have also been tested, as well as pegylated interferon lambda and short interfering RNA approaches. Finally, on-treatment monitoring to look for HDV-RNA suppression is currently challenging due to the lack of an FDA-approved quantitative PCR–based assay, but several are in development. SO WHO SHOULD WE SCREEN FOR HDV INFECTION IN 2024? Anti-HDV serological testing helps identify those with acute versus chronic and resolved infections. Patients with acute HDV-HBV coinfection typically have anti-HDV IgM detectable for 1–3 months after exposure in the serum and HDV-RNA.2,10 In contrast, a detectable anti-HDV IgG serological test is evidence of either past or current infection, and active HDV infection is defined by detectable HDV-RNA in the blood (Figure 1). If one assumes that up to 4% of the 1.5 million Americans with chronic HBV are anti-HDV IgG positive, there may be as many as 50,000–60,000 individuals with active HDV-HBV coinfection that could benefit from treatment.FIGURE 1: Proposed algorithm to diagnose HDV-HBV coinfected patients. Anti-HDV serology testing is anticipated to identify 4% of the 1.5 million Americans with chronic HBV infection as having evidence of HDV exposure. Among those with HDV exposure, ~80% are anticipated to have detectable HDV-RNA, but prospective confirmatory studies using validated, quantitative PCR–based assays are needed. Overall, 50,000–60,000 Americans with active HDV-HBV coinfection may be eligible for anti-HDV therapy when it becomes available.The AASLD 2018 HBV Guidance recommends targeted screening for HDV infection in patients with high-risk HBV, including immigrants from countries where HDV is endemic, men who have sex with men, HIV coinfected patients, or patients who are actively using i.v. drugs.9 In addition, patients with chronic HBV with low HBV DNA levels but persistently elevated serum alanine aminotransferase should be screened for HDV as well as those with early cirrhosis, HCC, or awaiting liver transplant. However, widespread implementation of a targeted strategy for HDV screening has proven to be difficult. At Mount Sinai in New York City, only 13% of their patients with chronic HBV were screened for HDV between 2016 and 2022 (Table 1). Furthermore, 20% of those with confirmed HDV infection did not have an identifiable risk factor, highlighting the limitations of targeted screening.5 In Spain, with an estimated HDV seroprevalence of 9%, reflexive testing for anti-HDV antibodies from the same blood sample of newly diagnosed patients with HBV increased HDV detection rates from 7.5% to 93%.14 Additional studies of reflexive testing of HBsAg+ samples for HDV will be needed in both low and high-prevalence countries to help develop evidence-based and cost-effective screening practices. So, for now in 2024, we recommend that all patients with newly diagnosed HBV infection undergo testing for HCV, HDV, and HIV coinfection. In addition, it would be prudent to offer all adult patients with chronic HBV a one-time testing for HDV and annual testing for those with ongoing clinical risk factors for HDV acquisition. Lastly, the CDC should make HDV a reportable disease in the United States to help facilitate nationwide seroprevalence studies and identification of disease transmission in the community. With the advent of multiple promising anti-HDV therapeutics, there is an urgent unmet need to have highly reproducible, sensitive, and specific tests for HDV diagnosis that clinicians can use to risk stratify their patients with chronic HBV and help prioritize those with advanced fibrosis and active HDV replication for treatment.

2023-12-02·Expert opinion on biological therapy

Bulevirtide and emerging drugs for the treatment of hepatitis D

Review

作者: Han, Steven-Huy B ; Yang, Jamie O ; Xu, Helen Y ; Chen, Phillip H

INTRODUCTION:

Hepatitis delta virus (HDV) causes acute and chronic liver disease that requires the co-infection of the Hepatitis B virus and can lead to significant morbidity and mortality. Bulevirtide is a recently introduced entry inhibitor drug that acts on the sodium taurocholate cotransporting peptide, thereby preventing viral entry to target cells in chronic HDV infection. The mainstay of chronic HDV therapy prior to bulevirtide was interferon alpha, which has an undesirable side effect profile.

AREAS COVERED:

We review bulevirtide data from recent clinical trials in Europe and the United States. Challenges to development and implementation of bulevirtide are discussed. Additionally, we review ongoing trials of emerging drugs for HDV, such as pegylated interferon lambda and lonafarnib.

EXPERT OPINION:

Bulevirtide represents a major shift in treatment for chronic HDV, for which there is significant unmet need. Trials that compared bulevirtide in combination with interferon alpha vs interferon alpha monotherapy demonstrated significant increase in virologic response. Overall, treatment with different doses of bulevirtide were comparable. Bulevirtide was generally well tolerated, and no serious adverse events occurred. Understanding the true prevalence of HDV, as well as continued studies of emerging drugs will prove valuable to the larger goal of eradication of Hepatitis D.

项与 Peginterferon lambda-1a(ZymoGenetics, Inc.) 相关的新闻（医药）

2026-03-17

·生信小课堂

增殖性Scissor+基因特征模型揭示ISG15-KPNA2轴是肾透明细胞癌恶性进展的关键驱动因素文章信息发表杂志 International Journal of Biological Macromolecules中文标题增殖性Scissor+基因特征模型揭示ISG15-KPNA2轴是肾透明细胞癌恶性进展的关键驱动因素英文标题 The proliferative Scissor+ gene signature model uncovers the ISG15-KPNA2 axis as a critical driver of malignancy in ccRCC影响因子 8.5发表日期 2026年2月7日针对单细胞Scissor算法，小编制定了一个研究方案欢迎咨询定制分析生信分析服务咨询请扫描下方二维码小编新的公众号，欢迎关注+星标高分文章代码共享：生信福利专用贴，新增多篇高分文章代码分享（持续更新）研究概述肾透明细胞癌（ccRCC）是肾癌最主要的病理亚型，因肿瘤异质性强、有效生物标志物有限，其临床治疗仍面临巨大挑战，肿瘤微环境中的增殖细胞亚群是肿瘤进展的重要推手，但其在ccRCC中的转录特征与临床价值尚未被完全解析。本研究整合单细胞RNA测序（scRNA-seq）与Bulk转录组数据，通过细胞周期分析与Scissor算法锁定与不良表型相关的增殖性恶性细胞亚群，基于117种机器学习算法构建并验证了ccRCC预后风险模型，同时通过多组学分析与体内外功能实验，明确了核心基因的致癌机制。研究最终构建了11基因的稳健预后模型，揭示了干扰素刺激基因15（ISG15）通过调控核转运蛋白α2（KPNA2）的泛素化降解，驱动ccRCC恶性进展的全新机制，为ccRCC的风险分层与靶向治疗提供了新的理论依据与候选靶点。核心发现首次在ccRCC中鉴定出与不良预后相关的增殖性Scissor+细胞亚群，筛选得到108个增殖相关关键基因，并基于Lasso+plsRcox算法构建了11基因的预后风险模型，该模型在多个独立队列中均表现出优异的预后预测效能。高风险评分ccRCC患者呈现HIF-1/VEGF通路富集、基因组不稳定性升高、免疫抑制微环境形成及免疫治疗响应不佳的特征，同时筛选出多非利特、氟伐他汀两个潜在的治疗候选药物。明确了ISG15在ccRCC中的致癌作用，其可通过自身的ISG化修饰活性，拮抗KPNA2的K48位泛素-蛋白酶体降解，从而稳定KPNA2蛋白表达，最终促进ccRCC细胞的增殖、迁移与侵袭。Figure 1：研究流程图与增殖性Scissor+差异表达基因的鉴定研究目标锁定ccRCC中与不良表型相关的增殖性恶性细胞亚群，筛选出该亚群特异的差异表达基因，为后续预后模型构建提供候选基因集。方法与目的分析类型具体方法目的单细胞数据预处理对GSE156632数据集进行质控、降维、聚类与t-SNE可视化获得高质量的单细胞转录组图谱，明确细胞分群与样本来源增殖细胞鉴定细胞周期分析，划分G2/M-S期增殖细胞与非增殖细胞锁定肿瘤微环境中处于活跃增殖状态的细胞亚群表型相关细胞筛选 Scissor算法对增殖细胞进行分群，划分为Scissor+、Scissor-与背景细胞筛选出与ccRCC不良表型相关的增殖性恶性细胞亚群差异表达分析火山图可视化Scissor+细胞与其他细胞的DEGs，与TCGA-KIRC队列DEGs取交集获得增殖性Scissor+细胞相关的核心候选基因集基因初筛 LASSO回归对候选基因进行筛选，森林图展示显著基因缩小基因范围，为后续机器学习建模提供基础实验设计与结果为什么进行这个分析？ ccRCC的肿瘤异质性是预后预测与治疗响应不佳的核心原因，而增殖细胞是肿瘤恶性进展的核心亚群，但既往研究未精准锁定ccRCC中与临床表型直接相关的增殖性恶性细胞亚群。本分析通过单细胞层面的细胞周期分群与表型关联算法，精准锚定目标细胞亚群，从源头解决了 bulk 测序掩盖细胞异质性的问题，为后续研究提供了可靠的基因来源。关键发现单细胞分群与增殖细胞鉴定（Fig. 1B-C）：完成scRNA-seq数据预处理后，通过t-SNE可视化了细胞分群与样本来源；基于细胞周期分析，成功划分出G2/M-S期的活跃增殖细胞与非增殖细胞，并完成可视化。Scissor+细胞分群与DEGs筛选（Fig. 1D-F）：对增殖细胞进行Scissor算法分群，得到Scissor+、Scissor-与背景细胞亚群；差异分析得到Scissor+细胞特异的484个DEGs，与TCGA-KIRC队列的肿瘤/癌旁DEGs取交集，最终获得108个增殖性Scissor+相关基因。基因初步筛选（Fig. 1G-H）：经LASSO回归分析，从108个候选基因中筛选出60个具有显著系数的预后相关基因，并通过森林图展示了其预后价值。逻辑解读 → 先从单细胞层面锁定ccRCC中活跃增殖的细胞，聚焦肿瘤进展的核心细胞亚群 → 再通过Scissor算法关联临床表型，精准筛选出驱动不良预后的增殖性Scissor+恶性细胞 → 结合单细胞与bulk队列的差异基因，获得稳定的增殖相关候选基因集，完成初步降维 → 最终为后续机器学习预后模型的构建提供了可靠的基因来源 Figure 2：增殖性Scissor+细胞与其他细胞类型的单细胞图谱研究目标解析增殖性Scissor+细胞的细胞类型组成、分子特征与细胞间通讯模式，明确其生物学特性与潜在的免疫逃逸机制。方法与目的分析类型具体方法目的细胞类型注释基于标记基因对增殖细胞进行细胞类型注释，t-SNE可视化、点图展示标记基因表达明确增殖细胞的细胞类型组成，验证注释准确性功能富集分析差异基因表达热map绘制，GO/KEGG富集分析解析不同细胞类型的分子特征与核心生物学功能细胞通讯分析配体-受体互作分析，弦图、直方图可视化信号交流强度与数量解析Scissor+细胞的细胞间通讯模式，探索其生物学行为机制实验设计与结果为什么进行这个分析？仅锁定Scissor+细胞亚群无法解释其驱动ccRCC进展的内在机制，需要进一步明确该亚群的细胞类型、分子特征与微环境互作模式，才能完整解析其在肿瘤进展中的作用，同时为后续模型的生物学意义提供支撑。关键发现细胞类型注释与验证（Fig. 2A-D）：增殖细胞被注释为6种主要细胞类型：上皮细胞、T/NK细胞、B细胞、内皮细胞、髓系细胞、成纤维细胞；点图与t-SNE可视化验证了各细胞类型标记基因的特异性表达，证实注释结果准确可靠。细胞类型功能特征解析（Fig. 2E）：绘制了6种细胞类型的差异基因表达热图，明确了各细胞类型的特征基因集；富集分析揭示了不同细胞类型对应的核心生物学功能与信号通路。细胞通讯模式分析（Fig. 2F-K）： Scissor+细胞的细胞间相互作用数量与强度均显著降低；该细胞亚群的传入与传出信号强度整体下调，其中MHC-II、TNF等通路显著下调；系统展示了Scissor+细胞与其他细胞之间的差异配体-受体对，完整呈现了其异常的细胞通讯景观。逻辑解读 → 先明确增殖性Scissor+细胞的细胞类型组成，锁定其主要为恶性上皮细胞属性 → 再解析各细胞类型的分子与功能特征，明确Scissor+细胞的恶性表型基础 → 最后通过细胞通讯分析，发现该亚群免疫相关通路显著下调，揭示了其潜在的免疫逃逸机制 → 完整解释了Scissor+细胞驱动ccRCC不良预后的细胞与分子基础 Figure 3：基于增殖性Scissor+细胞差异表达基因的机器学习模型构建研究目标基于筛选得到的增殖相关基因，构建并筛选出最优的ccRCC预后机器学习模型，验证模型的预后预测效能。方法与目的分析类型具体方法目的数据集划分 TCGA-KIRC队列70%为训练集、30%为内部验证集，EMTAB1980、CPTAC为外部验证集为模型构建与验证提供可靠的数据集，避免过拟合机器学习模型筛选基于Mime1包整合117种机器学习算法，以C-index为核心指标筛选最优模型找到对ccRCC预后预测效能最优的算法组合模型构建 Lasso+plsRcox算法构建预后模型，10折交叉验证筛选最优参数构建稳定的11基因预后风险模型预后价值验证单因素Cox回归meta分析、Kaplan-Meier生存曲线分析验证模型在多队列中的预后预测效能与稳定性实验设计与结果为什么进行这个分析？筛选得到的增殖相关基因需要转化为具有临床应用价值的预后工具，而单一机器学习算法存在泛化性不足的问题，因此需要通过大规模算法筛选找到最优模型，同时在多独立队列中验证其稳定性，确保模型的临床适用性。关键发现最优算法筛选（Fig. 3A-B）：对117种机器学习算法进行综合评估，Lasso+plsRcox算法表现最优，综合评价平均C-index达0.738，验证集平均C-index达0.733，泛化性最佳；完成了所有数据集的批次效应校正，确保后续分析的可靠性。11基因预后模型构建（Fig. 3C-D）：经LASSO回归与10折交叉验证，筛选出最优lambda值，最终构建了包含11个核心基因的预后模型，分别为TIMP3、PLVAP、TIMP1、APP、CRYL1、G0S2、PEPD、MYC、PLAUR、ATP1A1、ISG15； TCGA队列中，模型1年、3年、5年OS预测的平均AUC值分别为0.783、0.748、0.765。多队列预后效能验证（Fig. 3E-K）： meta分析显示，随机效应模型与固定效应模型均证实高风险评分与ccRCC患者不良预后显著相关（P<0.001）； Kaplan-Meier曲线显示，在TCGA训练集、测试集、EMTAB1980、CPTAC队列中，高风险组患者的总生存期（OS）均显著差于低风险组；在TCGA队列中，高风险组的疾病特异性生存期（DSS）、无进展间期（PFI）同样显著更差，无病间期（DFI）两组无显著差异。逻辑解读 → 先通过大规模算法筛选，锁定对ccRCC预后预测最优的Lasso+plsRcox算法 → 再基于该算法构建11基因预后风险模型，完成参数优化与模型构建 → 最后通过meta分析与多独立队列的生存分析，证实模型具有稳健的预后预测效能 → 成功将单细胞层面的增殖相关分子特征转化为可临床应用的预后分层工具 Figure 4：模型性能验证与预后列线图的构建研究目标全面验证11基因预后模型的预测准确性与独立性，构建并验证可临床应用的预后列线图，评估模型的临床实用价值。方法与目的分析类型具体方法目的模型准确性验证时间依赖性ROC曲线分析，计算1/3/5年AUC值验证模型的预后预测准确性独立预后价值验证单因素+多因素Cox回归分析验证风险评分是ccRCC的独立预后影响因素列线图构建整合独立临床预后因素与风险评分，构建预后列线图构建可视化、可临床应用的预后预测工具列线图性能验证校准曲线、ROC曲线、C-index轨迹、决策曲线分析（DCA）全面验证列线图的预测准确性、稳定性与临床净获益实验设计与结果为什么进行这个分析？仅验证模型的预后分层能力不足以支撑其临床应用，需要进一步明确模型是否为独立预后因素，同时将模型转化为临床易用的可视化工具，并全面评估其临床应用价值，为后续临床转化奠定基础。关键发现模型预测准确性验证（Fig. 4A-D）：时间依赖性ROC曲线显示，TCGA训练集、测试集、EMTAB1980、CPTAC队列中，模型1/3/5年OS预测的AUC值均表现优异，具有良好的预测准确性。独立预后价值验证（Fig. 4E-H）：单因素与多因素Cox回归分析证实，风险评分是ccRCC患者OS、PFI、DSS的独立预后影响因素（P<0.05），该结果在EMTAB1980独立队列中得到验证。预后列线图构建（Fig. 4I-J）：整合年龄、肿瘤分期、T分期与风险评分，分别基于TCGA与EMTAB1980队列构建了预后列线图，可直观预测患者1/3/5年OS概率。列线图性能全面验证（Fig. 4K-R）：校准曲线显示，列线图预测的1/3/5年OS概率与实际观测值高度吻合，预测准确性高；列线图1/3/5年OS预测的AUC值均超过0.8，区分能力优异； 10年C-index轨迹显示，列线图的预测效能显著优于其他单一临床变量； DCA分析证实，列线图在广泛的阈值概率范围内均能提供更高的临床净获益，临床应用价值显著。逻辑解读 → 先通过ROC曲线验证模型的预测准确性，再通过Cox回归证实其独立预后价值 → 再整合临床特征与风险评分，构建可视化的预后列线图，实现模型的临床转化 → 最后通过多维度验证，证实列线图具有优异的预测准确性、稳定性与临床净获益 → 完成了从基因模型到临床实用工具的完整转化 Figure 5：高低风险组的基因富集与突变图谱研究目标解析11基因预后模型分层的高低风险ccRCC患者的生物学通路特征、基因组变异与突变图谱，揭示高风险患者不良预后的内在分子机制。方法与目的分析类型具体方法目的功能富集分析 Metascape进行通路富集分析，蛋白互作网络可视化解析模型相关基因的核心生物学功能与通路基因组变异分析 GISTIC 2.0分析CNV，绘制扩增/缺失峰图、CNV热图比较高低风险组的基因组拷贝数变异特征染色体不稳定性分析比较Broad/Focal水平的拷贝数变异负荷解析高低风险组的染色体不稳定性差异 TMB分析 maftools计算TMB，生存分析+联合风险评分的预后分析明确高低风险组的TMB差异，验证模型预后价值的独立性实验设计与结果为什么进行这个分析？仅验证模型的预后效能无法解释其背后的生物学机制，需要通过多组学分析，明确高低风险患者在生物学通路、基因组稳定性上的差异，揭示高风险患者肿瘤恶性程度更高的内在原因，同时为高风险患者的精准治疗提供靶点。关键发现核心通路富集（Fig. 5A-B）：富集分析显示，模型相关基因显著富集于HIF-1、VEGFA通路，而这两条通路是ccRCC发生发展的经典核心通路，证实了模型的生物学合理性。基因组拷贝数变异特征（Fig. 5C-E）：高风险组的基因组扩增与缺失峰显著更高，整体突变负荷更大；高风险组的Focal缺失负荷显著更高，Focal扩增负荷显著更低，Broad水平的拷贝数变异负荷两组无显著差异，提示高风险患者的局灶性基因组不稳定性更强。TMB特征与预后价值（Fig. 5F-H）：高风险组患者的TMB显著高于低风险组；高TMB组ccRCC患者预后显著更差；无论在高TMB还是低TMB亚组中，高风险组患者的生存期均显著更差，证实模型的预后价值独立于TMB。逻辑解读 → 先通过通路富集，证实模型与ccRCC核心致癌通路高度相关，明确了模型的生物学基础 → 再通过CNV分析，发现高风险患者基因组不稳定性显著升高，解释了其肿瘤恶性程度更高的原因 → 最后通过TMB分析，证实模型的预后价值独立于经典的预后标志物TMB，进一步凸显了模型的创新性与临床价值 → 完整揭示了高风险ccRCC患者不良预后的基因组与分子机制 Figure 6：高低风险组的免疫浸润谱与药物预测研究目标解析高低风险ccRCC患者的肿瘤免疫微环境特征，评估其免疫治疗响应潜力，同时筛选针对高风险患者的潜在治疗药物。方法与目的分析类型具体方法目的免疫浸润分析 xCell、EPIC等6种算法评估免疫浸润，ssGSEA量化免疫细胞浸润水平全面解析高低风险组的免疫微环境特征免疫治疗响应预测 TIDE评分计算，比较高低风险组的TIDE评分差异评估高低风险患者对免疫检查点抑制剂的响应潜力药物敏感性预测 CTRP、PRISM数据库筛选药物，分析药物敏感性与风险评分的相关性筛选针对高风险ccRCC患者的潜在治疗药物分子对接模拟 Autodock进行分子对接，计算结合能验证候选药物与核心靶点的结合亲和力实验设计与结果为什么进行这个分析？免疫治疗是晚期ccRCC的核心治疗手段，但患者响应差异巨大，需要明确高低风险患者的免疫微环境差异与免疫治疗响应潜力；同时高风险患者预后更差，亟需筛选有效的治疗药物，为高风险ccRCC患者的个体化治疗提供方案。关键发现免疫微环境特征解析（Fig. 6A-B、D-E）： 6种免疫浸润算法一致显示，风险评分与调节性T细胞（Tregs）浸润水平呈显著正相关，提示高风险患者形成了免疫抑制微环境； ssGSEA分析进一步明确了高低风险组28种免疫细胞类型、13种免疫相关功能的浸润差异。免疫治疗响应预测（Fig. 6C）：高风险组患者的TIDE评分显著更高，提示其对免疫检查点抑制剂的响应更差，免疫治疗获益可能性更低。潜在治疗药物筛选（Fig. 6F-G）：基于CTRP与PRISM数据库筛选，发现多非利特、氟伐他汀与风险评分的相关性最高，是高风险ccRCC患者的潜在治疗候选药物。分子对接验证（Fig. 6H-I）：分子对接模拟显示，多非利特与TIMP3具有强结合亲和力（结合能-6.7 kcal/mol），氟伐他汀与PLAUR具有强结合亲和力（结合能-8.4 kcal/mol），证实了两个药物与模型核心基因的直接结合能力。逻辑解读 → 先通过多算法免疫浸润分析，明确高风险患者具有免疫抑制微环境特征 → 再通过TIDE评分预测，证实高风险患者免疫治疗响应不佳，为临床治疗方案选择提供依据 → 随后通过药物敏感性筛选，锁定多非利特、氟伐他汀两个潜在治疗药物 → 最后通过分子对接验证了药物与核心靶点的结合能力，为药物重定位提供了理论依据 → 实现了从预后分层到个体化治疗方案推荐的完整闭环 Figure 7：敲低ISG15抑制769-P和Caki-1细胞的增殖与迁移研究目标通过体内外功能实验，验证ISG15在ccRCC细胞中的致癌作用，明确其对ccRCC细胞增殖、迁移、侵袭与体内成瘤能力的影响。方法与目的实验类型具体方法目的细胞系筛选 qRT-PCR检测ISG15在正常肾上皮细胞与ccRCC细胞系中的表达筛选高表达ISG15的ccRCC细胞系用于后续功能实验基因敲低 shRNA慢病毒转染构建ISG15稳定敲低细胞株，qRT-PCR与WB验证敲低效率构建可靠的ISG15敲低细胞模型体外增殖实验 CCK-8、克隆形成、EdU实验验证ISG15对ccRCC细胞体外增殖能力的影响体外迁移侵袭实验划痕愈合实验、Transwell迁移/侵袭实验验证ISG15对ccRCC细胞体外迁移、侵袭能力的影响体内成瘤实验裸鼠原位异种移植瘤模型验证ISG15对ccRCC细胞体内成瘤能力的影响实验设计与结果为什么进行这个分析？ 11基因模型中，ISG15在ccRCC中的功能与机制研究尚不充分，但其在模型中具有重要的预后价值，同时在免疫调控与肿瘤发生中发挥关键作用。因此需要通过体内外功能实验，明确ISG15在ccRCC中的生物学功能，验证其致癌作用，为后续机制研究奠定基础。关键发现细胞系筛选与敲低模型构建（Fig. 7A-C）：与正常肾上皮细胞HK2相比，ISG15在769-P、Caki-1、Caki-2、A498 ccRCC细胞系中均显著高表达，其中769-P与Caki-1表达量最高，选为后续实验细胞系；成功构建ISG15稳定敲低的769-P与Caki-1细胞株，qRT-PCR与WB验证了敲低效率。ISG15促进ccRCC细胞体外增殖（Fig. 7D-F）： CCK-8实验显示，敲低ISG15显著抑制769-P与Caki-1细胞的增殖能力；克隆形成实验与EdU实验证实，敲低ISG15显著削弱ccRCC细胞的克隆形成能力与DNA复制活性，抑制细胞增殖。ISG15促进ccRCC细胞体外迁移与侵袭（Fig. 7G-H）：划痕愈合实验显示，敲低ISG15显著降低769-P与Caki-1细胞的迁移速率； Transwell实验证实，敲低ISG15显著抑制ccRCC细胞的体外迁移与侵袭能力。ISG15促进ccRCC细胞体内成瘤（Fig. 7I）：裸鼠原位异种移植瘤模型显示，ISG15敲低组的肿瘤生长显著受到抑制，证实ISG15可促进ccRCC细胞的体内成瘤能力。逻辑解读 → 先筛选高表达ISG15的ccRCC细胞系，构建稳定敲低模型，为功能实验提供可靠模型 → 再通过多组体外增殖实验，证实ISG15可显著促进ccRCC细胞的体外增殖 → 随后通过划痕与Transwell实验，证实ISG15可增强ccRCC细胞的迁移与侵袭能力 → 最后通过体内成瘤实验，在体内水平验证了ISG15的促癌作用 → 从体内外多维度明确了ISG15在ccRCC中的致癌功能 Figure 8：敲低ISG15促进KPNA2的泛素介导降解研究目标解析ISG15驱动ccRCC恶性进展的分子机制，明确ISG15与KPNA2的相互作用，以及ISG15调控KPNA2蛋白稳定性的具体分子机制。方法与目的实验类型具体方法目的蛋白互作验证免疫共沉淀（Co-IP）、免疫荧光共定位验证ISG15与KPNA2的内源性相互作用与细胞内共定位调控方式验证 qRT-PCR、WB检测ISG15敲低后KPNA2的mRNA与蛋白水平明确ISG15对KPNA2的调控发生在转录后水平降解途径验证蛋白酶体抑制剂MG132、自噬抑制剂3-MA处理，环己酰亚胺（CHX）追踪实验明确ISG15通过蛋白酶体途径调控KPNA2的蛋白稳定性泛素化修饰验证体内泛素化实验验证ISG15对KPNA2泛素化水平的调控修饰机制验证 ISG15酶活突变体、泛素位点突变体转染，结合泛素化实验明确ISG15调控KPNA2泛素化的具体分子机制实验设计与结果为什么进行这个分析？功能实验已证实ISG15的促癌作用，但其在ccRCC中的下游调控机制尚不明确。需要进一步找到ISG15的下游靶蛋白，解析其具体的分子调控机制，完整阐明ISG15驱动ccRCC恶性进展的内在原理，为靶向干预提供明确的分子靶点。关键发现ISG15与KPNA2存在直接相互作用（Fig. 8A-C）： Co-IP实验证实，在769-P与Caki-1细胞中，ISG15与KPNA2存在内源性相互作用；免疫荧光共定位实验显示，ISG15与KPNA2在ccRCC细胞中存在明显的共定位。ISG15在转录后水平调控KPNA2蛋白稳定性（Fig. 8D-F）：敲低ISG15显著降低KPNA2的蛋白水平，但不影响其mRNA表达，证实调控发生在转录后水平；蛋白酶体抑制剂MG132可逆转ISG15敲低导致的KPNA2蛋白下调，而自噬抑制剂3-MA无此效应，证实ISG15通过蛋白酶体途径调控KPNA2稳定性； CHX追踪实验显示，敲低ISG15显著加速KPNA2蛋白的降解，进一步证实ISG15可稳定KPNA2蛋白。ISG15通过ISG化活性拮抗KPNA2的K48位泛素化（Fig. 8G-I）：体内泛素化实验显示，敲低ISG15显著增加KPNA2的泛素化水平； ISG15酶活突变体（ISG15-AA）无法抑制KPNA2的泛素化，证实ISG15依赖自身的ISG化修饰活性调控KPNA2泛素化；泛素位点突变实验证实，ISG15特异性拮抗KPNA2的K48位连锁多泛素化，从而抑制其蛋白酶体降解。逻辑解读 → 先通过互作实验，锁定ISG15的下游靶蛋白KPNA2，证实二者存在直接相互作用 → 再通过转录与蛋白水平检测，明确ISG15在转录后水平调控KPNA2的蛋白稳定性 → 随后通过抑制剂与CHX实验，证实该调控依赖泛素-蛋白酶体途径，而非自噬途径 → 最后通过泛素化实验与突变体验证，明确ISG15通过自身ISG化活性，拮抗KPNA2的K48位泛素化降解，从而稳定KPNA2蛋白 → 完整阐明了ISG15调控下游靶蛋白的具体分子机制 Figure 9：过表达KPNA2可逆转敲低ISG15诱导的ccRCC细胞增殖与迁移能力受损研究目标通过回补实验，验证KPNA2是ISG15驱动ccRCC恶性进展的关键下游效应分子，明确ISG15-KPNA2轴在ccRCC中的功能作用。方法与目的实验类型具体方法目的细胞模型构建 ISG15敲低、KPNA2过表达、ISG15敲低+KPNA2过表达细胞株构建构建回补实验所需的细胞模型增殖能力回补验证 CCK-8、克隆形成、EdU实验验证过表达KPNA2能否逆转ISG15敲低导致的增殖抑制迁移侵袭能力回补验证划痕愈合实验、Transwell迁移/侵袭实验验证过表达KPNA2能否逆转ISG15敲低导致的迁移侵袭抑制实验设计与结果为什么进行这个分析？已证实ISG15可调控KPNA2的蛋白稳定性，但尚未明确KPNA2是否是ISG15促癌作用的关键下游效应分子。回补实验是验证信号轴上下游关系的金标准，通过该实验可完整证实ISG15-KPNA2轴在ccRCC恶性进展中的核心驱动作用。关键发现KPNA2回补可逆转ISG15敲低导致的增殖抑制（Fig. 9A-C）： CCK-8、克隆形成、EdU实验一致显示，单独敲低ISG15或KPNA2均显著抑制ccRCC细胞的增殖能力；在ISG15敲低的细胞中过表达KPNA2，可显著逆转ISG15敲低导致的增殖抑制，恢复细胞的增殖与克隆形成能力。KPNA2回补可逆转ISG15敲低导致的迁移侵袭抑制（Fig. 9D-E）：划痕愈合实验显示，过表达KPNA2可显著逆转ISG15敲低导致的ccRCC细胞迁移能力受损； Transwell实验证实，过表达KPNA2可完全恢复ISG15敲低细胞的迁移与侵袭能力。逻辑解读 → 先构建ISG15敲低、KPNA2过表达的双干预细胞模型，为回补实验提供基础 → 再通过多组增殖实验，证实KPNA2回补可逆转ISG15敲低导致的增殖抑制 → 随后通过迁移侵袭实验，证实KPNA2回补可逆转ISG15敲低导致的迁移侵袭能力受损 → 最终证实KPNA2是ISG15驱动ccRCC恶性进展的关键下游效应分子，完整阐明了ISG15-KPNA2轴的促癌功能研究总结本研究通过整合单细胞与Bulk多组学数据，结合大规模机器学习筛选与体内外功能实验，系统解析了ccRCC中增殖性恶性细胞亚群的分子特征，构建了稳健的11基因预后风险模型，同时首次揭示了ISG15-KPNA2轴作为ccRCC恶性进展关键驱动因子的全新机制，为ccRCC的预后分层、免疫治疗响应预测与靶向治疗提供了全新的理论依据与候选靶点。核心创新点方法学创新：首次将细胞周期分群与Scissor算法结合，精准锁定了ccRCC中与不良预后相关的增殖性恶性细胞亚群，解决了传统bulk测序掩盖肿瘤细胞异质性的问题，为肿瘤预后标志物的筛选提供了全新的研究范式。模型创新：基于117种机器学习算法的大规模筛选，构建了基于增殖性Scissor+细胞特征的11基因预后模型，该模型在多独立队列中均表现出优异的预测效能，同时可有效预测患者的基因组不稳定性、免疫微环境特征与免疫治疗响应潜力，临床转化价值显著。机制创新：首次在ccRCC中阐明了ISG15-KPNA2轴的促癌机制，证实ISG15通过自身的ISG化修饰活性，特异性拮抗KPNA2的K48位泛素-蛋白酶体降解，从而稳定KPNA2蛋白表达，最终驱动ccRCC的增殖、迁移与侵袭，为ccRCC的靶向治疗提供了全新的分子靶点。临床意义预后分层工具：本研究构建的11基因预后模型与列线图，可精准实现ccRCC患者的风险分层，帮助临床医生识别高风险患者，制定个体化的随访与治疗方案，高风险患者可接受更密集的影像学监测与辅助治疗，低风险患者可避免过度医疗。免疫治疗指导：模型可有效预测ccRCC患者的免疫治疗响应潜力，高风险患者因免疫抑制微环境与高TIDE评分，免疫治疗获益更低，临床可优先为其选择抗血管生成靶向治疗或联合治疗方案，实现免疫治疗的精准化应用。靶向治疗候选靶点与药物：明确了ISG15-KPNA2轴是ccRCC的关键致癌轴，为ccRCC的靶向药物研发提供了全新靶点；同时筛选出多非利特、氟伐他汀两个潜在的重定位药物，为高风险ccRCC患者提供了新的治疗选择，具有快速临床转化的潜力。研究局限与展望研究仅使用了单个scRNA-seq数据集进行增殖性Scissor+细胞亚群的鉴定，后续需要在更多独立的单细胞队列与前瞻性临床队列中，验证该细胞亚群的特征与预后模型的效能。机器学习模型仅采用了单次数据划分进行验证，未进行重复或嵌套交叉验证，存在一定的过拟合风险，后续需要通过更大规模的多中心队列进一步优化与验证模型。虽证实了ISG15通过ISG化修饰调控KPNA2泛素化，但生理刺激下ISG化修饰的功能相关性尚未完全阐明，后续需要进一步解析该修饰在ccRCC肿瘤微环境中的调控作用。筛选得到的多非利特与氟伐他汀仅完成了分子对接验证，后续需要在ccRCC细胞与动物模型中完成药效验证，并探索其与现有靶向、免疫治疗的联合应用潜力，推动临床转化。本研究搭建了从单细胞表型关联分析、机器学习预后模型构建到机制验证与药物筛选的完整研究体系，为ccRCC的基础研究与临床诊疗提供了多维度的新资源与新思路。文献数据来源单细胞转录组数据：来源于GEO数据库，数据集编号GSE156632，包含7例ccRCC肿瘤组织与5例配对癌旁正常组织的scRNA-seq数据。Bulk转录组与临床数据：来源于3个独立公共队列，分别为TCGA-KIRC队列（534例肿瘤样本）、EMTAB1980队列（101例肿瘤样本）、CPTAC队列（110例肿瘤样本）。药物敏感性数据：来源于CTRP v2.0（2015年10月）与PRISM Repurposing 19Q4（2019年12月）数据库。

临床研究细胞疗法临床终止

2026-01-26

·AIDD learning

第18期｜从 SMILES 到 Docking 排行榜：RDKit 自动化分子对接全流程实战

关键词：RDKit · AutoDock Vina · 自动化 · 虚拟筛选 · AIDD 一句话定位：不再“一个配体点一次 Docking”，而是让 Python 帮你跑完整个虚拟筛选流程。一、为什么一定要“自动化分子对接”？如果你只对接 1–5 个分子，手动操作还能忍。但在真实 AIDD 场景中，你往往面对的是：上千 / 上万 SMILES 多个蛋白构象多轮参数扫描需要统一评分、排序、过滤 ❌ 手动 = 不可复现 ❌ GUI = 不可扩展 ❌ 脚本零散 = 不可维护真正能进论文、进项目的 Docking，一定是自动化的。二、整体流程鸟瞰（你将完成什么）本期我们实现这样一条流水线： SMILES ↓ (RDKit)3D构象生成 + 能量最小化 ↓PDBQT 配体准备 ↓AutoDock Vina 调用 ↓Docking score & pose ↓结果汇总 + 排序 + 筛选目标：给我一个 SMILES 列表，我还你一个 Docking 排行榜。三、Step 1：RDKit 批量生成 3D 配体构象 1. 从 SMILES 开始（一切的源头） from rdkit import Chemfrom rdkit.Chem import AllChemsmiles_list = [ "CCOc1ccc2nc(S(N)(=O)=O)sc2c1", "CCN(CC)CCOc1ccc2ncsc2c1", "COc1ccc2nc(S)sc2c1"]mols = []for smi in smiles_list: mol = Chem.MolFromSmiles(smi) mol = Chem.AddHs(mol) AllChem.EmbedMolecule(mol, AllChem.ETKDG()) AllChem.UFFOptimizeMolecule(mol) mols.append(mol) 为什么这一步关键？ Docking 需要 3D 坐标 ETKDG ≈ 当前最常用的小分子构象生成方法加氢 & 简单最小化可以明显提升对接稳定性四、Step 2：自动生成配体 PDBQT（关键接口） RDKit 本身不直接支持 PDBQT，常见做法是： RDKit → PDB → OpenBabel → PDBQT 2. RDKit 输出 PDB from rdkit.Chem import rdmolfilesfor i, mol in enumerate(mols): rdmolfiles.MolToPDBFile(mol, f"ligand_{i}.pdb") 3. 使用 OpenBabel 批量转 PDBQT import subprocessfor i in range(len(mols)): subprocess.run([ "obabel", f"ligand_{i}.pdb", "-O", f"ligand_{i}.pdbqt" ]) 科研经验提示电荷模型、加氢策略会影响 docking score 论文中请明确写明配体准备流程五、Step 3：Python 调用 AutoDock Vina 4. 准备一个通用 Vina 配置模板 vina_config = """receptor = receptor.pdbqtligand = {ligand}center_x = 10center_y = 25center_z = -5size_x = 20size_y = 20size_z = 20exhaustiveness = 8num_modes = 9""" 5. 批量运行 Docking def run_vina(ligand_id): config_file = f"conf_{ligand_id}.txt" with open(config_file, "w") as f: f.write(vina_config.format(ligand=f"ligand_{ligand_id}.pdbqt")) subprocess.run([ "vina", "--config", config_file, "--log", f"log_{ligand_id}.txt", "--out", f"out_{ligand_id}.pdbqt" ]) for i in range(len(mols)): run_vina(i) 输出：到这里，你已经完成了真正意义上的“自动化分子对接”。六、Step 4：自动解析 Docking 结果并排序 6. 解析 Vina log 文件 import redef extract_score(log_file): with open(log_file) as f: for line in f: if line.strip().startswith("1 "): return float(line.split()[1]) return None results = []for i in range(len(mols)): score = extract_score(f"log_{i}.txt") results.append((i, score)) 7. 按 Docking score 排序 results = sorted(results, key=lambda x: x[1])for idx, score in results: print(f"Ligand {idx}: {score:.2f} kcal/mol") 这一步就是虚拟筛选的“交付成果”。七、科研级升级方向（非常重要）你现在这套流程，可以自然升级为：升级方向说明多构象 docking RDKit 生成多个 conformer 并行计算 multiprocessing / Slurm Scaffold 过滤 RDKit 子结构筛选后处理 PLIP / interaction fingerprint ML 重排序 Docking + QSAR 融合这正是 AIDD 的真实工业流程。八、互动时间想一想： Docking score 排名第一的一定是最优候选吗？你会如何用 RDKit 过滤 PAINS / toxic fragments？ Docking 与 ML 预测冲突时，你更信谁？九、本期一句话总结 RDKit 的价值，不是“算一个分子”，而是“驱动整个虚拟筛选系统”。你已经完成了： ✔ RDKit 自动生成配体 ✔ Python 调用对接引擎 ✔ 自动收集、排序 Docking 结果 ✔ 向“工业级 AIDD pipeline”迈出关键一步完整代码和数据集获取链接： https://www.aiddlearning.online/post/62 🚀如果你觉得这篇文章对你有帮助，欢迎一键三连：点赞👍、推荐♥、转发🔁，也别忘了关注我们，获取更多AIDD干货！ 🚀添加小助手微信（Catherine_Online1010），回复‘制药’进入 AI+生物医药垂直社群，与500+同行实时讨论分子生成、靶点预测难题！往期系列概览 -- 点击直达 RDKit与DeepChem的集成：分子机器学习的完美结合使用Pandas进行缺失值处理和异常值检测——实战指南使用LightGBM和HistGradientBoosting进行QSAR建模与优化：预测溶解度的实践书籍推荐|《Computational Methods for Rational Drug Design》574页分子活性数据标准化指南 AI 药物发现：化学分子到机器学习数值特征的转化——打通“化学空间”与“模型空间”关键路径核心技能篇：从分子到模型的完整数据链路数据集划分与采样策略：构建更稳健的药物预测模型往期系列概览 -- 点击直达 1. RDKit与DeepChem的集成：分子机器学习的完美结合 2.使用Pandas进行缺失值处理和异常值检测——实战指南 3. 使用LightGBM和HistGradientBoosting进行QSAR建模与优化：预测溶解度的实践让分子“学会思考”：用Scikit-learn与PyTorch开启药物AI之旅！

2025-12-30

·临床试验招募信息平台

BMS氘可来昔替尼治疗系统性红斑狼疮的两项3期试验设计 - 2025Adv Ther

2025年6月《Adv Ther》发表《氘可来昔替尼（一种口服、选择性、变构TYK2抑制剂）治疗系统性红斑狼疮的两项随机、安慰剂对照3期试验设计》摘要背景与目的：氘可来昔替尼是一种首创、口服、选择性、变构的酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂，在针对活动性系统性红斑狼疮（SLE）患者的2期PAISLEY SLE试验中，已在主要终点和所有关键次要终点上显示出疗效。本文描述两项3期试验 [POETYK SLE-1 (NCT05617677), POETYK SLE-2 (NCT05620407)]，旨在评估氘可来昔替尼在活动性SLE患者中的疗效和安全性。这些3期试验旨在复制2期试验的成功要素，包括其糖皮质激素减量策略和疾病活动度裁定方法。方法：在这两项全球性、3期、随机、双盲、安慰剂对照试验中，年龄在18-75岁、正在接受背景标准治疗的活动性SLE患者将按3:2的比例随机分配，接受氘可来昔替尼或安慰剂治疗，进行为期52周的双盲治疗。接受糖皮质激素治疗的患者将被指导进行减量（除非存在显著疾病活动），在双盲治疗期间减至预定的阈值剂量水平。在第52周，符合条件的患者可以选择进入为期104周的开放标签扩展期，在此阶段所有患者都将接受氘可来昔替尼治疗。计划结局：主要终点（SLE应答者指数-4应答）和所有次要终点将在第52周进行评估。安全性和耐受性将在整个试验期间进行评估。在每项试验中，计划的随机化将纳入来自北美、南美、欧洲和亚太地区多个国家的患者。结论：正在进行中的POETYK SLE-1和SLE-2试验，对于继续评估氘可来昔替尼作为SLE患者潜在耐受性良好且有效的治疗选择具有重要意义。试验注册： ClinicalTrials.gov 标识符：NCT05617677 和 NCT05620407。通俗语言摘要系统性红斑狼疮（简称SLE）是一种长期性的自身免疫性疾病，影响身体的多个部位，包括皮肤、关节和内脏器官。SLE患者可能经历不同的症状，这些症状会对生活质量产生负面影响。目前仅有少数有助于控制SLE症状的药物可用，但这些药物可能导致不良副作用，并且可能无法改善所有症状。目前正在进行两项研究（POETYK SLE-1和POETYK SLE-2），测试一种名为氘可来昔替尼的药物，这是一种口服药片。氘可来昔替尼的作用机制与现有其他药物不同，它靶向一种在人体免疫反应中起关键作用的特定蛋白质；这可能以更少的副作用缓解症状。氘可来昔替尼已在成人银屑病患者中经过测试并获得批准使用。氘可来昔替尼也在成人银屑病关节炎患者中进行了测试并显示出积极结果，一项针对较少数量成人SLE患者的研究也显示出益处。本文描述了氘可来昔替尼在POETYK SLE-1和POETYK SLE-2中的测试方式，这两项研究将纳入更多数量的成人SLE患者。这些研究将在全球范围内进行，参与者的主要研究阶段将持续1年。这些研究的参与者可以选择继续研究2年，总计约3年。结果将帮助医生和科学家了解氘可来昔替尼是否能以安全有效的方式改善成人SLE患者的症状。关键词：临床试验；氘可来昔替尼；3期；SRI(4)；研究方案；系统性红斑狼疮；试验设计；TYK2抑制剂关键摘要要点系统性红斑狼疮是一种慢性自身免疫性疾病，其特征为临床表现异质性和多系统受累；目前存在对耐受性良好且有效的新型治疗方案的需求未得到满足。本研究方案描述了两项全球性、随机、安慰剂对照、为期52周的3期研究，旨在评估氘可来昔替尼的疗效、安全性和耐受性。氘可来昔替尼是一种口服、选择性、变构酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂，其作用机制与Janus激酶（JAK）1、2、3抑制剂不同，具有独特性。由于使用了各种背景药物，试验设计将包括严格的糖皮质激素减量方案，以助于区分治疗效应与安慰剂反应。试验终点将包括多种复合指标和器官特异性领域，涵盖总体疾病活动度、黏膜皮肤和肌肉骨骼表现、患者报告结局以及安全性的测量。研究结果将为变构TYK2抑制在治疗系统性红斑狼疮中的效用提供新的见解。引言系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性、异质性的自身免疫性疾病，通常伴有系统性炎症，导致广泛的器官和组织损伤[1]。SLE患者可能出现轻度至危及生命的临床特征，表现在以下器官领域：全身性、黏膜皮肤、神经精神、肌肉骨骼、心肺、胃肠道、眼科、肾脏和血液系统[2]。当前的标准治疗包括抗疟药、改善病情抗风湿药、免疫抑制剂和生物制剂，可联用或不联用糖皮质激素[3]。其中一些疗法属于超说明书使用，支持其在SLE患者中疗效和安全性的证据有限[3, 4]。虽然Anifrolumab和贝利尤单抗等疗法已获批用于治疗SLE，但实现缓解和低疾病活动度的治疗目标并不常见[3]。SLE患者需要耐受性良好、安全有效的新型靶向治疗。酪氨酸激酶2（TYK2）介导某些在SLE病理生理学中起关键作用的免疫细胞因子信号传导，包括I型和III型干扰素、白细胞介素（IL）-23和IL-12[5–10]。氘可来昔替尼是一种首创、口服、选择性、变构TYK2抑制剂，已在多个国家获批用于治疗中重度斑块状银屑病成人患者[11–14]。氘可来昔替尼目前正在一项3期试验（NCT05946941，POETYK SjS-1）中研究治疗干燥综合征，在两项3期试验（NCT04908202，POETYK PsA-1；NCT04908189，POETYK PsA-2）中研究治疗银屑病关节炎，并在此描述的两项3期试验（NCT05617677，POETYK SLE-1；NCT05620407，POETYK SLE-2）中研究治疗活动性SLE。氘可来昔替尼具有与Janus激酶（JAK）1,2,3抑制剂不同的独特作用机制[5]。氘可来昔替尼选择性结合TYK2的调节域并将酶锁定在非活性状态，从而抑制干扰素和白细胞因子的下游信号通路，包括I型和III型干扰素、IL-23和IL-12[5]。相比之下，JAK抑制剂结合活性域上的三磷酸腺苷（ATP）结合位点，抑制由几种JAK家族酶启动的下游信号转导[5]。在针对活动性SLE患者为期48周的随机、双盲、安慰剂对照2期PAISLEY SLE试验（NCT03252587）中，氘可来昔替尼在多个结局指标上显示出疗效[15]。与安慰剂组（34.4%）相比，氘可来昔替尼3 mg每日两次（BID）治疗组在第32周达到SLE应答者指数-4（SRI[4]）应答的患者比例（58.2%）显著更高，与安慰剂的差异为23.8%（调整后比值比，2.8；95% CI，1.5–5.1；P < 0.001）。此外，氘可来昔替尼3 mg BID与安慰剂相比，在所有关键次要终点上均达到统计学显著性。在该试验中，氘可来昔替尼在SLE患者中总体安全且耐受性良好，其安全性特征与氘可来昔替尼针对其他适应症（包括银屑病和银屑病关节炎）的研究中所观察到的一致[16–18]。本文描述的正在进行中的3期研究（NCT05617677，POETYK SLE-1；NCT05620407，POETYK SLE-2）将在更多数量的活动性SLE患者中评估氘可来昔替尼的疗效、安全性和耐受性。这些3期试验旨在复制2期试验的成功要素[15]；由于背景治疗的异质性和已知的依从性问题[19]，设计方案包括严格的糖皮质激素减量方案，这被认为是关键的试验设计要素，以提高区分治疗效应与安慰剂反应的潜力。设计方案还包括严格的疾病活动度裁定程序、复合终点和相对严格的器官特异性终点的使用，这可能因狼疮表现的多面性而改善治疗效应的检测[19]。在此，我们描述这两项正在进行中的3期试验的研究设计、资格标准和关键终点（图1）。方法研究设计 POETYK SLE-1（NCT05617677）和POETYK SLE-2（NCT05620407）是两项全球性、3期、随机、双盲、安慰剂对照试验；每项研究均于2023年1月启动。两项试验均包括4个研究阶段：4周筛选期、52周双盲治疗期、可选的104周开放标签长期扩展（LTE）期和4周安全随访期。对于未参加LTE的患者，研究总持续时间最长为60周；对于参加LTE的患者，研究总持续时间约为164周。样本选择每项试验预计入组490名患者。符合条件的男性和女性患者包括提供书面知情同意书并满足纳入标准者。纳入标准包括：年龄18-75岁，诊断为活动性SLE；在筛选访视前确诊SLE≥24周；满足2019年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会SLE分类标准[20]；系统性红斑狼疮疾病活动度指数2000（SLEDAI-2 K）总分≥6分且临床SLEDAI-2 K评分≥4分，并伴有关节受累、皮肤血管炎和/或皮疹；筛选时至少有1项不列颠群岛狼疮评估组（BILAG）A级或2项BILAG B级，包括至少1项基于BILAG的方案特定的黏膜皮肤或肌肉骨骼SLE表现；以及在筛选访视前接受≥1种SLE背景治疗≥12周（有关纳入标准的更多细节见表1）。如果患者符合任何关键排除标准，将被排除在研究之外，包括诊断为药物诱发的SLE而非特发性SLE，或其他自身免疫性疾病（例如，多发性硬化症、银屑病或炎症性肠病）。患有1型自身免疫性糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病、乳糜泻或继发性干燥综合征的患者不被排除。日本患者仅纳入POETYK SLE-2研究，且如果β-D-葡聚糖检测呈阳性将被排除。其他排除标准列于表1。随机化与治疗每项试验的计划随机化包括分配到氘可来昔替尼3 mg BID组或安慰剂组的患者，覆盖北美、南美、欧洲和亚太地区的国家。为了增加患者接受活性研究治疗的机会，患者将以3:2的比例随机分配，接受口服氘可来昔替尼3 mg BID或匹配的口服安慰剂BID治疗，进行为期52周的双盲治疗。方案没有规定剂量调整。符合条件的患者将根据分层标准，使用互动式应答技术（IRT）进行集中随机化。盲态治疗分配将使用IRT管理。在主要分析锁定、所有最终分析完成以及双盲对照治疗期的最终结果发布之前，治疗分配不会向研究者透露。治疗代码将仅限于指定的申办方研发人员和数据监查委员会。研究现场工作人员、申办方、指定人员以及患者及其家属将对治疗分配保持盲态。在医疗紧急情况或怀孕的情况下，可通过IRT系统揭盲。合并用药允许但不要求口服糖皮质激素（OGC）背景治疗。对于接受OGC的患者，剂量必须在筛选前稳定≥2周，筛选时不得超过30 mg/天（泼尼松或等效剂量），并且必须保持稳定直至第4周。筛选访视前需要接受一种免疫抑制剂（硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、咪唑立宾或霉酚酸酯）或一种抗疟药（氯喹、羟氯喹或奎纳克林）治疗≥12周；患者也可以同时接受每类药物中的一种（1种免疫抑制剂加1种抗疟药），但不得在同一药物类别中使用超过一种药物。剂量必须在筛选访视前稳定8周，并且必须在随机化后和整个研究参与期间保持稳定。对于先前接受过阿尼鲁单抗或贝利尤单抗治疗的患者，在随机化前分别需要15周和12周的洗脱期。与在其研究设计中包含OGC组分的2期PAISLEY SLE研究类似[15]，接受OGC治疗的患者将被指导进行减量，除非存在显著的疾病活动，定义为：（1）中枢神经系统出现新的或恶化的BILAG或SLEDAI-2 K活动；（2）血管炎；（3）肌炎；（4）心肺、胃肠道、眼科或肾脏异常；（5）血小板减少症；（6）新的或恶化的溶血性贫血；（7）皮肤狼疮疾病面积和严重程度指数（CLASI）活动评分≥10；或（8）活动关节计数≥8个，同时存在压痛和肿胀。如果在双盲治疗期的减量时间点，判定减量可能使患者面临不可接受的风险，也不建议减量。测量与计划结局将根据研究方案在筛选期、治疗期和可选的开放标签LTE期间进行患者访视和评估。主要和关键次要终点详见表2。主要终点是第52周时达到SRI(4)应答的患者比例[21]。所有次要终点将在第52周进行评估。关键次要终点包括达到以下标准的患者比例：（1）达到基于BILAG的复合狼疮评估应答[22]，并同时实现SRI(4)和基于BILAG的复合狼疮评估应答（双重应答者）；（2）在基线CLASI活动评分≥10的患者中，达到CLASI活动评分较基线降低≥50%（CLASI-50）[23]；（3）达到狼疮低疾病活动状态（LLDAS）[24]；（4）在第24周维持≤7.5 mg/天的糖皮质激素剂量，且未超过方案规定的限制增加剂量；以及（5）在基线时≥6个活动关节的患者中，达到活动关节数减少≥50%（关节计数50），以及根据慢性病治疗功能评估-疲劳量表评分，患者报告的疲劳较基线的变化。计划了多个探索性终点，包括40个关节计数较基线的百分比变化，这测量了受SLE影响最大且对患者功能和生活质量存在重要临床影响的区域。每个关节将评估是否存在压痛和/或肿胀。关键安全性终点包括经历不良事件（AE）、严重AE或导致停药的AE的患者比例；死亡人数；以及经历特别关注AE或实验室检查结果和生命体征异常的患者数量。患者、护理人员或代理人报告的所有AE将由研究者记录。数据收集数据将在适用站点通过电子数据采集系统捕获。主要、次要、探索性、安全性和其他分析的主要分析人群如下：入组人群（所有签署知情同意书的患者）、随机化人群（所有随机分配到治疗组的患者）和所有治疗人群（所有接受≥1剂任何研究治疗的随机化患者）。临床试验数据和隐私在每个处理阶段都受到保护。申办方拥有符合美国国家标准与技术研究院网络安全框架的安全标准。内部或政府检查员可能会对病例报告表、源文件或研究文件进行审计。数据分析这些研究的主要假设是：口服氘可来昔替尼3 mg BID治疗52周时达到SRI(4)应答的概率，显著高于安慰剂BID治疗52周后达到SRI(4)应答的概率。 SRI(4)应答假设基于2期SLE研究PAISLEY SLE的结果[15]。值得注意的是，SLE试验中常见相对较高且多变的安慰剂应答率，特别是对于复合终点[19]。这被认为是由多种因素造成，包括入组前对背景药物的依从性困难、复杂的复合终点、患者之间以及患者随时间推移的疾病严重程度和器官表现差异[19]。确实，这一挑战在SLE试验中已有持续记录，包括3期TULIP和BLISS试验[15, 25–27]，它们具有与PAISLEY SLE试验相似的安慰剂应答率[15]。因此，这是当前研究设计的重要考虑因素。目前未计划在主要分析锁定前进行期中分析。一旦所有随机化患者完成52周治疗（或提前终止）且选择在LTE期前提前终止的患者完成28天安全随访，将锁定主要分析。优势与局限性这些POETYK SLE试验存在局限性，其中之一是仅纳入活动性SLE患者，而不包括有严重危及器官疾病的患者；这可能会限制其普遍适用性。因此，可能需要额外研究来解决严重危及器官疾病患者中未满足的需求。此外，这些试验要求患者在入组时具有黏膜皮肤或肌肉骨骼表现，这可能会限制符合入组条件的SLE患者数量。这些研究的优势包括其双盲、安慰剂对照设计、3:2随机化以及相对较长的持续时间，包括52周双盲治疗和可选的2年开放标签扩展期。这些3期研究的独特之处在于，它们紧密模拟了成功的2期PAISLEY SLE试验的设计和执行，后者实施了多项试验设计要素以优化可解释性，包括严格的OGC减量方案、复合终点和器官特异性终点的使用以及全面的裁定程序[15]。2期试验的阳性结果也有助于为这些3期试验中采用的新方法提供信息，其中包括将第24周时接受≤7.5 mg/天糖皮质激素剂量且未超过方案规定限制增加剂量的患者比例作为次要终点进行评估。伦理所有患者必须提供知情同意，方案（代码IM011246和IM011247，日期2022年8月12日）必须获得每个研究点相关的机构审查委员会（IRB）/独立伦理委员会（IEC）的批准。研究者必须获得IRB/IEC对知情同意书和其他所需研究文件的批准，获取签署并注明日期的同意书，并在出现与参与相关的新信息时修订同意书。两项研究将根据国际指南进行，包括《赫尔辛基宣言》、国际医学科学组织理事会指南以及适用的国际人用药品注册技术协调会《药物临床试验质量管理规范》指南。研究者负责研究点的研究监督。必须每年或更频繁地向IRB/IEC提供报告、更新和其他信息。修订必须尽快提交给IRB/IEC，并在获得批准后方可实施。这些研究将使用外部独立的数据监查委员会。对于这两项研究，一个指导委员会正在持续审查所有试验活动，以迅速提供指导并根据临床试验点收到的反馈就方案修订达成一致。这种方法使研究研究者能够快速适应在临床实施研究方案时出现的挑战。传播这些研究的结果将提交给同行评审期刊发表，并在国内和国际科学会议上展示。研究相关信息，包括方案、统计分析计划和临床研究报告，将在ClinicalTrials.gov上注册和发布。讨论由于其异质性和复杂性，SLE的管理具有挑战性。针对SLE的改善病情疗法的多项3期临床试验未获成功[26, 28, 29]，原因可能是疾病的异质性或与研究设计或所选终点相关的问题[19, 30]。阿尼鲁单抗和贝利尤单抗已在多个国家获批并推荐用于治疗SLE[31–37]；然而，这些药物在实现缓解和低疾病活动度方面均存在不一致性[3]。此外，它们是近70年来唯二被专门批准用于治疗SLE的药物[28, 34]。对于疗效和安全性更佳的新型治疗方案，SLE患者中仍存在显著的未满足需求。持续研究至关重要，应侧重于寻找可及且便利、副作用更少、可能减少激素使用并能改善生活质量的疗法。许多风湿性疾病具有通过JAK家族（包括TYK2）传导信号的共同炎症信号通路[5]。多种蛋白质通过JAK 1、2、3传导信号，包括参与免疫信号传导的蛋白质以及其他生理功能，如脂质代谢和血细胞发育[6–9]。TYK2选择性参与涉及免疫反应的某些细胞因子的信号转导，尚未显示其参与代谢和/或造血功能[6–10]。此外，TYK2基因的多态性已被证明在多个种群中改变对SLE的易感性[38, 39]。氘可来昔替尼代表了一类新型的选择性TYK2抑制剂，通过一种新的变构作用机制发挥其效应[40]。已获批或正在开发中的JAK抑制剂通过竞争性机制作用于ATP结合位点，从而阻断ATP、随后的下游磷酸化和信号转导[40]。氘可来昔替尼独特地结合TYK2调节域，将酶锁定在非活性状态[5, 40]。靶向调节域而非催化域的一个主要优势是能够对TYK2保持高水平的选择性，而基本不影响JAK 1、2、3[40]。与JAK 1、2、3抑制剂相比，氘可来昔替尼具有独特的选择性特征：在临床相关剂量下，氘可来昔替尼选择性抑制TYK2，同时保留>99%的JAK 1、2、3功能[41]。在SLE中评估过的JAK 1、2、3抑制剂，如乌帕替尼和巴瑞替尼，不同程度地抑制JAK 1、2、3，但不抑制TYK2[42]。使用氘可来昔替尼进行选择性TYK2抑制与JAK 1、2、3抑制剂之间，这些作用机制差异的影响可能体现在涉及JAK抑制剂的SLE试验中观察到的不一致结果上。例如，最近一项包含七项随机对照试验和八份病例报告的荟萃分析将氘可来昔替尼归类为JAK抑制剂，发现基于SRI(4)、基于不列颠群岛狼疮评估组的复合狼疮评估（BICLA）和LLDAS的达成情况，JAK抑制剂在降低SLE疾病活动度方面比安慰剂更有效，并且对皮肤和关节表现的治疗有效[43]。然而，在此荟萃分析中排除氘可来昔替尼的2期PAISLEY SLE试验后，JAK抑制剂治疗组与安慰剂组之间在BICLA或LLDAS应答方面未观察到显著差异[43]。此外，在已发表的两项巴瑞替尼治疗SLE的3期临床试验（SLE-BRAVE-I和-II）中，第一项试验达到了SRI(4)的主要结局，而第二项试验则没有[43–45]。相比之下，氘可来昔替尼在SLE中的疗效已在临床前研究和PAISLEY SLE试验中得到一致观察，在3 mg BID剂量下达到了所有主要和关键次要终点，包括SRI(4)、BICLA、CLASI-50、LLDAS以及活动关节计数的减少[5, 15]。氘可来昔替尼对TYK2的变构抑制阻止了几种细胞因子的下游效应，包括I型和III型干扰素、IL-23和IL-12，这些细胞因子与包括SLE在内的多种自身免疫性疾病的病理生理学有关[6–10]。总体而言，细胞因子通过参与免疫失调和局部炎症反应（导致后续组织损伤）在SLE的发病机制中发挥重要作用[46]。TYK2介导的细胞因子促成了导致自身免疫、系统性病变和局部表现的狼疮炎症循环[47]。I型干扰素水平升高是SLE的一个标志，与疾病活动度[48]和临床表现相关，如肌肉和关节疼痛、头痛、疲劳、体重减轻、胸膜炎和发热[49, 50]。遗传学研究表明，大多数SLE易感基因编码的蛋白质功能与I型干扰素的产生相关[49]。III型干扰素在SLE患者中也升高，较高水平与增加的疾病活动度和临床表现相关，包括关节炎、肾炎、浆膜炎和皮肤受累[10]。除了I型和III型干扰素外，IL-23和IL-12已成为在SLE病理生理学和更差临床结局中起关键作用的细胞因子[6–10, 51]。在活动性SLE患者中观察到IL-23表达增加，尤其是在狼疮肾炎患者中，且对免疫抑制治疗无应答的患者的表达水平更高[51, 52]。IL-12通路与SLE遗传风险相关，较高水平被发现与更差的疾病活动度相关[51]。氘可来昔替尼能够阻断I型和III型干扰素、IL-23和IL-12的下游产生，这些细胞因子已知在SLE患者中增加[6–10]，这为选择性TYK2抑制在SLE患者中的潜在获益提供了强有力的病理生理学依据。观察到的氘可来昔替尼的安全性特征归因于其作为TYK2抑制剂的新颖作用机制，这使其区别于JAK 1、2、3抑制剂[5, 9]。例如，在银屑病患者长达4年的研究中[17, 18, 53, 54]或在银屑病关节炎患者第16周（一项2期试验）[16]，均未观察到氘可来昔替尼出现具有JAK抑制剂特征的实验室趋势的临床有意义变化（例如，淋巴细胞、中性粒细胞和血小板计数减少，胆固醇、肝酶和肌酐水平升高，以及血红蛋白水平改变）[9]。在2期PAISLEY SLE试验中，对于SLE患者长达48周的大多数实验室参数也观察到类似结果[15]；然而，在48周内观察到淋巴细胞计数略有增加，这可能反映了基础疾病的改善，因为淋巴细胞减少在SLE患者中很常见[55]并且与SLE疾病活动度相关[56]。来自2期PAISLEY SLE试验的安全性数据还显示，接受氘可来昔替尼治疗的患者与接受安慰剂的患者之间的严重AE发生率相似，任何组别均未发生死亡、系统性机会性感染、结核病、血液系统恶性肿瘤、主要不良心血管事件或血栓栓塞事件[15]。与安慰剂相比，氘可来昔替尼组口腔疱疹、痤疮和皮疹的发生率略有增加，尽管在接受氘可来昔替尼治疗的患者中未观察到带状疱疹感染的增加[15]。氘可来昔替尼在SLE患者中显示出良好的安全性特征，并且在银屑病或银屑病关节炎患者中耐受性良好[16, 18, 53]。除了其良好的安全性特征外，氘可来昔替尼已在银屑病、银屑病关节炎和SLE患者中显示出疗效[15–18, 53]。正在进行中的3期POETYK SLE-1和SLE-2试验将进一步评估首创、口服、选择性TYK2抑制剂氘可来昔替尼在活动性SLE患者中的疗效和安全性。这些临床试验的患者招募正在进行中。 REFERENCES 1. 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SAPHNELO (anifrolumab-fnia) summary of product characteristics [Internet]. 2024 [2024 August 27]. Available from: https:// ec. europa. eu/ health/ docum ents/ community- regis ter/ 2022/ 20220 21415 4608/ anx_ 154608_en. pdf. Accessed Aug 27, 2024. 36. Therapeutic Goods Administration. SAPHNELO (anifrolumab-fnia) product information [Internet]. 2022 [2024 August 27]. Available from: https:// www. tga. gov. au/ sites/ defau lt/ files/ 2022- 12/ ausparsaphn elo- 221206- pi. pdf. Accessed Aug 27, 2024. 37. AstraZeneca. SAPHNELO (anifrolumab-fnia) product monograph [Internet]. 2024 [2024 August 27]. Available from: https:// www. astra zeneca. ca/ content/ dam/ az- ca/ downl oads/ produ ctinf ormat ion/saphn elo- produ ct- monog raph- en. pdf. Accessed Aug 27, 2024. 38. Nikolopoulos D, Parodis I. Janus kinase inhibitors in systemic lupus erythematosus: implications for tyrosine kinase 2 inhibition. Front Med (Lausanne). 2023;10:1217147. 39. 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临床3期临床结果

100 项与 Peginterferon lambda-1a(ZymoGenetics, Inc.) 相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10078	-	-	DB14767

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
新型冠状病毒感染	临床3期	-	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2022-03-17
慢性丁型肝炎	临床3期	美国	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2021-12-21
慢性丁型肝炎	临床3期	比利时	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2021-12-21
慢性丁型肝炎	临床3期	保加利亚	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2021-12-21
慢性丁型肝炎	临床3期	法国	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2021-12-21
慢性丁型肝炎	临床3期	德国	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2021-12-21
慢性丁型肝炎	临床3期	以色列	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2021-12-21
慢性丁型肝炎	临床3期	意大利	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2021-12-21
慢性丁型肝炎	临床3期	摩尔多瓦	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2021-12-21
慢性丁型肝炎	临床3期	罗马尼亚	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2021-12-21

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01866930 (DIMENSION, CTgov)	临床3期	HIV感染 \| 慢性丙型肝炎	453	Lambda+DCV+Ribavirin (Cohort A: HCV GT-2 or GT-3)	鏇觸鏇簾壓製鏇衊夢選 = 夢糧築艱遞夢觸膚鬱憲顧繭鹽製選窪糧築選膚 (齋鏇觸獵願鑰遞願觸觸, 觸構糧構築範簾夢廠觸 ~ 網繭築餘壓齋遞選醖襯) 更多	-	2023-06-13
				Lambda+DCV+Ribavirin (Cohort B: HCV GT-1 or GT-4)	鏇觸鏇簾壓製鏇衊夢選 = 壓築夢鏇顧觸糧蓋衊遞顧繭鹽製選窪糧築選膚 (齋鏇觸獵願鑰遞願觸觸, 糧網鹽選鹽簾獵製憲鑰 ~ 艱鏇憲衊顧遞夢繭顧鑰) 更多
NCT02765802 (LIMT, CTgov)	临床2期	慢性丁型肝炎	33	Peginterferon Lambda-1A (Lambda 180 μg)	鏇鬱壓糧淵糧獵製憲壓(鬱構襯糧構鏇觸積構網) = 廠壓築衊顧積願襯構廠淵艱鏇積觸夢醖積艱糧 (齋繭顧壓鑰鏇遞壓選構, 1.81) 更多	-	2023-01-17
				Peginterferon Lambda-1A (Lambda 120 μg)	鏇鬱壓糧淵糧獵製憲壓(鬱構襯糧構鏇觸積構網) = 襯範範醖糧網艱衊構構淵艱鏇積觸夢醖積艱糧 (齋繭顧壓鑰鏇遞壓選構, 2.38) 更多
NCT04343976 (CTgov)	临床2期	新型冠状病毒感染	14	Pegylated interferon lambda (Lambda Treatment)	壓簾網廠憲廠鏇襯遞築 = 簾鑰構範遞齋築鹽網獵蓋糧鹽齋壓鬱積糧網範 (積製糧鏇鹹鑰鹹鹹糧壓, 襯餘淵鹹襯構淵壓獵夢 ~ 壓齋鬱憲襯網齋簾糧鑰) 更多	-	2022-07-21
				Pegylated interferon lambda (Saline Placebo)	壓簾網廠憲廠鏇襯遞築 = 構願壓構選廠糧製積齋蓋糧鹽齋壓鬱積糧網範 (積製糧鏇鹹鑰鹹鹹糧壓, 獵鬱醖膚憲簾齋構鹹繭 ~ 糧鏇鏇鑰築製壓淵廠構) 更多
NCT04344600 (PROTECT, CTgov)	临床2期	新型冠状病毒感染	6	Peginterferon lambda alfa-1a subcutaneous injection (Peginterferon Lambda Alfa-1a)	淵憲淵壓構顧夢窪鹽淵 = 積夢蓋廠餘網構餘遞網範積獵鏇蓋鏇觸糧鏇壓 (製醖糧襯壓餘觸範窪廠, 遞襯膚網醖壓憲選簾醖 ~ 壓製選顧觸壓選餘憲淵) 更多	-	2022-07-14
				Saline (Placebo)	淵憲淵壓構顧夢窪鹽淵 = 願淵選鏇餘獵簾選餘艱範積獵鏇蓋鏇觸糧鏇壓 (製醖糧襯壓餘觸範窪廠, 積鏇鹽齋鹽鑰醖廠繭鑰 ~ 淵觸鬱齋簾艱衊積觸鏇) 更多
NCT04354259 (Pubmed \| Lancet Respir Med) 人工标引	临床2期	新型冠状病毒感染	60	Peginterferon lambda 180 μg	積蓋衊遞夢繭獵鬱窪窪(餘觸夢膚鏇築鑰鏇網構): 2.42, P-Value = 0.041 更多	积极	2021-05-01
				Placebo
NCT04331899 (COVID-Lambda, CTgov)	临床2期	新型冠状病毒感染	120	Lambda (Lambda)	糧簾積夢鏇膚築積願蓋(糧鹽艱餘網範網膚餘構) = 鹽壓鹽遞淵鏇壓醖蓋鹹網蓋蓋衊範淵蓋鹹窪醖 (顧鑰淵網鑰餘構廠壓製, 壓鑰蓋願憲網艱積膚選 ~ 構選餘鹽鑰簾淵積獵襯) 更多	-	2021-04-22
				Lambda (Placebo)	糧簾積夢鏇膚築積願蓋(糧鹽艱餘網範網膚餘構) = 淵製觸鏇願獵艱糧鹽選網蓋蓋衊範淵蓋鹹窪醖 (顧鑰淵網鑰餘構廠壓製, 壓網遞鹽獵壓窪獵憲窪 ~ 廠壓網願積簾簾繭膚衊) 更多
NCT04331899 (Pubmed \| Nat Commun)	临床2期	新型冠状病毒感染	120	Peginterferon Lambda-1a	顧憲積鬱顧夢觸齋憲齋(獵築積築繭觸築蓋鏇鬱) = 壓鬱鑰簾網鏇築網衊襯遞糧積構網淵鏇選壓糧 (鏇築壓鏇網壓願築簾淵 ) 更多	不佳	2021-03-30
				Placebo	顧憲積鬱顧夢觸齋憲齋(獵築積築繭觸築蓋鏇鬱) = 鹹顧選鹽顧衊鏇繭蓋糧遞糧積構網淵鏇選壓糧 (鏇築壓鏇網壓願築簾淵 ) 更多
NCT01741545 (MAGNITUDE, CTgov)	临床3期	血友病 \| 慢性丙型肝炎	71	Lambda+daclatasvir+Ribavirin (Cohort A)	顧壓獵齋築鹽遞壓網網 = 鬱憲夢衊鏇獵網廠構蓋繭繭鬱衊網艱觸構膚繭 (鏇廠構範願簾鹽廠顧鏇, 構鹹構餘繭顧選顧鏇選 ~ 遞觸鑰繭遞築醖鹹蓋窪) 更多	-	2019-06-24
				Lambda+daclatasvir+Ribavirin (Cohort B)	顧壓獵齋築鹽遞壓網網 = 築廠選窪淵憲鹹構醖鏇繭繭鬱衊網艱觸構膚繭 (鏇廠構範願簾鹽廠顧鏇, 顧鏇鹹艱夢艱廠鬱齋窪 ~ 衊鏇鬱膚構廠襯憲鑰簾) 更多
NCT01598090 (PEDESTAL, CTgov)	临床3期	慢性丙型肝炎基因型 1	881	TVR+Peginterferon Lambda-1a+RBV (Part A: Peginterferon Lambda-1a + RBV + TVR (Open Label))	憲範築積繭鬱顧積鏇願 = 獵鑰醖願鹹膚網衊鑰顧淵製選選鏇獵網壓獵壓 (範鏇範襯糧顧遞鑰艱艱, 鬱壓壓蓋糧鏇鹽淵淵齋 ~ 願積艱襯網壓獵積製鏇) 更多	-	2019-05-21
				TVR+Peginterferon Lambda-1a+RBV (Part B: Peginterferon Lambda-1a + RBV + TVR)	選糧積夢鑰醖願製願觸 = 鹹鑰遞憲糧廠廠鹹選願構積簾構觸遞築鹽憲蓋 (廠齋襯夢廠艱範衊糧衊, 鑰淵膚鏇顧蓋壓範網憲 ~ 醖築窪網膚選製廠製膚) 更多
NCT01866930 (Pubmed \| J Interferon Cytokine Res) 人工标引	临床3期	HIV感染 \| 丙型肝炎	300	Ribavirin+Daclatasvir+pegylated interferon-lambda-1a (HCV genotype (GT)-2 or -3)	膚選築選襯衊淵築醖積(艱鬱壓選鑰網選鏇餘廠) = 積遞醖範鹹積鹹廠製衊夢醖製範鏇衊遞顧遞蓋 (艱積鹹餘艱鏇餘築憲艱 ) 更多	积极	2017-03-01
				Ribavirin+Daclatasvir+pegylated interferon-lambda-1a (HCV GT-1(a or b) or -4)	膚選築選襯衊淵築醖積(艱鬱壓選鑰網選鏇餘廠) = 觸範夢鏇艱窪夢獵蓋願夢醖製範鏇衊遞顧遞蓋 (艱積鹹餘艱鏇餘築憲艱 ) 更多