相关研究结果表明，MUTYH突变或许参与到了比以前已知更为广泛的癌症中。 近日，一篇发表在国际杂志JCO Precision Oncology上题为“Pan-Cancer Interrogation of MUTYH Variants Reveals Biallelic Inactivation and Defective Base Excision Repair Across a Spectrum of Solid Tumors”的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学医学院等机构的科学家们通过对超过35万分患者的活检样本进行分析发现，一种与结直肠癌发生相关的基因似乎也在其它实体瘤发生过程中扮演着重要角色。 自21世纪初以来，科学家们就知道，遗传了MUTYH基因的两个突变拷贝会让机体患结直肠癌的风险增加93倍，而且这也是引起55岁以下个体患结直肠癌的主要原因；这项研究是迄今为止规模最大的一项研究，旨在调查是否MUTYH基因的单一突变拷贝也会影响个体的患癌风险。 医学博士Channing Paller说道，我们知道，两个缺失的MUTYH拷贝会大大增加机体患结肠癌的风险，如今看来，仅缺失一个拷贝或许也会让机体患其它类型癌症的风险稍微增加。MUTYH基因能编码在碱基切除修复通路（BER pathway）中的一种关键酶类，该通路能修复人类细胞中的DNA损伤，当BER通路不发挥作用时，常规的DNA损伤就无法被修复，从而就会导致额外的DNA突变或细胞死亡。 图片来源：JCO Precision Oncology (2024). DOI:10.1200/PO.23.00251
从2021年开始，研究人员Paller就开始进行相关研究，当其一个患者询问他是否携带MUTYH基因的一个缺陷拷贝会影响患侵袭性前列腺癌的风险，当时并没有关于MUTYH突变体的足够数据来回答这一问题，而关于是否单一杂合的MUTYH突变可能会让个体更易于患癌，过去的研究往往得出了矛盾的研究结果。为了寻找答案，研究人员通过联合研究，应用了先进的算法对保存在数据库中的354,366份实体瘤活检样本的遗传数据进行了相关分析；在这些肿瘤样本群体中，5991份拥有一个工作版本和一个MUTYH突变版本，其中，738份（约12%）失去了该基因的工作版本，只留下了突变的拷贝。 那些携带单一突变拷贝的MUTYH的个体会表现出额外遗传突变和缺陷BER通路的遗传特征，就好像指纹一样；而具有这种遗传特征的个体对于实体瘤亚群的易感性也会略有增加，包括肾上腺癌和胰岛细胞瘤等，然而，其并不会增加机体患乳腺癌或前列腺癌的风险，这或许就解决了原患者的问题，相关研究结果表明，MUTYH突变或许参与到了比以前已知更为广泛的癌症中。 研究者表示，那么下一个问题就是是否这一研究发现具有一定的治疗性意义？研究人员是否能通过靶向作用BER通路来寻找可能得药物敏感性？如果的确是这样的话，临床医生或许就会在他们抵御实体瘤的工具库中增加一种新型的治疗性手段。综上，对大量实体瘤癌症中MUTYH的改变进行分析表明，除了双等位致病MUTYH突变在癌症易感性中的既定作用外，更广泛的癌症或许会通过MUTYH位点的杂合性缺失和BER缺陷的机制在MUTYH的杂合子中发生，然而其所产生的效应或许是温和的，这还需要在临床可操作之前进行额外的研究确认。（生物谷Bioon.com） Channing J. Paller,Hanna Tukachinsky,Alexandra Maertens,et al. Pan-Cancer Interrogation of MUTYH Variants Reveals Biallelic Inactivation and Defective Base Excision Repair Across a Spectrum of Solid Tumors, JCO Precision Oncology (2024). DOI:10.1200/PO.23.00251
