谁说过度激活杀不死癌细胞呢？

2024-04-01

基因疗法临床结果

*仅供医学专业人士阅读参考听到“XX信号通路促癌”，大多数读者的第一反应是不是像奇点糕一样，想着“抑制，赶紧抑制”？理所应当，无可厚非的思考回路，但也不妨反向思考一下：如果让某些促癌信号通路过度激活，会不会两极反转一下，带来抑癌作用呢？近日在Cancer Discovery期刊上，荷兰癌症研究所的研究团队发表了一篇最新研究，就尝试将这种“过度激活”策略用于结直肠癌治疗，发现抑制蛋白质磷酸酶-2A（PP2A）可过度激活多条促癌信号通路，并激活癌细胞的应激反应通路，再进一步抑制WEE1可实现“合成致死”，使癌细胞DNA复制遇阻，且过早发生有丝分裂而死亡[1]。论文首页截图看到肠癌、过度激活、合成致死这几个关键词，奇点糕第一时间想到的其实是去年MIT/哈佛团队发表的一项研究，那项研究发现过度激活部分肠癌中的WNT信号通路，可带来显著的抑癌作用[2]，荷兰研究者们此前就将这种策略命名为“看似自相矛盾的干预策略”[3]：过度激活特定信号通路，就会让癌细胞在应激反应中对其过于依赖，最终暴露出致命弱点。而此次研究的主角PP2A早在十几年前就被证明是一种抑癌因子，而且能够抑制多条关键的促癌信号通路，用它来验证“过度激活”是否可行确实不错。借助此前开发的小分子PP2A抑制剂（LB-100）[4]，研究者们首先证实，抑制PP2A确实可过度激活结直肠癌细胞内的MAPK、WNT/β-catenin等关键信号通路，它们也决定着PP2A抑制剂的杀伤力。但只做到这一步显然还不够，不然PP2A抑制剂早就可以单独出道了，所以接下来，研究者们尝试去寻找“合成致死”的突破口，也就是抑制PP2A后癌细胞过度激活特定信号通路暴露出的破绽，为此研究者们使用的方法是药物筛选，从靶向应激反应（包括DNA损伤应激、氧化应激、代谢应激等）的各种药物中，将靶向CHK1和WEE1的小分子抑制剂挑了出来。结合基于CRISPR技术的筛选，研究者们确定同时抑制PP2A和WEE1能够实现“合成致死”，且鉴于靶向CHK1的药物开发很不顺利，后续研究的重点就放到了抑制PP2A和WEE1的方向；体外细胞实验证实，在研的WEE1抑制剂adavosertib与LB-100确实可协同增效，更好地抑制多个肠癌细胞系，效果明显优于单药使用或两种药物分别联合化疗的效果。adavosertib与LB-100存在协同增效作用WEE1抑制剂的抑癌机制主要是使癌细胞过早进入细胞周期，尚未完成修复的DNA损伤就可能会在细胞分裂过程中，引发有丝分裂灾变（mitotic catastrophe）和细胞凋亡，而抑制PP2A的起效也有一部分要归功于干预细胞分裂。本次研究也证实，adavosertib与LB-100联合治疗，确实可使大多数进入有丝分裂过程的肠癌细胞发生有丝分裂灾变。进一步上溯其原因时，研究者们发现adavosertib与LB-100的联合使用，会使癌细胞DNA复制叉的速度减慢，导致DNA复制过程陷入停滞，而还没完成DNA复制的癌细胞就要赶着去完成有丝分裂，这基本就是“赶着投胎”了，死得一点都不冤。adavosertib与LB-100联合治疗，加速癌细胞“自取灭亡”的机制最后，研究者们在小鼠身上利用肿瘤患者来源类器官，证实了adavosertib与LB-100联合治疗的协同增效机制，并确认该方案不会导致显著的系统性毒性；更妙的是，癌细胞如果要对这套联合治疗方案产生获得性耐药，就要被迫下调关键促癌信号通路（即MAPK、WNT/β-catenin）的激活水平，这同样会起到抑癌作用，真是巧妙的“两头堵”啊。参考文献：[1]Dias M H, Friskes A, Wang S, et al. Paradoxical activation of oncogenic signaling as a cancer treatment strategy [J]. Cancer Discovery, 2024.[2]Chang L, Jung N Y, Atari A, et al. Systematic profiling of conditional pathway activation identifies context-dependent synthetic lethalities[J]. Nature Genetics, 2023, 55(10): 1709-1720.[3]Dias M H, Bernards R. Playing cancer at its own game: activating mitogenic signaling as a paradoxical intervention[J]. Molecular Oncology, 2021, 15(8): 1975-1985.[4]Chung V, Mansfield A S, Braiteh F, et al. Safety, tolerability, and preliminary activity of LB-100, an inhibitor of protein phosphatase 2A, in patients with relapsed solid tumors: an open-label, dose escalation, first-in-human, phase I trial[J]. Clinical Cancer Research, 2017, 23(13): 3277-3284.本文作者丨谭硕