真没想到过，咽峡炎链球菌还有这一层危害

2024-02-05

微生物疗法

*仅供医学专业人士阅读参考这些年全社会的健康意识都在进步，越来越多的人看到体检报告“幽门螺杆菌（Hp）阳性”，就会积极去做进一步检查和治疗，尽量把胃癌风险早早扼杀掉。不过，导致胃癌的因素显然不只有一个Hp感染，甚至就是说，加速胃癌发生的微生物都不止它一种。近日，香港中文大学于君、沈祖尧团队在《细胞》发表的重量级研究成果，就首次确定了咽峡炎链球菌（Streptococcus anginosus）也是促胃癌发生的一种“幕后黑手”微生物：咽峡炎链球菌是可通过表面蛋白TMPC，与胃上皮细胞的膜联蛋白A2（ANXA2）发生相互作用，激活MAPK信号通路，从而诱导从浅表性胃炎到萎缩性胃炎、肠上皮化生（IM）的癌前病变过程，加速胃癌发生发展，其作用可能不亚于Hp感染[1]！论文核心内容总结熟悉胃癌的读者们应该都清楚，Hp感染并不是导致胃癌的唯一风险因素，不然就没法解释Hp阴性胃癌患者了，而从流行病学数据来看，每1000个Hp感染阳性人群中，最终可能也只发生不到10例胃癌[2]；再加上胃肠道素来都是微生物的乐园，存在Hp以外的促胃癌“幕后黑手”很是合乎逻辑，但黑手到底是谁，就得通过严谨的调查来揭示了。香港中文大学团队在2018年的一项研究中首次发现，我国胃癌患者特别是Hp阴性患者的胃黏膜内，富集了5种不同的口腔病原体[3]，其中就有咽峡炎链球菌，它能够在pH值较低的酸性环境下生存，而且与浅表性胃炎患者相比，进展至萎缩性胃炎、肠上皮化生阶段患者黏膜中的咽峡炎链球菌丰度会进一步上升，而胃癌患者黏膜中的丰度最高。咽峡炎链球菌是否会直接促进胃癌发生发展，就是本次研究要明确的问题了。研究者们首先向常规小鼠体内定植了咽峡炎链球菌，定植2周后就观察到小鼠胃内发生了轻-中度急性炎症，且多种促炎激酶水平显著上升；将感染时间延长至3个月时，急性炎症就逐步转变为了胃黏膜的慢性炎症，炎症程度与Hp感染不相上下，还可长期持续（12个月）。咽峡炎链球菌可以促进慢性胃炎发生看来，咽峡炎链球菌还真会导致促癌性炎症，甚至可能和Hp沆瀣一气。将感染时间继续延长至9个月时，小鼠胃黏膜就开始轻度萎缩，至感染12个月时萎缩进展至中重度，速度比Hp感染虽然略慢，但咽峡炎链球菌感染小鼠胃黏膜已有低级别的异型增生（dysplasia）/化生，而Hp感染小鼠的胃黏膜还没进展至此。这一系列癌前病变的出现，以及胃黏膜细胞的增殖能力随着感染时间延长而上升，都说明咽峡炎链球菌促胃癌的作用不容小视。咽峡炎链球菌长期感染可导致胃黏膜萎缩、黏膜化生/异型增生实验还显示，咽峡炎链球菌慢性感染导致了胃黏膜屏障功能的下降，表现为胃体或胃窦部胃底腺在感染第3个月时，紧密连接蛋白Claudin18.2（CLDN18.2）表达就开始紊乱，至感染第9/12个月时完全缺失；与此同时，咽峡炎链球菌感染还使其它口腔微生物在胃黏膜内的定植增多，而多种益生菌丰度较感染前显著下降，其中假长双歧杆菌等益生菌更是被完全清除，这同样是有利于咽峡炎链球菌促炎促癌的。研究者们将实验对象换成无菌小鼠，以相同的方法构建咽峡炎链球菌慢性感染，几乎复现了以上所有情况，证实咽峡炎链球菌可直接单独促进胃癌发生；而将胃癌细胞植入咽峡炎链球菌感染的小鼠体内后，肿瘤生长速度也明显比空白对照组小鼠更快，且在咽峡炎链球菌的影响下，肿瘤微环境呈更显著的促炎性和免疫抑制性，分化较好的胃癌细胞占比也下降了。而在化学诱导（MNU）胃癌发生小鼠模型中，咽峡炎链球菌加速胃癌发生的作用甚至比Hp感染更凶猛：在9个月的诱导和慢性感染后，11只感染咽峡炎链球菌的小鼠有10只发生了胃癌，比例显著高于Hp感染组（12/18，p=0.003）和空白对照组（4/13），且与空白对照组相比，咽峡炎链球菌感染组小鼠的胃内肿瘤个数更多、体积也更大。咽峡炎链球菌促胃癌发生的作用甚至强过Hp感染最后，研究者们证实了咽峡炎链球菌促胃癌的分子层面作用机制：咽峡炎链球菌可借助表面蛋白TMPC，直接与胃上皮细胞表面的ANX2结合并完成附着，随后直接作用于胃上皮细胞，激活MAPK信号通路的多种下游促炎促癌信号（如ERK、AKT等）。至于咽峡炎链球菌如何影响胃癌免疫微环境，或者是与其它微生物特别是Hp之间关系如何，就有待未来的研究给出答案了。参考文献：[1]Fu K, Cheung A H K, Wong C C, et al. Streptococcus anginosus promotes gastric inflammation, atrophy, and tumorigenesis in mice[J]. Cell, 2024.[2]Shirani M, Pakzad R, Haddadi M H, et al. The global prevalence of gastric cancer in Helicobacter pylori-infected individuals: a systematic review and meta-analysis[J]. BMC Infectious Diseases, 2023, 23: 543.[3]Coker O O, Dai Z, Nie Y, et al. Mucosal microbiome dysbiosis in gastric carcinogenesis[J]. Gut, 2018, 67(6): 1024-1032.本文作者丨谭硕