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《自然》关注:破解老年人
肺癌
风险下降之谜!斯坦福/
MSKCC
团队发现,衰老组织存在独特抑癌机制丨科学大发现
2024-07-05
·
奇点网
基因疗法
临床研究
*仅供医学专业人士阅读参考 本质上来说,
癌症
是由DNA突变积累所导致的,因此
癌症
与年龄密切相关。理论上来说,随着年龄增长,积累的基因突变更多,
癌症
发生的风险就更高。 与这个观点相印证的是,大多数
癌症
的确发生在60岁以上的老年人当中;但与之不符的是,当年龄进一步增加,高龄者的
癌症
发病率反而会下降。有研究认为,大多数
实体瘤
的发病率在75-85岁后会降低。 这是为啥?长寿还有这效果? 近期,《自然》杂志发表评论文章,讨论了两篇发表在预印本杂志bioRxiv上的论文。一篇论文发现,在衰老小鼠中,抑癌基因失活带来的影响会减弱,如
PI3K
/
AKT
通路的负调节因子
PTEN
。另外一项研究则发现,衰老会增加小鼠和人类肺部NUPR1蛋白,这种蛋白会影响细胞铁代谢,导致癌细胞陷入缺铁状态、失去干性,无法快速生长。 看来,衰老给组织带来的负面影响,对癌细胞也是生效的,可以说是祸福相生了。 论文题图 确实,随着年龄的增长,组织环境也在变化。比如说,衰老的肺部可能具有更多的疤痕组织、再生能力也较差,这对于癌细胞的生长来说还真谈不上理想的环境。 为了了解衰老对
癌症
发展的影响,斯坦福团队开展了实验。研究者们利用Cre系统,在4-6月龄年轻小鼠和20-21月龄年老小鼠中激活
KRAS
突变。 神奇的是,15周后,研究者观察到,年轻小鼠中
肿瘤
生长速度远远超过年老小鼠,
肿瘤
负荷高达三倍。 年轻小鼠比年老小鼠
肿瘤
生长更快 为了找出背后的原因,研究者利用CRISPR系统对小鼠中25个已知或推测的
抑癌
基因以此敲除并观察变化。
抑癌
基因敲除后,显然,小鼠的
肿瘤
生长会更加快速,但在年轻小鼠中
肿瘤
生长速度更快。例如,抑制
PTEN
使年轻小鼠和年老小鼠都发展出
肺癌
,但年轻小鼠中的
肿瘤
负荷约为年老小鼠的2.5倍。 单细胞RNA测序结果显示,癌细胞中也存在诸多衰老相关的基因表达改变,说明年龄同样会成为癌细胞转化的干扰项。 另一篇来自MSKCC的研究,则更具体地寻找到了一个衰老限制
肿瘤
发生的中介,
NUPR1
。
NUPR1
是一种核蛋白转录调控因子,参与铁稳态调控和DNA修复、内质网应激、氧化应激等其他细胞过程。 研究者发现,在衰老的荷瘤小鼠中,能观察到铁稳态相关基因的一致性改变,其中表达变化最大的就是
NUPR1
。此外,在多种其他
癌症
中也观察到了
NUPR1
表达的升高,
NUPR1
还可以有作为抗癌靶点的潜力。 实验中,研究者发现,
NUPR1
表达的增加导致了衰老细胞中的功能性铁缺乏,并造成了细胞干性的丢失,抑制了
肿瘤
的生长。使
NUPR1
基因失活,则会令衰老小鼠的
肿瘤
易感性升高到年轻小鼠的水平。 对人类组织的分析显示,70以上人群相较50岁以下人群,肺组织含有更高水平的
NUPR1
,意味着这条通路可能是保守的。 高龄人群中
NUPR1
水平更高 在《自然》的评论文章中,有研究者指出,高龄老人
癌症
发病率下降可能是一种统计学上的偏倚。根据一份尸检统计数据,虽然
癌症
登记数据显示,65-84岁
癌症
高峰期后发病率有所下降,但从尸检结果看,在高龄老人中
癌症
发病仍然是持续增加的,意味着高龄者缺乏相关的诊断可能才是真正的原因。 不过研究者也补充道,
肺癌
的确有其特殊性,将尸检数据考虑在内它仍表现出高峰期后的发病率下滑。或许本研究的结论无法普遍推广到其他癌种。 参考资料: [1]Shuldiner, E. G. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2024.05.28.596319 (2024). [2]Zhuang, X. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2024.06.23.600305 (2024). [3]https://www.nature.com/articles/d41586-024-02107-z 本文作者丨代丝雨
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机构
Memorial Sloan Kettering Cancer Center
适应症
肺癌
癌症
实体瘤
靶点
PI3K family
Akt
PTEN
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药物
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