Memorial Sloan Kettering Cancer Center

RAS突变是胰腺癌、结直肠癌和肺癌等恶性肿瘤的主要驱动因素之一，由于缺乏药物结合口袋，RAS长期被认为是“不可成药”靶点。KRAS G12C抑制剂的成功证明了RAS可被直接靶向，但这类药物主要作用于GDP结合的非活性态RAS，即RAS (OFF) 状态，且覆盖的突变类型有限。RAS(ON)分子胶抑制剂的出现打破了这个僵局：其通过招募Cyclophilin A（CYPA）到活性态RAS表面，形成RAS-分子胶-CYPA三元复合物，从而阻断RAF、PI3K等效应蛋白的结合并抑制肿瘤生长。代表性药物daraxonrasib（RMC-6236）已在临床中展现出良好的抗肿瘤活性，并已获得美国FDA突破性疗法认定。然而，随着临床试验推进，获得性耐药成为制约该类药物长期疗效的瓶颈。由于RAS(ON)分子胶的作用机理不同于传统抑制剂，其耐药机制尚不清楚，亟需系统解析以指导临床二线治疗方案的制定和新一代药物的设计。 近日，Memorial Sloan Kettering Cancer Center的PiroLito团队，在Cell期刊发表题为Disrupted molecular glue complex drives RAS inhibitor resistance 的研究，系统解析了RAS(ON)分子胶抑制剂daraxonrasib的获得性耐药机制。研究分析了40例患者的治疗前及耐药后的配对临床样本，并结合CRISPR碱基编辑筛选、结构生物学、细胞功能实验以及动物模型，发现多种耐药突变虽发生于不同分子节点，但最终均收敛于一个共同机制：破坏RAS-分子胶-CYPA三元复合物的形成，从而恢复RAS信号的传导。 研究首先发现，约45%的患者在治疗进展时出现RAS通路相关的获得性改变，包括KRAS Y64突变、BRAF激酶失活或低活性突变、KRAS扩增，以及MAPK或PI3K/MTOR通路改变等。机制研究显示，KRAS Y64突变通过破坏Y64残基与daraxonrasib芳香环之间的π-π堆积作用，削弱药物与RAS的结合，从而降低三元复合物的稳定性。除KRAS Y64外，研究还在临床前模型中发现了KRAS Y71H突变。与Y64不同，KRAS Y71H并不位于药物结合界面，而是通过增强RAS与RAF RBD结构域之间的相互作用，竞争性减少药物的结合。结构解析进一步发现，KRAS Y71H可与CRAF RBD中的R67残基形成新的相互作用，从而提高RAS-RAF亲和力。 此外，研究团队在耐药患者的样本中发现了多种激酶失活或低活性的Class III BRAF突变。这类BRAF突变依赖RAS诱导的RAF二聚化来激活ERK信号，而daraxonrasib作为pan-RAS(ON)分子胶，本应阻断RAS介导的RAF激活。进一步研究发现，Class III BRAF突变通过增强RAF二聚化，使RAF半胱氨酸富集结构域（CRD）重排以更稳定的构象结合RAS，从而阻碍daraxonrasib招募CYPA至RAS，削弱三元复合物的形成并恢复下游 ERK 信号。 在机制解析的基础上，研究进一步探索了克服耐药的干预策略。针对KRAS Y64突变，研究团队鉴定出一种新型RAS(ON)分子胶抑制剂RMC-4791。结构和功能实验表明，RMC-4791以不同于daraxonrasib的方式结合RAS，对Y64依赖性降低，因此能够在KRAS Y64突变背景下有效抑制RAS信号。针对BRAF二聚化驱动的耐药，研究发现联合使用RAF二聚体抑制剂PLX8394，或MEK/ERK抑制剂，可恢复daraxonrasib对肿瘤细胞增殖的抑制作用。在小鼠异种移植模型中，RAS抑制剂与PLX8394联合治疗能够有效抑制由BRAF突变驱动的耐药肿瘤生长，提示该策略具有进一步临床转化的潜力。 总体而言，该研究系统阐明了RAS(ON)分子胶抑制剂获得性耐药的分子机制。研究表明，肿瘤可通过削弱分子胶与RAS的结合、增强RAS-RAF相互作用或促进RAF二聚化等不同方式，破坏分子胶复合物的形成。更重要的是，这些发现不仅为理解daraxonrasib及同类RAS分子胶药物的耐药演化提供了理论支撑，也为开发新一代RAS(ON)抑制剂和设计联合治疗方案提供了重要依据。 纪念斯隆凯特琳癌症中心的桑奔、Ling Feng Ye、付正和Yasin Pourfarjam为本研究的共同第一作者，PiroLito教授为通讯作者。Antonio Cuevas-Navarro、范仕杰和胡凤为本研究做出了重要贡献。研究得到了来自Revolution Medicines、Weill Cornell Medical College、Dana-Farber Cancer Institute、NYU Langone Health、Virginia Cancer Specialists、Huntsman Cancer Institute及MD Anderson Cancer Center等机构的支持。 原文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00332-6 制版人： 十一 学术合作组织 （*排名不分先后） 战略合作伙伴 （*排名不分先后） · 转载须知 【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。 BioArt Med Plants 人才招聘 点击主页推荐活动 关注更多最新活动！

导语：     前两篇我们聊了AI如何预测蛋白结构、如何编辑基因。今天，我们将进入整个AI制药链条中商业化最活跃、离普通人最近的环节——药物分子设计。     你可能好奇，为什么一款新药从研发到上市，为何动辄需要10年、烧掉数十亿美元？其实最大的瓶颈在于找分子，在过去，科学家需要像大海捞针一样，从百万级化合物中筛选出那个能精准命中靶点的“钥匙”，然后反复试错、优化。而现在，生成式AI正在颠覆这一切。它不再是筛选，而是“生成”，像AI写文章一样，根据靶点“写”出全新的药物分子，速度和效率提升了数个数量级。     本文将探讨AI药物分子设计的最前沿，从多靶点设计的瓶颈突破，到阿尔茨海默病等难治疾病的希望，再到AI智能体如何接管整个研发实验室。从“筛选”到“生成”：分子设计的范式革命     传统的药物分子发现，本质上是一个搜索问题，在已知的化合物库中寻找与靶点匹配的分子。但化学空间有多大？理论上，具有类药性的小分子数量估计超过10⁶⁰，这个数字比宇宙中的原子还多，人类只探索了其中极小一部分。生成式AI改变了游戏规则。它的核心能力是学习已知分子的“语法规则”，然后像创作新文章一样，生成从未存在过的新分子。     正如一篇发表于《Drug Discovery Today》的综述所总结的，大语言模型在分子设计中的应用正从序列驱动向多模态架构演进，模型不仅能理解分子的化学结构，还能融合蛋白质信息和生物医学知识，实现真正的“语义对齐”。这意味着，过去需要合成数万个分子才能找到的一个先导化合物，现在AI可以在几秒内直接“写”出数百个符合要求的候选分子。 突破瓶颈：LaMGen如何攻克多靶点设计难题     单靶点药物是当前主流，但许多复杂疾病（如癌症、神经退行性疾病）需要同时调控多个靶点才能奏效。传统方法面临的核心困境是，如何让一个分子同时满足多个蛋白口袋的结构约束？     2026年4月，浙江大学侯廷军、康玉教授团队联合澳门理工大学刘焕香教授团队在《Nature Communications》发表了一项突破性研究。他们开发的LaMGen框架，首次实现了基于大语言模型的多靶点3D分子生成。     它的核心创新是什么？传统方法要么依赖特定的已知配体数据（泛化性差），要么计算极其密集（效率低）。LaMGen另辟蹊径： 只输入靶蛋白的氨基酸序列，不依赖3D结构，大幅降低了对结构数据的需求 将分子扭转角编码为离散的3D旋转感知token，让LLM可以直接学习SMILES序列与3D构象的映射 TriCoupleAttention模块，在统一框架内同时建模靶点与靶点、配体与靶点、配体与配体的相互作用     结果令人振奋，在双靶点、三靶点场景中，LaMGen生成的高亲和力分子类药性优异，单分子生成仅需0.44秒，比现有方法提速超30倍。更重要的是，它生成的构象与量子力学优化结构的平均RMSD仅0.5 Å，98%以上的构象误差在2Å以内，可直接用于下游计算。这意味着，AI不仅能“写”分子，还能“画”出它在三维空间中的真实形状，两件事一步完成。 范式升维：PocketXMol如何实现原子级统一建模     如果说LaMGen解决了多靶点的问题，那么清华大学智能产业研究院（AIR）发布的PocketXMol则回答了另一个根本性问题，能否用一个模型统一处理所有分子生成任务？     2026年2月，这项研究发表在《Cell》杂志上。研究团队的洞见是所有分子任务（小分子设计、肽设计、蛋白-配体对接等）都受原子间相互作用的通用物理原理支配。那么，为什么不直接在原子层面进行统一建模？     PocketXMol的核心创新包括： 原子级任务提示：绕过传统的残基或官能团建模，直接在原子层面定义任务目标，实现极高的跨分子类型迁移能力 通用去噪器架构：将不同任务的分布映射到统一噪声空间，支持联合多任务训练 大规模训练：整合了超过1198万个小分子结构、3.9万个蛋白与多肽复合物和8.5万个蛋白与小分子复合物     验证结果令人信服，在13项生成任务中，PocketXMol在11项上达到最先进水平。更重要的是，它通过了真正的实战检验： 设计的Caspase-9抑制剂，在生物实验中表现出与商业药物相当的药效 设计的PD-L1结合肽段，382个合成肽中有15个结合亲和力达到10⁻⁸ M级别，在动物模型中展现出良好的肿瘤靶向性     这是从模型跑分到湿实验验证的关键跨越。 实战验证：从阿尔茨海默病到抗菌肽     技术只有落地才有价值。近年来，AI设计的分子正在真实疾病模型中接受检验。 案例一：阿尔茨海默病的AI“寻药”     德睿智药与澳门大学、帝国理工学院的联合团队在《Nature Biomedical Engineering》上发表研究，展示了如何用AI从中药天然产物中发现抗阿尔茨海默病候选分子。     他们搭建的DeepDrugDiscovery平台，从116万个化合物中快速筛选，结合血脑屏障穿透能力、ADMET属性等多维度评估，最终锁定2个核心先导化合物。关键在于这两个分子能在不干扰mTOR通路的情况下增强细胞自噬，这意味着更低的脱靶副作用风险。研究团队已在秀丽隐杆线虫和3×Tg-AD小鼠模型中完成了体内验证，并将平台开源。 案例二：抗菌肽的生成、评估、验证闭环     面对日益严重的抗生素耐药性危机，抗菌肽被认为是“最后防线”之一。但传统的抗菌肽发现效率极低。     2026年5月，一项发表在《npj Drug Discovery》的研究展示了一条新路径，研究团队对ProtGPT2蛋白大模型进行软提示微调，开发了AMP-GPT模型，可高效生成全新结构的抗菌肽候选分子。随后，通过多模态集成评估模型MCL-AMP进行高置信度筛选，9个候选分子中，4个表现出强效菌株特异性活性，2个具有广谱抗菌效果。     从AI生成到湿实验验证，整个流程实现了高效闭环。 从虚拟设计到真实实验：智能体正在接管实验室     如果说上述案例展示了AI的设计能力，那么下一个趋势更加令人激动，AI智能体正在接管整个设计、合成、测试、分析闭环。     026年4月，亚马逊AWS发布了Amazon Bio Discovery，一款AI驱动的抗体发现应用。它的工作流程是： 自然语言交互：科学家用日常语言描述目标，AI智能体帮助选择模型、优化输入 大规模生成：MSKCC的Nai-Kong Cheung团队使用该平台，生成了近30万个新型抗体分子 自动送测：前10万个候选直接发送给Twist Bioscience进行合成测试 数据回馈：实验结果返回应用，迭代优化下一轮设计     传统方法需要一年的工作，在AI协助下缩短到几周。正如Cheung博士所说：“患者来到我们这里时，他们身上有个‘时钟’。我们需要更快地给出答案。”     与此同时，制药巨头也在加速布局。2026年4月，诺和诺德与OpenAI宣布合作，将先进AI模型端到端应用于药物发现、制造、供应链和商业运营，预计2026年底实现全面整合。 最后的难题：合成可行性     AI能设计出完美的分子，但如果合成不出来，一切都等于零。这是当前AI制药面临的最大“落地鸿沟”。     近期，阿斯利康团队与斯洛文尼亚国家化学研究所合作，在《Chemical Science》上发表了SynthSense框架，用强化学习将合成可行性作为优化目标。SynthSense的创新在于，它不只是评估单个分子的可合成性，而是批量生成具有合成路线连贯性的分子家族，这意味着多个分子可以共享中间体、共用合成策略，特别适合自动化平行合成平台。实验结果显示，使用SynthSense后，合成可行的命中数增加了6.2倍，可基于预定合成路线合成的分子富集了727倍。这标志着，可合成性不再是约束条件，而是设计目标本身。 未来展望：从药物发现到药物创造     回顾AI在药物分子设计领域的演进路径，我们可以看到一个清晰的趋势： 第一代：用AI辅助虚拟筛选，加速“找”分子的过程 第二代：用生成式AI“写”出全新分子，开启创造模式 第三代：多模态统一模型，同时处理小分子、多肽、蛋白与配体相互作用 第四代（进行中）：AI智能体驱动的闭环实验室，从设计到验证全自动化     正如《Drug Discovery Today》综述所预测的，未来将走向神经符号融合，将化学规则与逻辑约束嵌入模型，减少生成错误、提高可解释性；同时，检索增强生成技术将让模型能够动态调用数据库与实验数据，提升设计结果的可信度。     我们正在见证的，不仅是工具的迭代，更是制药业从劳动密集型向智能驱动型的范式转变。曾经需要十年磨一剑的药物研发，正在被AI压缩到以月为单位。     而这一切，才刚刚开始。 参考资料： 1. Large language models for molecular design: bridging the gap between chemical syntax and biological semantics, *Drug Discovery Today*, 2026 2. LaMGen: LLM-based 3D molecular generation for multi-target drug design, *Nature Communications*, 2026 3. 英矽智能提名阿联酋首款临床前候选药物，2026年4月 4. Deep learning-driven integrated pipeline for de novo design and synthesis of antimicrobial peptides, *npj Drug Discovery*, 2026 5. Unified modeling of 3D molecular generation via atomic interactions with PocketXMol, *Cell*, 2026 6. AWS Launches Agentic Drug Discovery-Wet Lab Pipeline, *Bio-IT World*, 2026 7. DeepDrugDiscovery identifies blood-brain barrier permeable autophagy enhancers for Alzheimer's disease, *Nature Biomedical Engineering*, 2026 8. Synthesizability via reward engineering: expanding generative molecular design into synthetic space, *Chemical Science*, 2026 9. Novo Nordisk Partners with OpenAI for Drug Discovery, *BioPharm International*, 2026     如果觉得内容实用，欢迎点赞、收藏、转发给身边有需要的小伙伴，后续还会分享更多测序、科研干货，记得关注哦～ 推荐阅读： 从DNA到蛋白：四步讲好基因调控的故事 NGS测序入门指南 做GSEA分析，用什么数据？格式怎么整理？ PCA分析的数据要求和格式 一文吃透UMAP分析 多组学联用揭秘：中药如何通过“肠道-肾脏”轴治疗肾病？ 拿到bulk转录组数据？这样学，3步搞定完整分析 单细胞测序分析怎么入门？ 科研小白如何挑选靠谱测序公司 如何判断转录因子是否调控你的目的基因？一篇讲清底层逻辑 土壤微生物研究怎么做？一套完整思路送给你 为什么我不教R语言，只讲组学理论？ 组学分析如何锁定通路 确定基因 定向敲除验证？ 付费合集： 转录组与代谢组联合分析学习资料（一）基础篇 宏基因组与代谢组联合分析学习资料（一）基础篇 宏基因组学习资料（一）基础篇 转录组学习资料（一）基础篇 扩增子学习资料（一）概念篇

BlinkLab bags $13M for autism diagnostic AI ASX-listed diagnostics AI company BlinkLab has raised A$17.5 million ($12.6 million) through an oversubscribed placement to support regulatory and commercial work for its AI-powered diagnostic aid for autism. Based on a company disclosure, the proceeds will fund BlinkLab's pivotal trial of the BlinkLab Dx1 to secure the United States Food and Drug Administration's 510(k) clearance, as well as regulatory work to obtain CE marking and EU MDR compliance. A portion of the new funds will also go to US clinical studies for BlinkLab Dx2, an ADHD diagnostic adjunct that uses the same smartphone-based platform and AI infrastructure. Lumonus, MSK partner on radiotherapy planning Lumonus is collaborating with Memorial Sloan Kettering Cancer Center to integrate the latter's mathematical optimisation engine into the Australian startup's radiation oncology workflow and treatment planning platform. The New York City-based cancer centre's ECHO uses constraint-based mathematical methods to compute radiation therapy treatment plans from first principles. Based on a media statement, Lumonus will license and co-develop the technology into its radiation oncology platform. The collaboration will also support joint research on automated radiation therapy treatment planning. NSW funds maternal AI development The New South Wales government has awarded A$7.4 million ($5.3 million) through its Medical Devices Fund to four medtech companies, including Baymatob, which is developing an AI-powered maternal-foetal early warning platform. Baymatob will use its share of the funding to complete the development of Oli, which is designed to warn clinicians of treatable complications in pregnancy and labour, including postpartum haemorrhage, stillbirth, and uterine rupture. Since its first round in 2012, the NSW government's Medical Devices Fund has awarded more than A$102 million ($74 million) to 56 medical technologies, supporting more than 260 clinical trials and 47 market entries. The other latest fund recipients are Roam Technologies for a portable oxygen concentrator, Amazing Gut for a wireless home-use biofeedback device for bowel function, and Kraken Coding for a clinical decision-support platform that generates patient-specific treatment and prioritisation pathways.