澳门大学邓初夏团队发布可实现癌症治疗“双重疗效”的新方法

2024-01-14

临床研究基因疗法

导读：肝内胆管癌（ICC）是原发性肝癌中第二常见的恶性肿瘤，总体发病率增加，预后不良。ICC的瘤间和瘤内异质性使得很难找到有效的药物治疗。因此，鉴定诱导ICC形成和进展的抑癌基因和癌基因至关重要。2014年1月11日，澳门大学邓初夏教授团队在期刊《Cell Death & Disease》上发表题为“The heterogeneity of signaling pathways and drug responses in intrahepatic cholangiocarcinoma with distinct genetic mutations”的研究论文，我们的研究研究数据提供了SPC小鼠的ICC模型。通过HTV将CRISPR文库引入小鼠肝脏，我们筛选了在4个月内加速ICC形成的基因。我们分析了不同基因突变调控的信号转导变化，并为ICC患者提供了潜在的药物治疗策略。https://www.nature.com/articles/s41419-023-06406-7研究背景 01 除肝细胞癌（HCC）外，胆管癌（CC）占所有原发性肝癌的10-15%，近年来其总体发病率和死亡率有所上升。CC 是一种胆道上皮肿瘤，根据其解剖部位分为三种亚型：肝内 CC （ICC）、肺门周围 CC （PCC）或远端 CC（DCC）。ICC 位于肝内二级胆管的外围，而 PCC 和 DCC 都位于肝外。混合型HCC-ICC肿瘤具有HCC和ICC的特征，表现为侵袭性肿瘤生长和预后不良。ICC是恶性肿瘤，大多数患者在晚期被诊断出来。ICC在基因组和表观遗传学水平上的瘤间异质性使得很难找到有效的治疗方法。确定ICC形成和进展的复杂机制对于开发新的治疗策略至关重要。许多研究使用综合分析工具揭示了 ICC 的遗传和表观遗传变化。关键调节因子已被证明在 CC 中发生突变，并且与不同的信号通路有关。然而，在基因组改变的患者中，大多数鉴定出的基因具有低频率（<5%），这表明其中许多可能是 ICC 形成和进展过程中的突变而不是驱动突变。然而，在对 200 个人类 CC 标本的基因组分析中，大多数（61.5%）没有显示任何已知的突变，这表明许多癌症驱动突变仍未被发现。研究设计 02 为了确定加速ICC形成的其他驱动因素，我们之前在SPC小鼠中进行了CRISPR / Cas9介导的靶向20,611个基因的全基因组筛选，并将Cul3鉴定为肿瘤抑制因子，其破坏通过诱导肝脏炎症来加速ICC的形成。除了 Cul3 之外，我们的分析还检测到许多其他基因的 sgRNA，这些基因以高频率出现与 ICC 形成相关。在这项研究中，我们进一步分析了我们的顶级候选基因，发现 Trp53、Fbxw7、Inppl1 或 Tgfbr2 的缺陷可以显著增强 SPC 小鼠的 ICC 形成，并且这些基因与几种不同的信号通路相关。我们还对与这些突变相关的ICC衍生类器官进行了高通量药物筛选，为其治疗提供了潜在的治疗策略。研究结果 03 我们的研究确定了在具有不同基因突变的ICC肿瘤中调节的不同信号通路。先前对临床样本进行基因组分析的研究确定了ICC的炎症和增殖类别。结果表明，Trp53、Fbxw7、Inppl1和Tgfbr2突变增强了ICC细胞增殖。Cul3突变似乎会诱导免疫环境变化，从而促进肿瘤形成。增殖类通常显示经典致癌通路的富集，包括 RTK、VEGF、PDGF、RAS-MAPK、PI3K-AKT-mTOR 和 WNT-β-catenin 信号通路。我们的研究确定 FGFR 和 VEGF 通路上调。对于下游通路，由于我们的小鼠模型包含Pten突变背景，进一步的基因突变增强了PI3K信号通路，这可能是由于Fgfr、Vegfr或Igfr的信号转导升高。这些结果表明，PI3K是ICC中激活的主要信号通路。炎症类表现出增强的免疫反应相关通路。在 Fbxw7 突变肿瘤中，许多细胞因子和趋化因子上调，关键的细胞因子转导 Stat 家族也过表达。此外，Fbxw7突变肿瘤对免疫检查点抑制剂反应良好，表明Fbxw7缺陷可能诱导严重的免疫反应，从而加速肿瘤的形成和生长。已鉴定的基因突变在体外和体内促进癌症进展综上所述，使用SPC小鼠模型，结果验证了Trp53、Fbxw7、Inppl1、Tgfbr2和Cul3是ICC的抑癌基因。然而，这些基因启动ICC形成并诱导免疫微环境变化的详细机制需要进一步阐明。在这里，我们分析了受这些基因突变调控的多种信号通路，并研究了多种药物反应，为ICC肿瘤的新治疗策略提供了建议。参考资料：https://www.nature.com/articles/s41419-023-06406-7小编收集了254份参会药企在2024年JPM上的报告材料，以供业内参考，向【生物制品圈】公众号消息对话框内发送「2024JPM」即可获取下载2021-2024年四年JPM学习资料。资源清单识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。