《科学》：找到烟民专属防肺癌免疫遗传特征！西奈山伊坎医学院团队发现，HLA-II基因座杂合性可降低吸烟者肺癌风险

2024-02-23

临床结果临床研究

*仅供医学专业人士阅读参考众所周知，吸烟是肺癌最主要的诱因。吸烟可以通过DNA损伤等机制导致肺癌，8成以上肺癌死亡由吸烟导致。也有一些“天赋异禀”的人，烟抽着身体还倍儿棒。不得不说大自然还是很讲究平衡的，面对吸烟的风险，人体也存在抵抗风险的机制。本周，博德研究所和西奈山伊坎医学院的科研人员在《科学》杂志发表论文，研究者们发现了一个烟民“专属”的保护性免疫特征，人类白细胞抗原（HLA）-II基因座杂合性。这意味着免疫监视系统中的遗传变异与环境暴露、遗传风险、DNA复制缺陷等因素一样，也是癌症易感性的特征之一。同时这也证实，人类的免疫系统就像防御病原体感染那样，同样在防御癌症的发生。当然，没有让烟民放心的意思，因为就算有了专属抗癌免疫特征，风险还是比不抽烟的人高多了啊哈哈论文题图免疫监视假说认为，淋巴细胞会不断地在组织中寻找存在突变导致的新抗原的肿瘤细胞，这能有效地触发免疫反应、消除发展中的癌症。不过免疫系统到底能不能像预防病原体那样预防癌症，其实一直都有争议。免疫系统如何影响癌症发生？有GWAS研究发现，涉及HLA的个体单核苷酸多态性（SNP）和HLA-1/2等位基因与肺癌易感性之间存在关联。HLA是一组高度多态性的基因，它编码的主要组织相容性复合体（MHC）是抗原递呈和识别的关键。生物进化中有杂合子优势假说。依据这个理论，杂合HLA应当能够为T细胞识别提供更多的抗原，从而更有效地清除感染细胞或癌细胞，从而带来更强的疾病保护作用。那么事实是否如此呢？在本项研究中，研究者们假设杂合HLA基因与肺癌风险降低有关。为了验证这一假设，研究者们调取了两个大型人群队列的数据，英国生物库UK Biobank（N=391182）和芬兰FinnGen（N=183163），综合分析单细胞RNA测序数据和肺基因组图谱，试图寻找HLA介导的肺癌保护机制。这两个数据库都拥有较为完整的个体水平的遗传、环境和临床纵向数据，包括HLA基因型的数据。研究的主要终点为首次诊断或因肺癌死亡，随访时间约14年。研究者在英国生物库筛选到了2468名符合标准的肺癌患者，其余人（N=384928）作为对照组。与其他研究报道一致，腺癌是最常见的组织学亚型（N=700），鳞状细胞癌（N=338）和小细胞癌（N=192）次之。肺癌患者中86.8%吸烟或曾经吸烟，性别大致均等。FinnGen中筛选到3480名肺癌患者，亚型分布与英国生物库基本一致。不过差别在于吸烟者比例不同，FinnGen中有70.8%肺癌患者正在吸烟，英国生物库中比例则为41.8%；FinnGen中男性肺癌患者吸烟的比例也远高于女性患者（78.3% vs 21.7%），英国生物库中则更为平均。两个队列中除了HLA-DQA1之外，其他HLA等位基因频率基本一致，具有可比性。分析结果显示，相对肺癌患者，对照组的HLA-II杂合性显著更高，说明它确实与肺癌风险降低有关。有趣的是，5个HLA-II基因的单独杂合度和所有基因的最大杂合度都具有保护作用，但是这并不表现在HLA-I基因上。HLA基因杂合对肺癌风险的影响研究者进一步分析了HLA基因座杂合性在更长时间尺度上对肺癌发生的影响。如同预期，当前吸烟者患肺癌的风险最高，其次是已经戒烟者，而在这两组人中可以观察到HLA-II杂合具有显著的保护效果，非吸烟者却没有享受到这种“福利”。反之，纯合HLA-II则带来相当大的终生患病风险，例如英国生物库中，纯合HLA-DRB1当前吸烟者终生患肺癌风险为13.9%，杂合HLA-DRB1者则为10.8%。HLA-II杂合是烟民专属的保护伞不同HLA-II杂合的保护效果对邻近正常肺细胞的单细胞RNA测序显示，吸烟会导致肺泡巨噬细胞中的HLA-II和促炎通路的上调。研究者分析了癌症基因组图谱（TCDA）、泛癌全基因组分析（PCAWG）和Hartwig医学基金会队列的数据，证实肺癌中存在普遍的HLA-II杂合性丢失（LOH），这会更有利于癌细胞的免疫逃逸。以上发现可以证实，免疫监视中的遗传变异与环境暴露、遗传风险和DNA复制缺陷同样，是癌症易感性的关键特征。这拓展了对宿主免疫系统在癌症风险中作用的理解，免疫遗传学也可能成为癌症筛查的关键。参考资料：[1]https://www.science.org/doi/10.1126/science.adi3808[2]https://medicalxpress.com/news/2024-02-reveals-insights-immune-role-lung.html本文作者丨代丝雨