更新于：2024-11-01

HLA-DRB1

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

HLA class II histocompatibility antigen, DRB1 beta chain、HLA-DR1B、HLA-DRB1

+ [2]

简介

(Microbial infection) Acts as a receptor for Epstein-Barr virus on lymphocytes. A beta chain of antigen-presenting major histocompatibility complex class II (MHCII) molecule. In complex with the alpha chain HLA-DRA, displays antigenic peptides on professional antigen presenting cells (APCs) for recognition by alpha-beta T cell receptor (TCR) on HLA-DRB1-restricted CD4-positive T cells. This guides antigen-specific T-helper effector functions, both antibody-mediated immune response and macrophage activation, to ultimately eliminate the infectious agents and transformed cells (PubMed:29884618, PubMed:22327072, PubMed:27591323, PubMed:8642306, PubMed:15265931, PubMed:31495665, PubMed:16148104). Typically presents extracellular peptide antigens of 10 to 30 amino acids that arise from proteolysis of endocytosed antigens in lysosomes (PubMed:8145819). In the tumor microenvironment, presents antigenic peptides that are primarily generated in tumor-resident APCs likely via phagocytosis of apoptotic tumor cells or macropinocytosis of secreted tumor proteins (PubMed:31495665). Presents peptides derived from intracellular proteins that are trapped in autolysosomes after macroautophagy, a mechanism especially relevant for T cell selection in the thymus and central immune tolerance (PubMed:17182262, PubMed:23783831). The selection of the immunodominant epitopes follows two processing modes: 'bind first, cut/trim later' for pathogen-derived antigenic peptides and 'cut first, bind later' for autoantigens/self-peptides (PubMed:25413013). The anchor residue at position 1 of the peptide N-terminus, usually a large hydrophobic residue, is essential for high affinity interaction with MHCII molecules (PubMed:8145819). Allele DRB1*04:01: Presents an immunodominant bacterial epitope derived from M. tuberculosis esxB/culture filtrate antigen CFP-10 (EISTNIRQAGVQYSR), eliciting CD4-positive T cell effector functions such as IFNG production and cytotoxic activity (PubMed:15265931). May present to T-helper 1 cells an HRV-16 epitope derived from capsid protein VP2 (NEKQPSDDNWLNFDGTLLGN), contributing to viral clearance (PubMed:27591323). Presents tumor epitopes derived from melanoma-associated TYR antigen (QNILLSNAPLGPQFP and DYSYLQDSDPDSFQD), triggering CD4-positive T cell effector functions such as GMCSF production (PubMed:8642306). Displays preferentially citrullinated self-peptides derived from VIM (GVYATR/citSSAVR and SAVRAR/citSSVPGVR) and ACAN (VVLLVATEGR/ CitVRVNSAYQDK) (PubMed:24190431). Displays self-peptides derived from COL2A1 (PubMed:9354468). Allele DRB1*04:05: May present to T-helper 1 cells an immunogenic epitope derived from tumor-associated antigen WT1 (KRYFKLSHLQMHSRKH), likely providing for effective antitumor immunity in a wide range of solid and hematological malignancies. Allele DRB1*15:01: May present to T-helper 1 cells an HRV-16 epitope derived from capsid protein VP2 (SNNSATLIVPYVNAVPMDSM), contributing to viral clearance (PubMed:27591323). Displays a self-peptide derived from MBP (ENPVVHFFKNIVTPR) (PubMed:9782128, PubMed:25413013). May present to T-helper 1 cells an immunogenic epitope derived from tumor-associated antigen WT1 (KRYFKLSHLQMHSRKH), likely providing for effective antitumor immunity in a wide range of solid and hematological malignancies. Allele DRB1*15:02: Displays an immunodominant HIV-1 gag peptide (FRDYVDRFYKTLRAEQASQE) on infected dendritic cells for recognition by TRAV24-TRBV2 TCR on CD4-positive T cells and controls viral load (PubMed:29884618). May present to T-helper 1 cells an immunogenic epitope derived from tumor-associated antigen WT1 (KRYFKLSHLQMHSRKH), likely providing for effective antitumor immunity in a wide range of solid and hematological malignancies (PubMed:19120973). Allele DRB1*03:01: May present to T-helper 1 cells an HRV-16 epitope derived from capsid protein VP2 (NEKQPSDDNWLNFDGTLLGN), contributing to viral clearance (PubMed:27591323). Displays self-peptides derived from retinal SAG (NRERRGIALDGKIKHE) and thyroid TG (LSSVVVDPSIRHFDV) (PubMed:25413013). Presents viral epitopes derived from HHV-6B gH/U48 and U85 antigens to polyfunctional CD4-positive T cells with cytotoxic activity implicated in control of HHV-6B infection (PubMed:31020640). Presents several immunogenic epitopes derived from C. tetani neurotoxin tetX, playing a role in immune recognition and long-term protection (PubMed:19830726). Allele DRB1*11:01: Displays an immunodominant HIV-1 gag peptide (FRDYVDRFYKTLRAEQASQE) on infected dendritic cells for recognition by TRAV24-TRBV2 TCR on CD4-positive T cells and controls viral load (PubMed:29884618). May present to T-helper 1 cells an HRV-16 epitope derived from capsid protein VP2 (SDRIIQITRGDSTITSQDVA), contributing to viral clearance (PubMed:27591323). Presents several immunogenic epitopes derived from C. tetani neurotoxin tetX, playing a role in immune recognition and longterm protection (PubMed:19830726). In the context of tumor immunesurveillance, may present tumor-derived neoantigens to CD4-positive T cells and trigger anti-tumor helper functions (PubMed:31495665). Allele DRB1*01:01: Displays an immunodominant epitope derived from Bacillus anthracis pagA/protective antigen, PA (KLPLYISNPNYKVNVYAVT), to both naive and PA-specific memory CD4-positive T cells (PubMed:22327072). Presents immunodominant HIV-1 gag peptide (FRDYVDRFYKTLRAEQASQE) on infected dendritic cells for recognition by TRAV24-TRBV2 TCR on CD4-positive T cells and controls viral load (PubMed:29884618). May present to T-helper 1 cells several HRV-16 epitopes derived from capsid proteins VP1 (PRFSLPFLSIASAYYMFYDG) and VP2 (PHQFINLRSNNSATLIVPYV), contributing to viral clearance (PubMed:27591323). Displays commonly recognized peptides derived from IAV external protein HA (PKYVKQNTLKLAT and SNGNFIAPEYAYKIVK) and from internal proteins M, NP and PB1, with M-derived epitope (GLIYNRMGAVTTEV) being the most immunogenic (PubMed:8145819, PubMed:9075930, PubMed:25413013, PubMed:32668259). Presents a self-peptide derived from COL4A3 (GWISLWKGFSF) to TCR (TRAV14 biased) on CD4-positive, FOXP3-positive regulatory T cells and mediates immune tolerance to self (PubMed:28467828). May present peptides derived from oncofetal trophoblast glycoprotein TPBG 5T4, known to be recognized by both T-helper 1 and regulatory T cells (PubMed:31619516). Displays with low affinity a self-peptide derived from MBP (VHFFKNIVTPRTP) (PubMed:9075930). Allele DRB1*07:01: Upon EBV infection, presents latent antigen EBNA2 peptide (PRSPTVFYNIPPMPLPPSQL) to CD4-positive T cells, driving oligoclonal expansion and selection of a dominant virus-specific memory T cell subset with cytotoxic potential to directly eliminate virus-infected B cells (PubMed:31308093). May present to T-helper 1 cells several HRV-16 epitopes derived from capsid proteins VP1 (PRFSLPFLSIASAYYMFYDG) and VP2 (VPYVNAVPMDSMVRHNNWSL), contributing to viral clearance (PubMed:27591323). In the context of tumor immunesurveillance, may present to T-helper 1 cells an immunogenic epitope derived from tumor-associated antigen WT1 (MTEYKLVVVGAVGVGKSALTIQLI), likely providing for effective antitumor immunity in a wide range of solid and hematological malignancies (PubMed:22929521). In metastatic epithelial tumors, presents to intratumoral CD4-positive T cells a KRAS neoantigen (MTEYKLVVVGAVGVGKSALTIQLI) carrying G12V hotspot driver mutation and may mediate tumor regression (PubMed:30282837). Allele DRB1*04:02: Displays native or citrullinated self-peptides derived from VIM. Allele DRB1*04:04: May present to T-helper 1 cells several HRV-16 epitopes derived from capsid proteins VP1 (HIVMQYMYVPPGAPIPTTRN) and VP2 (RGDSTITSQDVANAVVGYGV), contributing to viral clearance (PubMed:27591323). Displays preferentially citrullinated self-peptides derived from VIM (SAVRAR/citSSVPGVR) (PubMed:24190431). Allele DRB1*05:01: Presents an immunodominant HIV-1 gag peptide (FRDYVDRFYKTLRAEQASQE) on infected dendritic cells for recognition by TRAV24-TRBV2 TCR on CD4-positive T cells and controls viral load. Allele DRB1*13:01: Presents viral epitopes derived from HHV-6B antigens to polyfunctional CD4-positive T cells implicated in control of HHV-6B infection.

关联

项与 HLA-DRB1 相关的药物

ZYBK2

靶点

HLA-DRB1

作用机制

HLA-DRB1抑制剂

在研机构

Zydus Cadila Healthcare Ltd.

原研机构

Zydus Cadila Healthcare Ltd.

在研适应症

类风湿关节炎

非在研适应症-

最高研发阶段临床1期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 HLA-DRB1 相关的临床试验

CTRI/2020/08/027011 / Completed临床1期

A prospective, randomized, double blind, single dose, placebo-controlled study to evaluate pharmacokinetics, safety and tolerability of ZYBK2 in healthy adult human volunteers

开始日期2020-08-08

申办/合作机构

Zydus Lifesciences Ltd.

100 项与 HLA-DRB1 相关的临床结果

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100 项与 HLA-DRB1 相关的转化医学

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0 项与 HLA-DRB1 相关的专利（医药）

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5,518

项与 HLA-DRB1 相关的文献（医药）

2024-12-31·Autoimmunity

Genome-wide identification of cell type-specific susceptibility genes for Juvenile dermatomyositis through the analysis of N ⁶ -methyladenosine-associated SNPs

Article

作者: Mo, Xingbo ; Zhang, Zhentao ; Fan, Kedi ; Guo, Yufan ; Zhang, Huan

Genome-wide association studies (GWASs) have pinpointed genetic loci associated with juvenile dermatomyositis (JDM). Functional genes within the GWAS loci may be cell type-specific, but their identity remains largely unknown. N⁶-methyladenosine (m⁶A) plays a pivotal role in regulating various cellular processes and is linked to autoimmune diseases. This study aimed to underscore the potential functional genes within the GWAS loci through the analysis of m⁶A-associated SNPs (m⁶A-SNPs), specifically within relevant cell types. JDM-associated m⁶A-SNPs were identified from the GWAS summary dataset. The correlation between m⁶A-SNPs and gene expression was assessed through bulk tissue and single-cell eQTL analyses. To further investigate the relationship between gene expression and JDM, Mendelian randomization analysis was employed. Additionally, differential expression analyses were conducted on bulk tissues, as well as single-cell transcriptomic data comprising 6 JDM patients and 11 juvenile controls (99,396 cells). Seven m⁶A-SNPs associated with JDM were identified. Bulk tissue analysis revealed differential expression of HLA-DPA1, HLA-DPB1, MICB, HLA-A, HLA-F, HLA-DQB2, HLA-DRB5, TAP2, PSMB9, MICA, AIF1, and DDX39B influenced by m⁶A-SNPs, all showing associations with JDM in both differential expression and Mendelian randomization analyses. In single-cell analysis, the six m⁶A-SNPs within the HLA locus acted as cell-type-specific eQTLs, correlating with the expression of HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DPB1, HLA-DQA1, HLA-DQB1 and HLA-DRB1 in myeloid, T or B cells. Notably, these genes displayed abnormal expression in T, B, and myeloid cells of JDM patients. The present study identified m⁶A-SNPs within JDM susceptibility genes, shedding light on the intricate interplay between m⁶A-SNPs, gene expression, and JDM.

2024-12-01·Methods

HLA-DR4Pred2: An improved method for predicting HLA-DRB1*04:01 binders

Article

作者: Raghava, Gajendra P.S. ; Kumar, Nishant ; Raghava, Gajendra P S ; Dhall, Anjali ; Patiyal, Sumeet

HLA-DRB1*04:01 is associated with numerous diseases, including sclerosis, arthritis, diabetes, and COVID-19, emphasizing the need to scan for binders in the antigens to develop immunotherapies and vaccines. Current prediction methods are often limited by their reliance on the small datasets. This study presents HLA-DR4Pred2, developed on a large dataset containing 12,676 binders and an equal number of non-binders. It's an improved version of HLA-DR4Pred, which was trained on a small dataset, containing 576 binders and an equal number of non-binders. All models were trained, optimized, and tested on 80 % of the data using five-fold cross-validation and evaluated on the remaining 20 %. A range of machine learning techniques was employed, achieving maximum AUROC of 0.90 and 0.87, using composition and binary profile features, respectively. The performance of the composition-based model increased to 0.93, when combined with BLAST search. Additionally, models developed on the realistic dataset containing 12,676 binders and 86,300 non-binders, achieved a maximum AUROC of 0.99. Our proposed method outperformed existing methods when we compared the performance of our best model to that of existing methods on the independent dataset. Finally, we developed a standalone tool and a webserver for HLADR4Pred2, enabling the prediction, design, and virtual scanning of HLA-DRB1*04:01 binding peptides, and we also released a Python package available on the Python Package Index (https://webs.iiitd.edu.in/raghava/hladr4pred2/; https://github.com/raghavagps/hladr4pred2; https://pypi.org/project/hladr4pred2/).

2024-12-01·Immunogenetics

Decoding the genetic landscape of juvenile dermatomyositis: insights from phosphorylation-associated single nucleotide polymorphisms

Article

作者: Guo, Yufan ; Mo, Xingbo ; Fan, Kedi ; Chen, Hongru ; Zhang, Zhentao ; Zhang, Huan

Genome-wide association studies (GWASs) have identified genetic susceptibility loci associated with juvenile dermatomyositis (JDM). Single nucleotide polymorphisms related to phosphorylation (phosSNPs) are critical nonsynonymous mutations exerting substantial influence on gene expression regulation. The aim of this study was to identify JDM susceptibility genes in the GWAS loci by the use of phosSNPs. We explored quantitative trait loci (QTLs) among the phosSNPs associated with JDM using data from eQTL (bulk tissues and single-cell) and pQTL studies. For gene expression and protein levels significantly influenced by JDM-associated phosSNPs, we assessed their associations with JDM through MR analyses. Additionally, we conducted differential expression gene analyses, incorporating single-cell transcriptomic profiling of 6 JDM cases and 11 juvenile controls (99,396 cells). We identified 31 phosSNPs situated in the 6p21 locus that were associated with JDM. Half of these phosSNPs showed effects on gene expression in various cells and circulating protein levels. In MR analyses, we established associations between the expression levels of pivotal JDM-associated genes, including MICB, C4A, HLA-DRB1, HLA-DRB5, and PSMB9, in skin, muscle, or blood cells and circulating levels of C4A, with JDM. Utilizing single-cell eQTL data, we identified a total of 276 association signals across 14 distinct immune cell types for 28 phosSNPs. Further insights were gained through single-cell differential expression analysis, revealing differential expression of PSMB9, HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DPB1, HLA-DQA1, HLA-DQB1, and HLA-DRB1 in immune cells. The present study pinpointed phosSNPs within susceptibility genes for JDM and unraveled the intricate relationships among these SNPs, gene expression levels, and JDM.

项与 HLA-DRB1 相关的新闻（医药）

2024-09-22

·生物制品圈

疫苗佐剂概述：当前证据与未来展望

摘要：疫苗是预防传染病最重要的工具之一。随着时间的推移，针对抗原成分开发了许多不同类型的疫苗。佐剂是提高疫苗实践效果的关键元素，通过多种不同的方式发挥作用，特别是作为载体、储存库和免疫反应的刺激物。多年来，疫苗中包含的佐剂很少，铝盐是最常用的佐剂。然而，最近的研究关注了许多具有有效佐剂特性和提高安全性的新化合物。现代技术如纳米技术和分子生物学已经有力地进入了抗原和佐剂成分的生产过程，从而提高了疫苗的效果。微粒、乳液和免疫刺激物因其在疫苗生产中的巨大潜力而备受关注。尽管有关疫苗佐剂的潜在副作用的研究已经报告，如最近认识到的ASIA综合征，但疫苗的巨大价值仍然不容置疑。事实上，最近的新冠大流行凸显了疫苗的重要性，特别是在管理未来潜在大流行方面。在这个领域，对佐剂的研究可能在生产越来越有效的疫苗中发挥领导作用。 1.引言疫苗无疑是人类历史上最显著的健康成就之一。在两个多世纪的时间里，疫苗使我们能够实现诸如天花的彻底根除、世界上许多地区脊髓灰质炎的消失，以及多个国家许多传染病的死亡率和发病率的大幅下降等非凡目标。在世界许多地区，疫苗政策是公共卫生的基石，非常重视为人群保证安全有效的疫苗。疫苗的效果不仅取决于抗原成分，还取决于经常用来以更有效方式刺激免疫系统的佐剂。佐剂被定义为添加到疫苗中以改善对抗原的免疫反应的成分。此外，佐剂还有多种好处，如减少每剂疫苗中的抗原量和接种次数，在某些情况下，它们增加了抗原成分的稳定性，延长了其半衰期，间接提高了其免疫原性。现在有多种类型的佐剂可用于疫苗制造（表1）。佐剂可以根据不同的标准进行分类，如它们的物理化学性质、来源和作用机制。最常遵循的分类系统之一是基于它们的作用机制，将它们分为两个主要类别：递送系统（颗粒状）和免疫增强剂。还有一类佐剂是粘膜佐剂，这是一组与前述佐剂共享一些特征的化合物。在递送系统佐剂中，抗原与作为抗原载体的佐剂相关联。此外，它们能够通过激活先天免疫系统来诱导局部炎症反应，导致免疫细胞被招募到注射部位。具体来说，抗原-佐剂复合物通过作为病原体相关分子模式（PAMPs）激活模式识别受体（PRR）途径。这导致先天免疫细胞的激活，产生细胞因子和趋化因子。免疫增强剂直接激活相同的途径（图1）。图1. 佐剂的作用机制。添加佐剂对于老年人使用的疫苗特别有用，因为这类受试者中发生的免疫衰老生理现象，这是导致自然感染或人工刺激（疫苗接种）后免疫反应减少的原因。在这种情况下，佐剂的存在可以代表一个有效的工具，以克服疫苗使用中的这一限制。此外，佐剂对于亚单位疫苗特别有用，因为它们通常太弱，无法单独刺激强大的免疫反应。然而，并非所有疫苗都需要佐剂。例如，许可的结合脑膜炎球菌疫苗不含有佐剂，因为与蛋白质载体的结合本身能够刺激良好的免疫反应。目前许可的佐剂疫苗列于表2。正如表中所示，EMA和FDA目前许可用于人类使用的绝大多数疫苗都包含铝盐作为佐剂。这一点很重要，因为这些佐剂是疫苗配方中最古老的，并且增加新佐剂的数量显然是必要的，以提高疫苗的安全性和有效性。由于这些原因，加强具有佐剂特性的新分子和因素的研究，增加体外和体内研究的数量是至关重要的。同时，新产品的批准可能会因监管挑战而延迟和成本高昂，这些挑战涉及佐剂的使用和研究、新细胞基质的使用，或者申请流程变更或转移。这个方面可能代表一个阻碍创新、增加成本和延迟疫苗可用性的障碍，特别是在资源匮乏的国家。此外，COVID-19大流行凸显了拥有有效疫苗的重要性，以应对新大流行的潜在威胁。事实上，许可的针对COVID-19的RNA疫苗具有与用作编码RNA载体的脂质体组分相关的内在佐剂特性。然而，最新许可的COVID-19疫苗是基于一个经典平台，包含刺突蛋白，并以添加一种名为Matrix-M的新佐剂为佐剂，该佐剂含有皂皮树Molina提取物的A部分和C部分。在选择疫苗佐剂时，应考虑许多方面，其中安全性无疑是第一。一个好的佐剂必须首先是安全的、耐受性好的、易于生产的；具有良好的制药特性（pH值、渗透压、内毒素水平等）和持久的货架寿命；最后，经济上可行。在不影响佐剂安全性的情况下尊重所有这些特性是困难的。因此，目前使用的疫苗中包含的疫苗佐剂非常少。尽管疫苗取得了巨大的成就，但近几十年来对这些产品产生了很多担忧。一种反对疫苗的文化，被称为“疫苗犹豫”，已经在全球传播。这在COVID-19大流行期间得到了鼓励，一方面，它强调了疫苗接种作为对抗传染病的重要武器的重要性，但另一方面，它也凸显了一部分人口的犹豫行为。已经报告了这种态度的多种原因，但许多研究表明，对副作用的恐惧和对疫苗成分的不信任是最常报告的。特别是，佐剂是比其它成分更容易引起公众担忧的成分。实际上，当存在时，疫苗的副作用通常是轻微和短暂的，通常表现为注射部位的局部疼痛和红斑、轻微的全身不适和类似流感的症状。这些效果通常在疫苗接种后几小时或几天内消失。很少有过敏性反应或其他严重副作用的报告。本综述的目的是检验当前使用的疫苗佐剂，并评估有关新佐剂的特性及可能的未来用途的正在进行的研究，突出科学文献中关于潜在关注点和副作用的证据。 2.递送系统 2.1.矿物盐铝盐铝盐的佐剂特性在20世纪20年代被发现，自1926年以来这些化合物一直被用作疫苗佐剂。最初考虑将添加到生长介质中的铝盐用于诱导破伤风和白喉抗原的沉淀，以帮助它们的纯化。然而，很快就发现这些铝沉淀的抗原比可溶性的抗原具有更强的免疫原性。因此，铝盐是使用时间最长且最常包含在疫苗中的佐剂，约有三分之一的当前许可疫苗含有铝。因此，铝盐在疫苗佐剂中是安全性测试最多的。人类通过不同来源接触铝，尤其是食物和空气。铝主要通过消化道和呼吸道被人体吸收，随后扩散，然后是三步消除过程，尽管这从未完全完成。吸入的铝少于3%，摄入的铝少于1%在生物体内扩散。然而，通过污染食物的摄取是人体中可发现的95%的铝的来源。世界卫生组织（WHO）规定，通过食物摄取的铝的最大水平应为1毫克/公斤/天（成人60至70毫克/天）。最后，铝可能包含在肠外溶液中，因此可以通过注射传播，通过血液和各种体液隔室在体内扩散。在这种情况下，为了避免铝的积累，其在肠外溶液中的水平应小于25微克/升。一旦被生物体吸收，铝就在体内组织中扩散。大部分金属随后储存在骨骼、肝脏、肺和神经系统中。在患有慢性肾脏病的人群中，铝不能被消除并随时间积累，特别是在骨骼和神经系统中。在这类患者中，高水平的铝可以沉积在大脑中，导致脑病。铝穿透大脑在一项体内实验中得到了精确量化，该实验在大鼠中注射同位素铝-26（26Al）后进行。在生理条件下，铝对大脑的穿透力从每克脑组织的0.001%到0.005%不等，与其给药途径和化学形式无关。2010年，Goullé等人使用结合了电感耦合等离子体和质谱检测的技术，在20名未接触过金属且未接受过含铝或其他微量矿物质治疗的已故患者的人体组织中量化了铝的水平。以湿重表示的中值结果如下：肺=0.47微克/克，大脑=0.19微克/克，肝脏=0.15微克/克，心脏=0.10微克/克，肌肉=0.08微克/克，肾脏=0.06微克/克。铝被生物体缓慢排泄，主要通过泌尿系统。一些铝永久沉积在人体中，随着接触水平和年龄的增长而增加。这种永久沉积的铝量在成人中估计为30至50毫克。在疫苗中，铝以晶体状的氢氧化铝（AlH）或无定形的磷酸铝（AlP）的复合聚合物形式存在，形成聚集的纳米颗粒。AlH呈针状纳米颗粒（直径20纳米），而AlP在透射电子显微镜下呈网状。两种形式通常都溶于柠檬酸，但AlP比AlH更易溶。抗原通过静电相互作用和配体交换吸附在佐剂颗粒表面。铝盐/抗原结合增强了抗原呈递细胞（APCs）的抗原摄取和呈递。此外，铝盐刺激NLRP3炎症体的激活，导致IL-1β和IL-18的产生，随后局部炎症和APCs的招募。许多疫苗使用吸附在AlH或AlP上的抗原（例如，针对破伤风和白喉、无细胞百日咳、乙型肝炎以及肺炎球菌和脑膜炎球菌疫苗），因为它们免疫原性差，随后需要增强免疫反应以引起有效的疫苗接种。在欧洲，疫苗中的铝量由欧洲药典设定为每剂最大1.25毫克铝。在美国，美国联邦法规将生物制品（包括疫苗）中的铝量设定为0.85毫克/剂。与主要以可溶性柠檬酸盐或氯化物形式存在于食物中的铝相比，用作佐剂的无机铝化合物溶解度差；这是它们佐剂作用的一部分。因此，由于在生理pH值下溶解度差，预期肌肉内或皮下注射疫苗中的铝的吸收率会非常慢。为了评估肌肉内注射后铝的动力学，已经进行了一些体内研究。Flarend等人进行的一项实验研究基于肌肉内注射标记有26Al的AlH和AlP，铝的总剂量为0.85毫克，显示了28天内AlH的吸收率为17%，AlP的吸收率为51%。26Al的最大血清浓度（Cmax）增加为2微克/升，即正常值（30微克/升）的7%。基于这些结果，可以评估肌肉内注射铝盐疫苗佐剂后预期的铝Cmax增加，将等于0.04微克/升，即平均血液中铝水平5微克/升的0.8%。在这个实验中，还评估了大脑中的铝水平，浓度在10-8至10-7毫克/克之间，即10-5至10-4微克/克，因此<0.0001微克/克；这比人脑中平均浓度0.2微克/克低2000多倍。此外，一些研究评估了人类注射26Al-citrate后的铝排泄。一项相当旧的研究表明，在静脉注射26Al-citrate后，59%的注射剂量在一天内通过尿液排出，随后几天排泄速度较慢（第5天的平均保留率为27%），而一项较新的研究表明，在注射铝剂量8年后，保留率约为2%。铝的毒性是由于体内液体和组织中金属水平的增加。这种增加尤其是由于消除能力的改变，特别是当肾功能受损时。接受血液透析的肾功能衰竭患者尤其有更高风险的铝水平和可能的神经毒性。肾脏移植能够解决铝过剩问题，可能还有相关的神经毒性。多年来，科学家一直在辩论铝神经毒性作为神经退行性疾病原因的可能角色，即使到目前为止，没有确切的证据显示，这个角色仍然是有争议的。铝的神经毒性已在体外、离体和体内动物模型以及人类中进行了研究。一些体外研究在细菌上进行，显示没有致突变性。此外，使用对氧化突变原敏感的菌株，对铝的氧化作用模式产生了怀疑。其他体外研究在细胞系上进行，以评估不同形式的铝的可能遗传毒性。一些科学家致力于离体研究，使用来自多个供体的淋巴细胞，动物模型中的胚胎毒性研究，最后是各种体内研究。在所有这些研究中，最常用的技术是彗星试验和微核试验。值得注意的是，结果往往是不一致和矛盾的，可能存在方法上的缺陷。因此，到目前为止，尚不可能肯定地说，用作佐剂的铝盐（在推荐剂量下）可能具有毒性效应，尽管它们能够产生或多或少的强烈氧化应激。 2.2.乳液这一类重要佐剂的始祖是完全和不完全弗氏佐剂。这两种佐剂都是水包油乳液，能够携带抗原并刺激先天免疫系统。完全弗氏佐剂（CFA）在其结构中包含热杀死的结核菌，这增强了对免疫反应的刺激，目前用于体内实验以在小鼠中诱导强烈的免疫激活和自身免疫（如葡萄膜炎和实验性自身免疫性脑脊髓炎）。然而，CFA能够引起强烈、持久的局部炎症，可能导致动物显著疼痛，并可能在注射部位出现溃疡。不完全弗氏佐剂（IFA）不含结核菌，20世纪50年代作为人类流感疫苗的佐剂使用；与没有佐剂的相同疫苗相比，它能诱导更强、更持久的抗体反应。IFA的佐剂活性基于其作为油性抗原沉积的特性，从注射部位持续释放抗原。这同时增加了抗原的寿命，并强烈刺激局部先天免疫系统，伴有吞噬作用、白细胞的募集和浸润以及细胞因子的产生。然而，IFA在疫苗配方中的引入及其在人类中的常规使用受到其引起的强烈副作用的阻碍。特别是，由高剂量不可生物降解的油脂以及它们的质量差引起的毒性。2005年世界卫生组织进行的一项调查显示，大约一百万人使用IFA进行免疫接种，其中4万人出现了严重的副作用，如无菌脓肿。 2.2.1.MF59 MF59是一种水包油乳液，由角鲨烯、Span 85和Tween 80在pH 6.5的10 mM柠檬酸钠缓冲液中组成，平均粒径约为165纳米。这是第一个作为佐剂批准用于人类疫苗使用的水包油乳液，于1997年在意大利获批。目前，它包含在佐剂化的三价和四价（TIV和QIV）流感疫苗Fluad（Seqirus）中，最初只用于65岁以上的人群，但后来被批准用于其他流感风险群体，如幼儿和婴儿，在H1N1大流行疫苗期间，还批准用于孕妇和幼儿。已经证明，MF59的存在增加了流感疫苗在2岁以下儿童中的有效性。MF59还在乙肝疫苗中作为佐剂进行了测试，能够触发令人印象深刻的免疫反应，比铝佐剂诱导的反应更好。关于作用机制，MF59具有与铝盐相似的效果。在注射部位的沉积活性相当小，因为研究表明其半衰期为42小时。相反，MF59具有强大的能力，能够诱导细胞和体液免疫反应，包括产生高滴度的功能性抗体。MF59的存在刺激局部先天免疫细胞分泌趋化因子，如C-C基序趋化因子配体4（CCL4）、C-C基序趋化因子配体25（CCL2）、C-C基序趋化因子配体5（CCL5）和C-X-C基序配体8（CXCL8），这些趋化因子反过来驱动白细胞的募集、抗原的摄取和迁移到淋巴结，并触发适应性免疫反应。此外，有研究报告称，MF59能够增加调节白细胞跨内皮迁移的基因簇的表达，并随后招募MHCII+CD11b+细胞到注射部位，引发强烈的免疫反应。MF59安全且耐受性良好，这一点已通过在超过35个国家接种的数百万剂次证明。 2.2.2.AS03 AS03是一种水包油佐剂乳液，由表面活性剂聚山梨醇酯80和两种可生物降解的油脂组成，即角鲨烯和DL-α-生育酚在磷酸盐缓冲液中。这种佐剂已用于流感疫苗，诱导与MF59类似的免疫反应，以及在疟疾疫苗中。欧洲委员会于2009年授权AS03佐剂疫苗Pandemrix上市，而AS03佐剂的流感A（H5N1）单价疫苗于2013年获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。然而，α-生育酚的抗氧化和免疫刺激性特性似乎比MF59增强了免疫刺激。事实上，在6至35个月大的儿童中使用AS03佐剂流感疫苗，即使在接种后6个月，也显示出强烈的免疫反应。为了阐明DL-α-生育酚在AS03中的贡献，进行了一些研究，比较了AS03和缺乏DL-α-生育酚的相似乳液的效果。通过测量抗原摄取、免疫细胞募集和分泌的细胞因子水平，得出结论，缺乏DL-α-生育酚导致了较低的免疫反应和较低的抗体滴度。此外，已经显示AS03能够通过激活NF-κB来刺激免疫系统，这在肌肉和淋巴结中诱导细胞因子和趋化因子的分泌，并促进先天免疫细胞的迁移。此外，AS03可以刺激CD4+ T细胞特异性免疫反应，这可以决定持久的中和抗体产生和更高水平的记忆B细胞。AS03的成分进一步补充了两种强大的免疫刺激剂，QS-21（从皂皮树中提取的皂苷）和3-O-去酰基-40-单磷脂A（MPL），以增强其免疫原性，产生了AS02。 2.3.微粒 2.3.1.类病毒颗粒类病毒颗粒（VLPs）是二十面体或杆状纳米颗粒（直径20-200纳米），由自组装的衣壳蛋白组成；长期以来，它们已被研究并用于疫苗开发。它们是非传染性颗粒，因为它们不包含任何遗传物质。它们是一类新疫苗（称为纳米疫苗）中最重要的代表之一，在疫苗开发中变得越来越重要。VLPs是智能纳米颗粒，因为它们由外部病毒壳层和重复表位组成，这些表位被免疫系统立即识别为非自身，产生强烈的免疫反应。这一特性与自然病毒共享，但并不伴有引起感染的有害能力。除了这些重复的结构基序外，VLPs在大小上与病毒相似（通常在20-800纳米之间），并经历了快速有效的处理，导致快速且持久的免疫反应的产生，即使在没有佐剂的情况下也是如此。VLPs可以根据有无包膜被分类为非包膜VLPs和包膜VLPs（eVLPs）。非包膜VLPs可以进一步分为单个或多个衣壳蛋白VLPs，以及单层、双层和三层VLPs。由乳头瘤病毒L1和L2蛋白形成的多衣壳非包膜VLPs是一个经典的例子，它们能够自组装形成微粒。eVLPs在组装和出芽过程中从宿主细胞获得其脂质膜。它们也分为单层、双层和多层。它们可以通过使用各种细胞系统的不同病毒类型通过不同的技术制造，其中包括大肠杆菌、酵母（酿酒酵母和毕赤酵母）、杆状病毒、哺乳动物细胞、植物细胞和无细胞系统。在细胞系统中制造VLPs采用一种称为“先组装后纯化”的多步骤方法，第一步利用衣壳蛋白在表达细胞载体内直接发生的自发组装能力。下一步包括新形成颗粒的纯化。有时，为了获得纯化的颗粒，在细胞组装后，需要解聚新颗粒，因此需要第二次重新组装它们。另一种制造方法使用无细胞体外组装处理系统，包括传统细胞方法的逆转。特别是，使用体外系统作为平台，在表达和纯化衣壳蛋白后诱导其自发组装，无需解聚新形成的VLPs。目前，两种重要的佐剂疫苗使用纳米颗粒平台来诱导免疫：乙型肝炎和人乳头瘤病毒（HPV）疫苗。目前使用的乙型肝炎疫苗是一种含有乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的重组DNA疫苗，以VLPs的形式存在，用于预防乙型肝炎感染，并通过使用酿酒酵母作为表达载体的重组DNA技术生产。每剂含有10微克/0.5毫升的VLPs（儿童剂量）或20微克/毫升（成人剂量），两者都吸附在氢氧化铝水合物上。该疫苗接种给婴儿、儿童和15岁以下的青少年，或在有高风险感染乙型肝炎的群体中，也显示出在乙型肝炎携带者母亲所生的新生儿中有出色的免疫原性（95-99%的有效性）。乙型肝炎疫苗似乎至少能提供10年的免疫力。 HPV疫苗也是基于VLP平台的疫苗。HPV病毒是非包膜的，包含双链DNA（dsDNA）。衣壳具有二十面体对称性，由主要和次要结构蛋白组成，即L1和L2蛋白。目前的九价HPV疫苗可预防九种不同的病毒基因型，这些基因型负责90%的宫颈癌和80-95%的生殖器癌症，建议从9岁开始对男性和女性都进行接种。九价HPV疫苗包含九种不同基因型的HPV（6, 11, 16, 18, 31, 45, 53, 58）的L1蛋白形成的VLPs，并通过重组DNA技术合成。VLPs的优势在于它们是不含病毒基因组的蛋白结构，是非传染性和非致癌性的。目前用于表达L1蛋白的载体是酿酒酵母。VLPs与佐剂（AlP）的结合使用允许出色的免疫反应，因此除了能够保护新生儿免受HPV 6和11的感染外，还能提供90%的宫颈癌保护。 2.3.2.病毒体病毒体是一种与天然病毒结构非常相似的疫苗平台。在结构上，它们是由重组流感病毒包膜形成的VLPs，包含血凝素（HA）、神经氨酸酶（NA）和磷脂（磷脂酰乙醇胺和磷脂酰胆碱），缺乏病毒遗传物质。1975年首次提出使用病毒体制造流感疫苗。自那以后，关于这种疫苗有效性的科学证据已经出现，同时有两种疫苗用于预防甲型肝炎（Epaxal）和流感（Inflexal）。Inflexal V是一种适合所有年龄组的佐剂流感疫苗，在健康和免疫功能低下的儿童、成人和老年人中都具有良好的疗效。它能够诱导B细胞反应并产生特异性抗体。病毒体保留了病毒HA的受体结合能力和膜融合活性，但由于缺乏病毒RNA，它们在结合后无法在细胞中诱导感染。此外，这种结合能力使它们的免疫原性比亚单位和分裂病毒流感疫苗更高。病毒体作为一个完美的递送系统，能够将抗原转移到抗原呈递细胞（APCs）的细胞质中，并诱导细胞毒性T淋巴细胞（CTL）反应。然而，由于它们的佐剂特性较弱，病毒体在激活APCs和促进交叉呈递方面效率不高。这种固有限制可以通过添加更强的佐剂来消除。例如，最近开发了一种新型基于病毒体的流感疫苗，该疫苗补充了Toll样受体4（TLR4）配体单磷酸脂A（MPLA）和金属离子螯合脂质DOGS-NTA-Ni吸附到膜中。体外实验表明，吸附了MPLA的病毒体能够比没有添加佐剂的病毒体更强地激活APCs。此外，用这些MPLA佐剂病毒体对小鼠进行体内免疫接种，结果诱导了特异性CTLs。流感病毒体的制造包括使用洗涤剂八(乙二醇)-n-十二烷基单醚（C12E8）溶解病毒包膜，随后进行超速离心和去除病毒核衣壳。然后，使用疏水珠从上清液中去除洗涤剂，随后病毒膜脂质和包膜糖蛋白重新组装形成大约100-200纳米的颗粒。已经证明，这个过程能够生产出与野生型病毒融合特性非常相似的流感病毒体。流感病毒体通过受体介导的内吞作用进入细胞，然后与内体膜融合。不同的大分子可以封装在病毒体腔内，由于膜融合活性，能够到达目标细胞的细胞质。例如，已经证明，封装在病毒体中的DTA（白喉毒素的A亚单位）可以成功地运输到目标细胞的细胞质中，导致蛋白质合成的完全抑制。甚至质粒DNA也可以封装在由阳离子脂质形成的病毒体中。这种病毒体DNA可以用来有效地转染目标细胞。病毒体递送系统和佐剂的显著优势在于它们能够通过疏水脂质相互作用将抗原吸附到它们的表面和腔室上。此外，与VLPs相比，病毒体在疫苗生产中更受青睐，因为后者由于其基于蛋白的结构而具有更有限的运动。此外，将抗原吸附到病毒体流动的磷脂双层表面刺激与宿主细胞受体的相互作用。FDA已经批准病毒体作为人类使用的纳米载体，因为它们具有非常高的耐受性和安全性。与亚单位疫苗相比，病毒体能够诱导强大的体液和细胞免疫，与自然感染和其他强效佐剂非常相似。迄今为止，除了上述两种基于病毒体的流感和甲型肝炎疫苗外，还有几种基于病毒体的疫苗正在研究中，包括针对HIV、HPV、RSV和疟疾的疫苗。HIV病毒体疫苗在临床第一阶段显示出可接受的结果，可能很快就会上市。尽管疫苗可以通过肌肉内或皮下途径给药，但粘膜途径可能会引发更强的免疫反应，因为HIV传播的主要途径是通过粘膜组织。因此，强烈的粘膜抗体产生是抵御HIV感染的重要防御机制。一种基于HIV的病毒体疫苗是通过吸附一些HIV-1毒力抗原（如gp41和p1肽）并包括佐剂3M-052（一种增加病毒体膜刚性的热稳定佐剂）从流感病毒中制备的。在另一项研究中，一种热稳定的HIV-1病毒体疫苗由带有HA、NA、卵磷脂、脑磷脂和其他磷脂的流感病毒体组成，另外还包括3M-052、Toll样受体（TLR7/8）和糖分子海藻糖。关于HPV，一些研究关注了基于病毒体的疫苗的效力，这些疫苗包含通过受体介导的内吞作用与宿主细胞膜融合的E6和E7蛋白。研究表明，重组HPV16 E7流感病毒体诱导了强烈的CTL反应，并防止了HPV16+转化癌症的发展。此外，用E7-病毒体免疫接种诱导了针对E7的IgG抗体反应。 3.免疫增强剂 3.1.TLR1/2激动剂在TLR1/2激动剂中，L-pampo是一种强大的佐剂系统，由Pam3Csk4（Pam3）和多聚肌苷酸：多聚胞苷酸（polyI:C）组成，分别是强大的TLR1/2和TLR3激动剂。在Lee等人的研究中，L-pampo诱导了比氢氧化铝更强的针对HBV的抗体产生，并且还涉及细胞介导的免疫反应，如增加多功能CD4+ T细胞。此外，L-pampo也被研究作为针对SARS-CoV-2的强效佐剂。具体来说，SARS-CoV-2抗原（如受体结合域（RBD）和S1抗原或与L-pampo结合的RBD-Fc）刺激了比广泛使用的佐剂更强的针对SARS-CoV-2的体液和细胞免疫反应。此外，细菌脂蛋白是TLR2识别的最强效的配体。已经表明，源自细菌脂蛋白的合成脂肽是B细胞和巨噬细胞的强激活剂，可以用作疫苗佐剂。来自发酵支原体的2 kDa巨噬细胞激活脂肽-2 (MALP-2) 通过TLR2-和MyD88依赖的信号传导途径激活免疫细胞。除了MALP-2，Pam2CSK4和Pam3CSK4是公认的TLR2激动剂，它们已被评估为针对利什曼病、疟疾和流感等传染病的治疗剂。 TLR3激动剂在TLRs发现之前，合成的双链RNA polyriboisosinic:polyribocytidylic acid [poly(I:C)] 被发现具有很强的诱导IFN产生的能力。TLR3，一个检测病毒双链RNA的内质体受体，识别poly(I:C)，因为它在结构上模仿病毒RNA，从而诱导I型IFN和III型IFN的产生，并引发Th1细胞因子反应。由TLR3-poly(I:C)相互作用产生的I型IFN对于传统的树突状细胞(cDCs)有效地激活CD8 T细胞反应尤为重要。此外，poly(I:C)产生的I型IFN刺激T细胞的克隆扩增，增加效应T细胞的比例和抗原特异性B细胞的数量。基于所有这些原因，poly(I:C)已被广泛研究作为潜在的佐剂。然而，poly(I:C)对人类具有毒性。因此，科学家们的关注集中在poly(I:C)的衍生物上，如poly(ICLC)和poly(IC12U)，以及其他合成TLR3激动剂，如ARNAX、IPH 3102和RGC100。poly(ICLC)是聚-L-赖氨酸羧甲基纤维素，与poly(I:C)类似，能够刺激IFN的产生。然而，它对血清核酸酶表现出更高的抵抗力，同时具有更高的免疫刺激性。poly(ICLC)的一个有趣方面是其能够诱导先天免疫途径中其他几个遗传序列的表达，包括炎症体和补体系统，类似于活病毒疫苗。迄今为止，一些研究已将poly(ICLC)作为针对疟疾、HIV和癌症的疫苗候选物。已经表明，与其他TLR激动剂如LPS和CpG相比，poly(ICLC)能够引发更强的Th1免疫反应，这在疫苗接种中是一个积极方面。poly(IC12U)旨在通过尿嘧啶和鸟苷残基之间的不匹配来降低poly(I:C)的毒性。然而，尽管这种变化降低了毒性，但它产生的I型IFN比poly(I:C)少。与poly(I:C)和poly(ICLC)不同，已经表明poly(IC12U)能够结合TLR3但不结合MDA5。与poly(ICLC)类似，一些研究已将poly(IC12U)作为针对HIV、流感和癌症的疫苗中的佐剂。具有佐剂潜力的新型TLR3激动剂ARNAX是一种特异于TLR3的配体，特别生产出来以降低比poly(I:C)更低的毒性。poly(I:C)的毒性与其激活MAVS途径(激活RIG-I和/或MDA5)的能力有关。因此，Matsumoto等人开发了一种配体，包括GpC磷酸硫代寡脱氧核苷酸和双链RNA，该配体被TLR3识别并内化为内质体。该配体能够在不被MDA5检测的情况下激活TLR3，这是由于RNA链的相对较短长度。在小鼠模型中，该佐剂未能显著增加血清炎症细胞因子水平，但有利于DCs对抗原的交叉呈递，并引发Th1型反应。ARNAX研究的两个最重要领域是癌症免疫治疗和流感疫苗接种。 3.2.TLR4激动剂作为疫苗佐剂研究的TLR4激动剂是AS01、AS02和AS04，它们都含有MPLA，即内质体TLR4的配体。具体来说，AS01已被用于开发针对疟疾、HIV和结核病的疫苗。AS01是一种结合佐剂系统，由MPLA和QS-21两种不同的免疫刺激性分子组成，它们被封装在脂质体结构中。QS-21是从皂皮树Molina的树皮中提取的天然三萜皂苷。这两种化合物使用脂质体作为载体，通过胆固醇依赖性内吞作用到达细胞。在细胞内，QS-21导致溶酶体不稳定，并促进蛋白激酶SYK的激活。MPLA连接内质体TLR4，诱导TRIF依赖性信号传导途径。单独使用QS-21具有重要且不利的溶血效应，诱导细胞死亡。然而，QS-21的溶血活性和随后的细胞死亡通过封装在脂质体中被消除。AS01激活caspase-1，从而促进NLRP3炎症体激活和APCs释放IL-1β以及IL-18。IL-18的释放导致IFN-γ的快速产生，特别是通过淋巴结中的自然杀伤细胞，从而促进DCs的成熟和Th1型免疫反应的诱导。 3.3.TLR5激动剂 TLR5是识别细菌鞭毛蛋白的受体，由多种免疫细胞表达。与配体的联系导致炎症途径的激活和许多炎症介质的释放，如TNF-α、IL-1β、IL-6和一氧化氮。此外，鞭毛蛋白能够引发Th1和Th2反应，与其他只能主要诱导Th1反应的TLR配体不同。此外，鞭毛蛋白通过激活NLRC4炎症体诱导IL-1β的产生和释放。鞭毛蛋白能够在TLR5或NLRC4非依赖模型中发挥佐剂活性，但效率低于野生型。事实上，当小鼠模型中两个受体都不出现时，佐剂能力大大降低，这表明至少需要一个受体来驱动免疫反应；两者的存在提供了最佳的免疫结果。已经表明，鞭毛蛋白在免疫功能低下的人中保持其佐剂能力，例如在HIV+患者中。Cui等人回顾了所有使用鞭毛蛋白作为佐剂的研究。最简单的方法是将其与抗原一起给药；这种简单的方法成功地诱导了对抗呼吸和胃肠道感染至关重要的粘膜免疫反应。已经进行了许多研究，特别是关于鞭毛蛋白作为流感疫苗佐剂的作用。在这些研究中，使用了与不同流感抗原结合的鼠伤寒沙门氏菌鞭毛蛋白，其中包括灭活PR8流感病毒(IPR8)、HA(H5N1)和禽流感病毒(AIV) H5N1，对于每一种抗原，都获得了强大的免疫反应（特别是粘膜IgA产生）。鞭毛蛋白还可以成功地修改以获得嵌合鞭毛蛋白或与活性减弱细菌如结核分枝杆菌、霍乱弧菌、化脓性链球菌、单核细胞增生李斯特菌和肠产毒性大肠杆菌(ETEC)中的抗原鞭毛蛋白复合物。此外，重组鞭毛蛋白-抗原融合蛋白的生产已在动物模型中作为佐剂疫苗用于传染病和癌症。迄今为止，至少有三种使用鞭毛蛋白作为佐剂的疫苗处于临床试验阶段：两种针对流感病毒，一种针对鼠疫杆菌。 3.4.TLR7/8激动剂一些研究表明，TLR7/8激动剂能够强烈诱导Th1免疫反应。配体与TLR7/8结合产生高水平的I型IFN、IL-12、TNF-α和IL-1β。此外，TLR7/8和TLR9激动剂是唯一能够激活并促进cDCs和浆细胞样树突状细胞(pDCs)克隆扩增的激动剂分子，同时动员CD14+CD16+炎症单核细胞和CD14dimCD16+巡逻单核细胞。最重要的代表性TLR7/8激动剂是一些名为伊马替莫德(R837)和雷西莫德(R848)的合成小分子，它们属于咪唑喹啉类。伊马替莫德目前已获批准并许可用于治疗生殖器疣、表浅基底细胞癌和角化病，而雷西莫德已研究其抗病毒和抗癌治疗用途。然而，这些小分子已被证明具有一些固有的局限性。特别是，它们可以从给药部位扩散开来，远离抗原，从而降低效果并引起全身副作用。因此，已经表明将这些分子直接结合到铝佐剂上能够提高疫苗的效力。一些先前的研究将咪唑喹啉类直接结合到HIV-1 Gag蛋白或整个灭活的流感病毒上，增加了Th1反应和抗原特异性T细胞的数量。此外，与合成聚合物支架、脂质-聚合物两亲物、聚乙二醇(PEG)、纳米凝胶、明矾和各种其他合成聚合物的结合显著增加了咪唑喹啉的传递，并改善了树突状细胞的成熟和抗原特异性T细胞。此外，先前使用咪唑喹啉与一种或多种其他TLR激动剂（如MPLA（TLR4）和MPLA + CpG ODN（TLR4和TLR9））混合的研究显示，这种组合增加了先天免疫反应，显著产生抗原特异性中和抗体并改善Th1反应。所有这些创新方面都突出了TLR7/8激动剂作为佐剂候选物的极好潜力。 3.5.TLR9激动剂 TLR9自然识别由未甲基化的胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤(CpG)二核苷酸代表的细菌DNA基序，通过MyD88依赖途径驱动先天免疫系统的激活。这些分子基序已被用作具有特定修饰的合成佐剂，以防止被核酸酶降解。CpG-ODNs在自然杀伤细胞、B细胞和浆细胞样树突状细胞(pDCs)中引起强烈的化学因子、细胞因子和抗体产生，推动强烈的Th1型免疫反应。迄今为止，已经开发了属于三个类别（A-C）的三种不同类型的CpG-ODN配体，但只有属于类别B的分子已在临床试验中用作佐剂。CpG-B ODN定位于内质体并引起pDCs的成熟。此外，CpG-B ODN可以直接与B细胞相互作用以增强抗体产生。在小鼠模型中已经表明，作为佐剂的CpG-B ODN引起了相当持久的抗体产生，比铝佐剂或无佐剂疫苗更好。最近许可的CpG 1018，一种具有高化学稳定性和佐剂能力的寡核苷酸，能够引发Th1型免疫反应，用作乙肝疫苗Hepli-Sav-B中的佐剂。在Hepli-Sav-B中，CpG 1018提高了疫苗效力，只需要两剂的接种计划，相比之下传统乙肝疫苗需要三剂才能获得最佳保护。迄今为止，CpG 1018正在研究开发多种疫苗，包括针对黑色素瘤和COVID-19的疫苗。另一种CpG ODN，CpG 7909，也在临床评估中，并在HBV和疟疾疫苗接种中显示出令人鼓舞的结果。还开发了其他下一代TLR9激动剂。一个有效的代表是MGN1703，一种包含CG基序的小DNA分子，但其结构与CpG ODN不同。MGN1703由一段反向互补的DNA组成，中间是双链的，两侧是两个单链环，包括三个未甲基化的CG基序，形成一个哑铃形结构，与线性分子的CpG ODN形成对比。MGN1703已作为疫苗中的佐剂进行了测试，发现它能够激活先天和适应性免疫反应，副作用轻微或暂时。 4.佐剂的潜在副作用：ASIA综合征尽管疫苗的安全性极佳，但近年来，人们对其可能的负面效应产生了新的关注，并在众所周知的上述副作用之外，描述了一种新的疾病实体。该实体是由佐剂引起的自身免疫/炎症综合征(ASIA)，首先由Shoenfeld等人提出。这种综合征包括一些免疫介导的疾病，很可能在遗传易感个体接触佐剂后发生。这种综合征的特征主要是产生自身抗体，并且一旦移除触发因素就会改善。在这种综合征的发作初期，一些外部因素，如感染性病原体或佐剂（例如尘埃、硅胶、铝盐等），作用于由特定HLA抗原介导的易发遗传背景，与自身免疫疾病(ADI)的发展相关。特别是，HLA-DRB1和PTPN22基因的同时存在已被证明是这些患者中最常见的自身免疫背景。根据最近的科学证据，一些病理状况，如结节病、Sjögren综合征(SS)、未分化结缔组织病(UCTD)、硅胶植入物不兼容综合征(SIIS)和免疫相关不良事件(irAEs)是ASIA综合征背景下的典型例子。除了疫苗中常见的佐剂外，许多其他物质如硅胶、石蜡、透明质酸、丙烯酰胺和甲基丙烯酸酯也显示出佐剂特性。根据Watad等人的说法，有两种类型的标准可以帮助诊断ASIA，分为主要和次要标准。主要标准包括在临床表现之前接触各种外源性刺激（感染、接触佐剂）以及出现典型的临床表现，如肌痛、肌炎、关节痛、关节炎、慢性疲劳、睡眠障碍、脱髓鞘、记忆丧失、发热和口干。次要标准包括自身抗体或针对佐剂的抗体的出现、特定HLA模式的存在（例如，HLA DRB1、HLA DQB1）以及自身免疫疾病的发展，即多发性硬化症或系统性硬化症。一些先前的研究报告称，含有铝盐的疫苗有能力引发ASIA的发作。一个例子是由四价HPV疫苗（含铝盐）代表的，据报道在接种后几周内增加了易感个体自身免疫的风险，或乙肝疫苗。然而，Linneberg的一项重要研究关于铝盐的潜在副作用表明，接受皮下过敏免疫疗法的人多次接种含有氢氧化铝作为佐剂的过敏原，然后接受的铝量比三剂疫苗中包含的量高出约100倍，死亡率较低，并且比接受常规过敏疗法的对照组发展出更少的自身免疫疾病。科学家们的努力转向研究生物标志物以诊断ASIA或预测其易感性（除了前面已经提到的）。例如，ACE 1和IL-2受体在患有这种综合征的个体中增加了50%，维生素D的缺乏增加了ASIA的发病率（由于缺乏免疫调节效应）。强调易感性在ASIA的发作中似乎非常相关是很重要的，Watad等人通过分析500例ASIA综合征的病例很好地突出了这一点。这项研究表明，更高比例的女性个体、吸烟者以及那些以前有自身免疫疾病或家庭成员受影响的人患有ASIA。多基因自身免疫疾病在这些疾病中最常见，UCTD和Sjögren综合征的患病率最高，分别为38.8%和16.8%。在54.4%的自身抗体检测阳性的患者中，有48.2%是ANA阳性。考虑到自身免疫/炎症状态的发展背后有环境和遗传因素，这是显而易见的。暴露于疫苗接种和症状发作之间的中位时间为一周（2天至5年）；48.2%的人口在至少接触一次疫苗后出现临床症状。然而，除了这些科学证据外，一些研究显示接种佐剂疫苗和ASIA综合征之间没有关系。在这些研究中，已经表明疫苗接种和自身免疫之间的关联可能是由于混杂因素的存在和随机事件的结果，而不是真正的因果关系。疫苗接种或接触外来物质与潜在的自身免疫/炎症和免疫介导事件之间的可能联系不应该是降低疫苗接种覆盖率的“假神话”。疫苗不良事件确实非常罕见。由于缺乏信息和强有力的数据，ASIA是一个恰当的总括术语，用来汇集与疫苗、硅胶或其他外来物质暴露作为共同根源的事件和表面上无关的反应。重要的是要强调，即使未来的研究显示佐剂和自身免疫之间存在真正的相关性，这也不会减少疫苗免疫实践所发挥的巨大且无可置疑的保护作用，它们提供了许多临床益处；事实上，疫苗已经有助于根除和控制许多可传播疾病，改善了人类生活质量。 5.结论疫苗接种一直是并将继续是人类对抗传染病最有力的武器之一。多亏了这些有效且安全的预防工具，人类已经能够从世界许多地区根除人类历史上最可怕的敌人。最近COVID-19大流行很好地突出了疫苗接种的重要性，疫苗研究必须取得进一步进展，为未来的大流行做准备。疫苗的效果基于佐剂的基本属性和贡献。关于疫苗接种的未来，必须更加关注这些分子，以生产越来越安全有效的疫苗。这一领域的研究正在进行中，并且有几种产品正在研究中，以实现这一目标，造福人类。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

疫苗

2024-08-22

·GlobeNewswire-Health Care

Abata Therapeutics Receives FDA Fast Track Designation for ABA-101 for the Treatment of Progressive Multiple Sclerosis

First-in-human trial initiation in MS patients is imminentWATERTOWN, Mass., Aug. 22, 2024 (GLOBE NEWSWIRE) -- Abata Therapeutics, a company focused on transforming lives with Treg therapies for severe autoimmune and inflammatory diseases, today announced that the U.S. Food and Drug Administration (FDA) has granted Fast Track designation for ABA-101 for the treatment of patients with progressive multiple sclerosis (MS). The FDA recently cleared ABA-101’s Investigational New Drug (IND) application, and initiation of a first-in-human (FIH) Phase 1 study is imminent. “There are no effective treatments for progressive MS, and rapidly advancing new therapies is critical for patients and their families. We are very pleased that the FDA granted us Fast Track designation as it will enable us to expedite our efforts to bring ABA-101 to patients,” said Samantha Singer, M.S., M.B.A., president and chief executive officer of Abata. “We are focused on initiating our Phase 1 study this year in patients and evaluating the potential impact of this important new therapy.” The FDA grants Fast Track designation to facilitate the development and expedite the review of drugs to treat serious conditions and fill an unmet medical need, with the ultimate goal of getting important new drugs to patients earlier. A drug that receives Fast Track designation may be eligible for more frequent meetings and communications with the FDA and rolling review of any application for marketing approval, which may lead to earlier drug approval and access for patients. A drug receiving Fast Track designation also may be eligible for Accelerated Approval and Priority Review if relevant criteria are met. About ABA-101 and Progressive Multiple SclerosisABA-101 is Abata’s autologous Treg therapy in development for the treatment of progressive multiple sclerosis. It was specifically designed for MS patients with progressive disease who have imaging evidence of ongoing inflammatory tissue injury and are HLA-DRB1*15:01 positive – an estimated patient group of about 45,000 in the U.S. today. ABA-101 is created by engineering a patient’s own Tregs to express a T cell receptor (TCR) that specifically recognizes immunogenic myelin fragments in the CNS. This approach was designed to offer a strong safety profile and a highly localized anti-inflammatory effect at the site of disease. In in vivo preclinical studies, ABA-101 was well-tolerated and demonstrated antigen-dependent Treg functionality, anti-inflammatory cytokine production, suppression of the production of inflammatory cytokines and therapeutic effect. About Abata TherapeuticsAbata Therapeutics is dedicated to transforming lives with Treg therapies for severe autoimmune and inflammatory diseases. Founded by pioneers in Treg biology, TCR and antigen discovery, disease pathogenesis, and molecular and imaging biomarkers, Abata has developed a differentiated product engine to create engineered Treg cell therapies that are tissue-specific, robust, and durable. Abata’s lead program in progressive MS is on track to initiate a Phase 1 study in 2024, and its second program in type 1 diabetes is in IND-enabling studies. Both indications are tissue-specific autoimmune diseases with substantial unmet need, supporting a strong rationale for Abata’s Treg approach. The company was launched in 2021 by Third Rock Ventures, and today is supported by a diverse syndicate of investors, including Lightspeed Venture Partners, Biogen, Bristol Myers Squibb, ElevateBio, Eurofarma, Invus, Samsara BioCapital, and T1D Fund (formerly JDRF T1D Fund). Abata is based in Watertown, Mass. Please visit abatatx.com or follow us on X (formerly known as Twitter) or LinkedIn for more information. Media ContactCory TrombleeScient PRcory@scientpr.com Investor ContactCourtney MogerleyPrecision AQCourtney.Mogerley@precisionAQ.com

快速通道临床1期临床申请

2024-07-09

·BioSpace

Abata Therapeutics Announces FDA Clearance of Investigational New Drug Application for Clinical Evaluation of ABA-101 in Progressive Multiple Sclerosis

First open IND for Abata’s best-in-class autologous T cell receptor (TCR)-Treg cell therapy platform for autoimmune disease Expected initiation of first-in-human Phase 1 study in patients by end of year WATERTOWN, Mass., July 09, 2024 (GLOBE NEWSWIRE) -- Abata Therapeutics, a company focused on translating the biology of regulatory T cells (Tregs) into transformational medicines for patients living with severe autoimmune and inflammatory diseases, today announced that the U.S. Food and Drug Administration (FDA) has cleared the company’s Investigational New Drug (IND) application to initiate the first-in-human (FIH) Phase 1 study of ABA-101 in patients with progressive multiple sclerosis (MS). “We are excited to have reached IND clearance for our first product candidate, ABA-101, a tissue-specific TCR-Treg cell therapy for progressive MS. This represents not only an important milestone for Abata but also a significant advancement in the field as one of the first tissue-targeted Treg cell therapies for autoimmune disease,” said Samantha Singer, M.S., M.B.A., president and chief executive officer of Abata. “In preclinical studies, ABA-101 was shown to be safe and demonstrated tissue-specific trafficking, persistence, and robust suppression of inflammation, supporting its potential therapeutic effect. The quality of the data package, including a cutting-edge precision medicine trial design for MS, supported rapid clearance of our IND in less than a month. We look forward to initiating our Phase 1 study later this year in patients and evaluating the potential impact of ABA-101 on this progressive, devastating disease.” “Across the MS treatment landscape, there are no effective therapies that address the CNS-compartmentalized inflammation driving progressive multiple sclerosis. ABA-101 is uniquely positioned to directly ameliorate this progressive pathology as well as promote repair and clinical improvement, offering life-changing benefits to those living with this disease today,” said Richard M. Ransohoff, M.D., co-founder and advisor of Abata and venture partner at Third Rock Ventures. “Receiving IND clearance for ABA-101 validates our unique approach of leveraging the natural role of Tregs in the immune system to treat autoimmune diseases where current treatments are either insufficient or non-existent.” About ABA-101 and Progressive Multiple Sclerosis ABA-101 is Abata’s autologous Treg therapy in development for the treatment of progressive multiple sclerosis. It was specifically designed for MS patients with progressive disease who have imaging evidence of ongoing inflammatory tissue injury and are HLA-DRB1*15:01 positive – an estimated patient group of about 45,000 in the U.S. today. ABA-101 is created by engineering a patient’s own Tregs to express a T cell receptor (TCR) that specifically recognizes immunogenic myelin fragments in the CNS. This approach was designed to offer a strong safety pro a highly localized anti-inflammatory effect at the site of disease. In in vivo preclinical studies, ABA-101 was well-tolerated and demonstrated antigen-dependent Treg functionality, anti-inflammatory cytokine production, suppression of the production of inflammatory cytokines and therapeutic effect. About Abata Therapeutics Abata Therapeutics is dedicated to translating the biology of Tregs into transformational medicines for patients with severe autoimmune and inflammatory diseases. Founded by pioneers in Treg biology, TCR and antigen discovery, disease pathogenesis, and molecular and imaging biomarkers, Abata has developed a differentiated product engine to create engineered Treg cell therapies that are tissue-specific, robust, and durable. Abata’s lead program in progressive MS is on track to initiate a Phase 1 study by the end of 2024 and its second program in type 1 diabetes is in IND-enabling studies. Both indications are tissue-specific autoimmune diseases with substantial unmet need, supporting a strong rationale for Abata’s Treg approach. The company was launched in 2021 by Third Rock Ventures, and today is supported by a diverse syndicate of investors, including ElevateBio, Lightspeed Venture Partners, Invus, Samsara BioCapital, Eurofarma, the JDRF T1D Fund, and Biogen. Abata is based in Watertown, Mass. Please visit abatatx.com or follow us on X (formerly known as Twitter) or LinkedIn for more information. Media Contact Cory Tromblee Scient PR cory@scientpr.com Investor Contact Courtney Mogerley Precision AQ Courtney.Mogerley@precisionAQ.com

临床申请细胞疗法临床1期免疫疗法