Proxygen GmbH

被视作“小分子药物领域的下一个风口”的分子胶，又双叒叕被押宝了。 撰文| Kathy 8月6日，万春医药子公司Seed Therapeutics（以下简称万春Seed）宣布，与卫材达成战略研究合作，共同开发和商业化多个神经退行性疾病和肿瘤领域的新型分子胶降解剂，交易总额为15亿美元。这是继今年5月连续两家中国Biotech达成分子胶出海授权后的又一新BD交易。 受此消息影响，万春医药美股开盘上涨10.17%。 万春作为大众原本印象中陷入“假死”状态的Biotech，却在进入今年3月后，股价开始出现波澜，从股价频频低于1美元/股濒临退市，到持续上涨，大有“死而复活”之势。早前便有业内人士透露，背后很大一部分原因在于其分子胶项目所带来的想象空间。这一次交易的官宣，进一步印证了此事。 不过，最近3个月，万春的股价下跌了22%，股价现在又回到了2美元/股以下水平，有业内投资人称：“市场早就透支了这一消息。”但是，对于2023年期末仅1775万美元现金及现金等价物余额的万春医药来说，卫材的入局，无疑给公司的健康运营注入一剂“强心针”。 而再次被大药企青睐的分子胶，近两年诞生了多笔大额授权交易。然而，距离首款分子胶药物沙利度胺诞生已有半个多世纪，来那度胺和泊马度胺等也都已经专利到期，属于分子胶赛道的下一款重磅炸弹，什么时候才会到来？ “救活”万春 根据协议，万春Seed负责临床前靶点筛选，包括E3连接酶的选择和分子胶降解剂的鉴定，卫材将拥有开发和商业化此次合作衍生化合物的独家权利。如果卫材根据战略研究合作行使其专有权，万春Seed有权获得高达15亿美元的预付款和里程碑付款以及分级特许权使用费。 同时，万春Seed已启动A3轮融资，首轮融资金额为2400万美元，投资者包括卫材。第二轮融资计划于2024年第四季度完成。 不妨先来看看万春Seed为何能被卫材“相中”。 万春Seed是一家利用和改造“分子胶”类药物分子，通过蛋白降解技术攻克“不可成药”靶点的公司。值得一提的是，泛素化靶向蛋白质降解系统的发现者、2004年诺贝尔化学奖得主阿夫拉姆·赫什科（AvramHershko）教授，是万春Seed的研发团队一员。 在业内重磅人物的加码下，万春Seed独立开创了一种能发现一类分子胶靶蛋白降解剂的前沿技术平台，用以诱导所有细胞中普遍存在的蛋白降解机制，目的是识别并降解通常不作为药物靶点的致病蛋白。其分子胶项目主要关注化学特性更接近于成药的新化学实体（NCE），该开发策略将最大限度提高后续研究阶段成药的可能性。 根据公司公布管线，目前在研产品8个，其中进展最快的是肿瘤领域RBM39降解剂，RBM39是一种必需的富含精氨酸-丝氨酸的RNA结合蛋白，参与mRNA前体剪接和转录共激活或共抑制。 公开资料显示，万春Seed将于2025年开始将其潜在的“同类最佳”口服RBM39降降剂推进到I期临床研究，根据生物标志物来开发相对应的肿瘤适应证。此外，还将在2025年推进Tau降解项目（用于阿尔茨海默病）的体内疗效研究，并在2026年推进IND。 这已经不是万春Seed第一次被跨国巨头青睐了。早在2020年11月，礼来就与万春Seed达成了总金额7.9亿美元的合作开发协议，旨在共同开发泛素化靶向蛋白质降解新药。 礼来与卫材相继“看上”万春Seed，是对其分子胶平台潜力的肯定。当然，这也是一家曾濒临退市的Biotech“绝处逢生”的利器。 MNC开启“海捕” 分子胶的代表药物当属三大“度胺”。 2005年上市的来那度胺，获批时被称为“新三大神奇药物”之一，常驻全球肿瘤药“百亿美元俱乐部”，蝉联多年的小分子销冠，这正是一款分子胶药物，是BMS在收购Celgene（新基）时获得的。 最早获批的分子胶药物则是沙利度胺，早在1956年在德国批准试销。再加上2013年获FDA批准的泊马度胺（来那度胺衍生品），这三款产品是分子胶的代表性药物。 以“分子胶”为关键词，智慧芽新药情报库中可以检索到的与分子胶有关的在研或者上市药物共计75种，涉及适应症247个，靶点37个，临床试验2136项，其中有试验结果的共计1187项。（截至2024年4月） 不过全球已上市、颇具销售规模的分子胶药并不多，似乎还停留在十年前三大“度胺”那里，有些“雷声大雨点小”。 究其原因，目前大多数分子胶仍依赖于偶然发现，如三大分子胶药物，均是研发人员“偶然”发现所得，无异于“用非常广泛的网捕鱼”，其开发上至今还有很多难题待解，例如缺乏合理的设计策略，难用化学方法直接设计分子胶药物，内在分子机制有待进一步明晰，难打破度胺类药物的局限性，还需要复杂的生物学验证等等。 “开发新的分子胶难度很大，大部分分子胶在设计能力上尚还缺乏，截至目前也还没有能有效预测分子胶诱导PPI复合物的结合模型。如此高技术壁垒下，下一个分子胶赛道的产品，究竟何时能到来？”一位关注分子胶药物领域的投资人有这样的担忧，这个行业迫切需要一些更多的积累，才能够看到这类产品最终的临床价值。 制药巨头们，也在前赴后继。尤其是随着近年来分子胶技术的潜力逐渐显现，全球TOP20的公司，几乎半数都加大了在这个赛道的投资力度。 默沙东、BI、默克都分别与Proxygen达成相关合作协议，开发分子胶产品。 罗氏在2023年分别与Orionis Biosciences、Monte Rosa Therapeutics达成合作，开发新型分子胶药物，包括肿瘤学和神经退行性疾病等等。 诺和诺德与美国圣迭戈的生物科技公司Neomorph达成最高14.6亿美元的合作，开发分子胶来治疗罕见疾病。 默沙东与C4 Therapeutics签署了预估价值25亿美元的合作和许可协议，以开发降解剂-抗体偶联物（DAC）。 BMS则是延续了与Evotec SE在分子胶降解剂领域的战略合作。值得注意的是，双方在分子胶领域的合作始于2018年。 武田则是牵手了国内biotech达歌生物，合作发现和开发用于肿瘤学、神经科学和炎症领域多个靶点的新型分子胶降解剂，合作金额最高可达12亿美元。 分子胶技术自发现至今已有几十年的历史，然而，想开发新型的分子胶药物是具有极大挑战的。在革新疾病治疗方式、突破难以成药靶点、寻找疾病治疗新技术方面，大型制药公司变得愈发积极。下一个成药还要等多久，还依然要画个问号。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝

作者｜LLL 人类疾病中约85%为 “不可成药”靶点。然而，随着分子胶等降解技术的发展，这些曾经的“禁区”正逐渐被攻克。想象一下，一种小分子胶水不仅能粘合蛋白，还能诱导蛋白质降解，治疗癌症、神经退行性疾病甚至感染性疾病。这听起来像是科幻小说，但它正在成为现实。 2023年9月，诺和诺德与美国生物技术公司Neomorph达成合作，旨在为无法成药的靶标提供药物，潜在交易总额达14.6亿美元，以加速其在分子胶领域的相关研究（图1）。 自去年以来，包括默克、BMS、罗氏、默沙东等大药企相继与海外生物技术公司在分子胶领域达成深入合作，形成优势互补，潜在交易总额超过百亿美元。 分子胶，以其独特的作用机制和广阔的应用前景，引领着治疗方式的革新。它不仅挑战了传统药物设计的边界，更为那些曾被视为“不可成药”的疾病靶点带来了曙光。 图1 诺和诺德与Neomorph达成合作   01   “不可成药”的疾病靶点新曙光 靶向蛋白质降解(TPD)主要通过泛素-蛋白酶体和溶酶体降解靶蛋白，根据具体作用原理又可细分为近10个不同技术路线，其中发展最快的是分子胶和PROTAC技术。 分子胶（molecular glue）是一类能诱导或稳定蛋白质-蛋白质相互作用的小分子。与传统药物不同，分子胶通过特异性调控蛋白质的功能和相互作用，介导目标蛋白的降解或功能修饰，从而实现治疗效果。这种机制为靶向“不可成药”蛋白质（undruggable targets）提供了新的途径，极大地拓展了药物设计的范围和应用前景。 2015年，科学家们首次利用PROTACs（proteolysis-targeting chimeras）技术，通过分子胶机制实现了特定蛋白质的靶向降解。这一技术突破标志着分子胶在药物开发中进入了实用阶段。 最著名的分子胶沙利度胺是在 20 世纪50 年代开发的，用于妊娠呕吐，由于其对胎儿的毒副作用而被禁用于孕妇呕吐，该药目前用于控制麻风患者的炎症，并且是一种治疗骨髓瘤的靶向药物。 PROTAC和分子胶的作用本质，是分子中不同的结构分别与两个蛋白作互补性结合，从而诱导并促进两个蛋白相互临近而引发效应，所以又可视作化学诱导临近效应(chemically induced proximity, CIP)，也可能产生化学诱导二聚化效应 (chemically induced dimerization, CID)。 图2 分子胶作用机制 总之，CIP/CID效应是诱导两个蛋白临近而互作，调控细胞功能。通过结合特定的内源性转录因子或表观遗传学调节因子来激活或抑制内源性靶基因，如此一来，就解决了药物靶点不可成药的难题；由于致病靶点被裂解，自然也不会存在耐药性的问题。   02   从概念到现实：分子胶重要的里程碑事件 分子胶概念的雏形可以追溯到20世纪90年代，但其实际应用直到21世纪初才开始显现。以下是一些关于分子胶相关研究的重要历史事件，也是分子胶发展的核心变革点，标志着分子胶研究的关键突破和进展： 2.1 Thalidomide重返研究视野（2001年） Thalidomide因其导致的出生缺陷而臭名昭著，但在2001年，研究人员发现它可以通过结合CRBN（E3泛素连接酶组件之一）诱导蛋白质降解，这一发现使Thalidomide成为了研究分子胶的起点[1]。 2.2 PROTACs技术的突破（2015年） PROTACs（proteolysis-targeting chimeras）技术在2015年取得突破，科学家们展示了利用分子胶机制实现特定蛋白质的靶向降解, 将分子胶的应用推向新的高度，使得靶向降解特定蛋白质成为可能[2]。 2.3 Celgene的创新分子胶研究（2018年） 2018年，Celgene公司展示了其在分子胶领域的创新研究，通过分子胶介导的蛋白质降解策略，成功开发了针对特定癌症的治疗药物[3]。 2.4 Arvinas公司的ARV-110进入临床试验（2019年） 2019年，Arvinas公司宣布其开发的PROTAC ARV-110进入临床试验阶段。这一药物针对前列腺癌，通过分子胶机制降解癌症相关蛋白质，标志着分子胶药物从实验室研究走向临床应用的重要一步[4]。 2.5 Nurix Therapeutics的IPO及其分子胶研发计划（2020年） 2020年，Nurix Therapeutics成功通过IPO融资2.09亿美元，用于推进其分子胶疗法的研发。Nurix的研究主要集中在利用分子胶技术开发新的癌症和免疫疾病治疗方案[5]。 2.6 Novartis与C4Therapeutics合作（2021年） 2021年，Novartis与C4 Therapeutics宣布合作，利用分子胶技术共同开发蛋白质降解疗法。这一合作旨在加速分子胶药物的开发，推动其在癌症和其他疾病中的应用[6]。 2.7 MNC合作开发/引进biotech技术平台(2022年以来) 以BMS为代表的多家巨头如默沙东、罗氏、诺和诺德先后入局。其中，默沙东以总额25.5亿美元与分子胶降解剂发现和开发的领导者 Proxygen 达成一项多年研究合作和许可协议 (图3)，共同开发分子胶降解剂。默沙东之前，勃林格殷格翰、德国默克先后与Proxygen达成合作。罗氏也着手在分子胶领域布局，在不到一个月的时间宣布了两项关于分子胶技术平台的合作[7]。 图3 默沙东与Proxygen合作   03   破晓前的黎明 3.1 批准上市的分子胶 沙利度胺及其类似物是唯一已获得FDA批准用于治疗血液肿瘤的蛋白质降解剂。 截至目前，全球共有3款分子胶药物获批上市，它们分别是沙利度胺（Thalidomide）、来那度胺（Lenalidomide）和泊马度胺（Pomalidomide）。这些药物均属于免疫调节剂（IMiDs），具有免疫调节、抗炎和抗肿瘤作用，主要用于治疗多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma）等疾病。 ● 沙利度胺（Thalidomide）： 批准时间：1998年重获FDA批准 • 初期用途：最初作为镇静剂和抗恶心药物上市。 • 重新发现：在20世纪90年代被重新发现其免疫调节和抗癌特性。 • 机制：通过结合CRBN，诱导特定蛋白质降解。 ● 来那度胺（Lenalidomide）： 批准时间：2006年获FDA批准 • 开发背景：作为Thalidomide的改良版，具有更强的抗癌和免疫调节作用，并且副作用较低。 • 用途：广泛用于多发性骨髓瘤和某些类型的淋巴瘤的治疗。 • 机制：同样通过CRBN介导蛋白质降解，但具有更强的效力和更广泛的靶向蛋白。 ● 泊马度胺（Pomalidomide）： 批准时间：2013年获FDA批准 • 开发背景：进一步优化的Thalidomide衍生物，旨在提供更强效的治疗效果和更低的副作用。 • 用途：用于治疗多发性骨髓瘤和其他难治性癌症。 • 机制：通过CRBN介导蛋白质降解，靶向更广泛的蛋白质。 3.2 分子胶开发面临的挑战 分子胶技术自发现至今已有几十年的历史，然而，想开发新型的分子胶药物是具有极大挑战的。 ● 筛选和优化难度大，作用机制复杂： 分子胶不仅仅要与蛋白结合，还要诱导目标蛋白粘附到另一种蛋白上。目前还没有合理或系统的方法来发现分子胶。每次偶然发现一个新分子，科学家通常能更多地了解分子胶的作用机制，但确实需要一种创新方法来打破分子胶药物偶然发现的局面。目前已经发现的小分子降解物的药物诱导蛋白-蛋白界面结构特征的比较见表1。 表1小分子降解物的药物诱导蛋白-蛋白界面结构特征的比较  ● 药物递送问题： 分子胶需要有效地进入细胞内部并在目标部位发挥作用，如何提高其生物利用度和靶向性是一个重要课题。 ● 毒性和副作用： 分子胶在体内的长期安全性和潜在毒性问题仍需大量的临床数据支持和验证。 3.3 巨头合作，优势互补 尽管分子胶的概念早在90年代就被提出，但直至2015年PROTACs（proteolysis-targeting chimeras）技术取得突破，分子胶降解剂才逐渐兴起，并逐步发展成为研发人员关注的小分子药物焦点； 过去几年，全球大药企也相继入局，拥有分子胶发现平台的biotech，正在成为大药企眼中的香饽饽，MNC合作开发/引进biotech技术平台成为一种新趋势。以BMS为代表的多家巨头如默沙东、罗氏、诺和诺德先后与biotech平台达成合作，交易总额巨大（表2），其中默沙东与Proxygen平台的交易总额居第一，为25.5亿美元。 表2 MNC与biotech平台合作交易金额   04   未来潜力与发展方向 随着技术的不断进步和临床实践的积累，分子胶药物的应用范围将日益拓宽，虽然目前研究存在大量挑战，但正所谓挑战与机遇并存，目前的挑战正是科研人员可以研究着力的重要方向，未来分子胶大体会有如下发展方向： 4.1 疾病治疗的广泛应用 - 癌症：分子胶在靶向癌症中的特定蛋白质降解方面显示出了巨大的潜力。例如，某些癌症相关的驱动蛋白可通过分子胶进行特异性降解，从而抑制肿瘤生长。 - 神经退行性疾病：分子胶可以用于清除阿尔茨海默症和帕金森病等神经退行性疾病中的病理性蛋白质聚集。 - 感染性疾病：分子胶可以用于靶向和降解某些病原体的关键蛋白，从而阻止其感染和复制。 4.2 新型分子胶的发现和优化 未来的研究将重点放在通过高通量筛选和计算机辅助设计，发现和优化新的分子胶，提高其特异性和有效性。 4.3 多样化的应用 除了治疗疾病，分子胶还可用于研究蛋白质功能、开发生物标志物等多个领域。   写在最后   分子胶作为一种新兴的药物设计理念，具有广泛的应用前景和巨大的市场潜力。尽管其研究和应用面临诸多挑战，但通过高通量筛选、计算机辅助设计和多家大型制药公司的投入，分子胶有望在未来几年内实现更多的临床应用和市场突破。 随着技术的不断进步和临床实践的积累，分子胶药物的应用范围将日益拓宽，从肿瘤学延伸至自身免疫性疾病、神经退行性疾病等多个领域。个性化医疗时代的到来，将赋予分子胶药物更加精准的治疗策略，为患者带来定制化的健康方案。 参考资料： 1.https://www.science.org/ 2.https://www.nature.com/ 3.https://www.forbes.com/ 4.https://www.biospace.com/ 5.https://www.fiercebiotech.com/ 6.https://www.pharmatimes.com/ 7.BIG生物创新社：一文读懂分子胶：深入机制、发现挑战、上市/临床、交易大事件、市场规模 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

关注并星标CPHI制药在线 近日，两家向来低调的本土Biotech与海外药企的交易，使分子胶降解剂这一赛道再次引来行业关注。两家低调的本土药企也引起了人们的兴趣。频繁交易背后，暗示了分子胶赛道哪些趋势？ 3.45亿美元，嘉越医药授权美国Erasca公司 5月17日，广州嘉越医药科技有限公司（以下简称"嘉越医药"）发布公告，公司与美国Erasca就旗下JYP0015项目达成合作，ERASCA将获得JYP0015中国内地和中国港澳之外的全球独家研究、开发和商业化授权许可。 嘉越医药将有资格获得首付及潜在近期付款高达2000万美元，总计最高达3.45亿美元的潜在开发、商业化里程碑及全球行使权付款等，以及净销售额的分级特许权使用费。 根据公开信息推测，JYP0015可能是一款Pan-RAS分子胶，其在多种临床前RAS突变药效模型中已显示出很高的抗肿瘤活性，具有很好的DMPK特性及口服生物利用度等。 RAS通过调控基因转录、蛋白翻译、细胞生长增殖等来参与肿瘤的发生发展，是一种非常强的肿瘤驱动靶点。目前临床上在研的Ras蛋白降解剂约25种，大多处于临床前，其中处于临床阶段的Ras分子胶仅RMC-6236一款药物。RMC-6236是一种新型的口服、非共价 RASMULTI（ON）分子胶，I 期临床研究显示：单药治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的客观缓解率（ORR）为 38%，疾病控制率（DCR）为 85%；单药治疗胰腺癌的ORR 为 20%，DCR 为 87%。 此次合作，将促进嘉越医药和Erasca两家公司更好地为尚未满足临床需求的胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等领域带来高效的解决方案。 12亿美元，达歌生物牵手武田 5月23日，国内达歌生物宣布与武田达成合作，主要合作发现和开发用于肿瘤学、神经科学和炎症领域多个靶点的新型分子胶降解剂。达歌生物将利用自身的GlueXplorer平台，针对武田选定的特定疾病靶点发现、验证和优化分子胶降解剂。达歌生物将获得最高可达12亿美元的首付款和潜在里程碑款。 达歌生物主要开发全新的蛋白降解药物-分子胶类小分子新药，公司立足于癌症、免疫、罕见病等多个领域进行研发。此次合作，武田也将对达歌生物进行股权投资。 无论是嘉越医药还是达歌生物，这两家名不见经传的公司均成立时间不算太长，不过依靠新型分子胶降解剂，两家公司正在受到越来越多的关注。不仅是Biotech，近年来，MNC也纷纷在分子胶赛道下注。 小分子药物领域的下一个风口——分子胶 分子胶是蛋白降解的一种，主要通过诱导致病靶蛋白的快速降解发挥治疗作用。蛋白降解又分为PROTAC和分子胶两大类，其作用原理为将有害或其他不需要的蛋白质，通过药物引导被泛素标记，使其得以在蛋白酶体中销毁，通过降解目标蛋白质，来攻克不可成药靶点，是小分子药物研发的一种开创性策略。 其中分子胶化合物是一种独特的小分子（<500 Da），其工作原理是通过与一种称为E3泛素连接酶的酶结合，改变其表面结构，从而促进其能够与目标蛋白结合，随后E3连接酶会在蛋白质中添加一条泛素分子链，进而触发细胞的蛋白质降解系统，将目标蛋白质分解。 与蛋白降解嵌合体（PROTAC）相比，分子胶由于分子量更小，从而更易于细胞吸收，并且可以在较低剂量下发挥作用。基于这些优点，分子胶被誉为"小分子药物领域的下一个风口"，已有成为继单抗、双抗、ADC之后又一热门赛道的趋势。 分子胶成为MNC押宝之地，仍有问题待解 近年来，许多跨国药企也在分子胶赛道布局。今年4月，默沙东与Proxygen达成多年研究合作和许可协议，双方将共同开发针对多种治疗靶点的分子胶降解剂。 Proxygen是一家专注于开发各种临床需求未被满足适应症的分子胶降解剂公司。其通过精简和充分整合尖端基因组学、蛋白质组学和生化技术，开发了一种高度通用的分子胶降解剂发现引擎，从而使得分子胶类药物的发现过程不再依托于"偶然"发现，有望改变分子胶类药物的发现过程。 鉴于Proxygen在分子胶降解剂领域发挥的开创性作用，一众巨头药企纷纷与其开展合作。2020年12月，勃林格殷格翰和Proxygen宣布，双方已达成合作和许可协议，以识别分子胶降解剂来对抗各种致癌靶标，尤其针对肺癌等。 2022年6月，德国默克（Merck KGaA）宣布与Proxygen签订一项战略合作与许可协议，双方将共同开发分子胶并将产品推入临床。 同样在2022年，BMS宣布与生命科学公司Evotec SE将延续双方在分子胶降解剂领域的战略合作。值得注意的是，双方在分子胶领域的合作始于2018年，他们的合作结果证明了分子胶降解剂的潜力。 2023年9月，罗氏旗下基因泰克与Orionis Biosciences达成合作，双方将共同针对重大疾病领域中的挑战性靶点发现新型分子胶药物，包括肿瘤学和神经退行性疾病。2023年10月，罗氏再次与分子胶明星公司Monte Rosa Therapeutics达成合作，两者共同开发针对癌症和神经系统疾病不可成药靶点的分子胶降解剂。 不过尽管分子胶降解剂潜力巨大，巨头高调入局，但是面临的挑战也不少，最关键的就是分子胶目前依然无法实现理性设计，只能从化学结构和底物构象进行探索；其次，目前分子胶领域缺乏非CRBN的泛素连接酶用于分子胶和底物多样性的拓展。人体内存在600多种E3连接酶，从中挑选出适合降解特定目标蛋白的连接酶颇具挑战性，这为发现新的分子胶增加了难度。 分子胶作为近年来小分子药物研发领域的革命性突破，在一定程度上克服了不可成药难题。当下，创造性开发新技术的分子胶公司，尤其得到资本市场的青睐。这些公司为众多"不可成药"的靶点提供了潜在的干预手段。希望未来这些技术能根据底物结构进行理性设计全新的分子胶，用于降解体内大量"不可成药"的疾病靶点。 参考来源：        1. https://en.wikipedia.org/wiki/Molecular_glue        2. https://ir.monterosatx.com/news-releases/news-release-details/monte-rosa-therapeutics-announces-strategic-collaboration-roche        3. https://www.evotec.com/en       【企业推荐】 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~