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从首次临床发现到获FDA批准,RDN产品经历了23年。2023年11月8日,美国首个经皮去肾交感神经术(RDN)产品获批,来自Recor Medical的Paradise uRDN系统,用于治疗高血压。九天之后,美敦力的Symplicity Spyral射频消融系统也获得FDA批准,成为美国第二款获批的RDN产品,用于药物治疗不受控制的高血压患者。这两个重磅消息再次震撼了行业。此前,美敦力的Symplicity Spyral系统在8月FDA召开的评审听证会上,获益风险比指标得到专家的7个反对票、6个赞成票、1个弃权票。以至于有人认为这将使Symplicity Spyral系统无法获批或延缓获批。毕竟,FDA的决定在大多数情况下与Panel推荐的投票结果一致。而Recor Medical的Paradise uRDN系统成为美国首个RDN产品,在大多数人看来是意料之内。之前,FDA针对Paradise uRDN系统也召开了评审听证会,其在安全性方面获得12票赞成,有效性方面获得8票赞成,收益风险比方面获得10票赞成、2票反对。这一数据使美敦力的Symplicity Spyral系统在整体上输给了ReCor的Paradise uRDN系统。而且,由于两者在技术路径上存在差异,市场开始争论投票结果的差异是源自临床试验数据还是技术路径优劣。不同的答案将影响行业走向不同的技术路径。本次美敦力的Symplicity Spyral系统获批,或许能给这个持续三个月的争论画上句号。但是,本次Recor Medical、美敦力的RDN产品陆续获批,将给行业带来新的冲击和影响,让市场再次掀起关于不同技术路径产品的大论战。中国科学家参与的原始创新,从心衰到高血压23年,对于某个公司或是创业团队来说,都是一个漫长的时间。而美敦力等企业之所以能够坚持23年持续研发RDN产品,是源于一个重磅的临床发现。2000年,美国哥伦比亚大学医学院。王捷教授、Dr. Howard Levin、Dr. Joshua Weintraub在治疗一位肾绞痛患者时发现:注射到肾动脉周围的局部麻醉药可阻断肾动脉周围的神经,达到降压作用。据了解,血压是通过体内神经系统、循环系统和内分泌系统等多个系统的信号相互作用来控制的。其中,肾动脉上富含交感神经丛,肾交感神经过度激活会导致肾上腺素分泌、钠重吸收和肾灌注减少,而交感神经活动的增加在原发性高血压的病理生理学中起关键作用。肾脏影响血压的路径,图源自:Recor medical 官网之后,通过查询医学文献,他们发现历史上已有医生研究过“通过干涉肾动脉周围神经治疗高血压”。但是,当时的外科手术存在技术难度大、术后并发症严重等问题,在治疗高血压的药物出现后,外科手术就被药物治疗所取代。基于这一重要临床发现,王捷教授与Dr. Howard Levin作为心衰医生首先想到的是:高交感张力是心衰的主要病理机制之一,阻断肾交感神经可以降低高交感张力,从而治疗心衰。他们在后续开展的动物实验中也验证了这一结果:阻断肾神经可以利尿、利钠、改善动物的心衰症状。凭借这些数据,王捷教授等人在经历多次融资挫折后终于接触到合适的投资人:美国西海岸医疗器械孵化器The Foundry。初步探讨后,The Foundry负责人认为阻断肾交感神经疗法将有巨大潜力,决定投资这一项目,并成立运作该项目的企业:Ardian Inc。获得天使投资后,王捷教授团队迅速在美国哥伦比亚大学医学院启动药物阻滞肾交感神经治疗心衰的临床试验,但由于进度缓慢,后前往中国开展该试验。另一方面,Ardian公司在分析了临床预试验结果及以往关于心衰研究的案例后,认为阻断肾神经疗法用于治疗心衰将花费巨额资金及漫长时间才能获批上市。因为美国药监局规定:治疗心衰的注册试验应当以受试者死亡率为主要临床终点。基于此,Ardian公司将适应症改为高血压,并在澳大利亚开展阻断肾神经疗法治疗高血压的临床试验。 被误认为简单的高血压,阻挡了RDN十余年更换适应症后,Ardian公司同时也优化了术式及产品。相较于此前通过药物注射阻断肾神经的方式,Ardian公司研发出了经皮介入射频消融系统,并搭配了肾动脉消融术以阻断肾神经。该术式简单易操作,且心脏介入医生较为熟悉,易于推广、使用。在按部就班的临床试验下,Ardian公司取得了喜人成果。其发布的关于RDN疗法的Symplicity HTN-1试验和Symplicity HTN-2试验结果显示:患者术后六个月时诊室收缩压血压分别降低了22mmHg和32mmHg,效果显著。这一数据直接引爆了医疗行业。2010年,美敦力率先入局,以8亿美元现金、5.5亿美元里程碑支付收购Ardian。接着,波科、圣犹达、ReCor、美敦力、泰尔茂、强生等企业均强势布局了RDN产品。有数据显示,全球为收购RDN技术产生的并购金额超过50亿美金。一时之间,全球有六十余家从事RDN设备的研发公司,RDN赛道迅速白热化。但是,这种热闹很快消散。完成收购后,美敦力将此前的消融导管改为单电极消融导管Flex,并使用该产品开展Symplicity HTN-3临床试验。结果显示:RDN组和假手术组的血压下降无显著差异,试验结果未达预期。这次,率先入局RDN行业并引爆整个赛道的美敦力,亲手给这个赛道泼了一盆冷水。波士顿科学、雅培、强生等巨头纷纷放弃这一产品线。不过,美敦力仍在坚持,医学界也仍然十分看好RDN的前景。王捷教授此前曾表示:“欧美的基础和临床学术界始终对这一疗法抱着相当的信心,因为这一领域积累了太多的解剖学、组织学、生理学、病理生理学证据支持这一疗法。”美敦高级副总裁兼心血管业务总裁Jason Weidman也表示:“美敦力一直相信这种疗法的潜力。即使其他企业离开RDN领域,美敦力也会基于对该疗法的信心而坚持推进。”因此,美敦力在2015年改进原有产品,研发出第二代Symplicity Spyral消融导管,并启动Spyral-Off Med和Spyral-On Med临床试验。2017年,美敦力在欧洲心脏病学会年会发布SPYRAL HTN-OFF MED 先锋试验结果:术后3个月与假手术组相比,RDN组的24小时平均动态收缩压和舒张压分别下降5.0 mmHg和4.4 mmHg,诊室收缩压和舒张压分别下降7.7 mmHg和4.9 mmHg,表明RDN组更为有效。(高血压患者血压下降10mmHg,脑血管意外将降低55%,心血管意外将降低33%。)2018年,美敦力在欧洲心血管介入会议上公布SPYRAL HTN-ON MED研究结果:经过6个月随访,RDN组24小时平均收缩压和舒张压分别下降9 mm Hg、6 mm Hg,对照组则是1.6 mm Hg、1.9 mm Hg,再次证明RDN组具有明显效果。基于RDN产品的临床数据及创新性,FDA认定美敦力、ReCor Medical,Sonivies、魅丽纬叶四家公司的RDN产品为“突破性器械”。同时,已有多个专家共识认可RDN的有效性,将其推荐用于治疗高血压。2023年11月,美敦力的Symplicity Spyral在经历了融资困难、更换适应症、临床试验失败、新冠疫情影响临床试验方案实施、The Circulatory System Devices Panel 否决等五重挫折,终于获FDA批准上市。而从2000年的临床发现到2023年的获批上市,Symplicity Spyral走过了23年。第一个吃螃蟹的人是如何落后的?第一个吃螃蟹的人是如何落后的?或许是因为旁边有两个人盯着他吃螃蟹,并且他们后续的行动力、行动路径都在第一个吃螃蟹的人的基础上做了优化。美敦力在RDN领域,大概就是这样被赶超的。2010年,美敦力重金收购了RDN领域的绝对领先企业Ardian。与此同时,作为全球知名的跨国械企,美敦力的一举一动都受到业内人士的关注。他也因此带动了RDN创新热潮。随着美敦力的Symplicity HTN-3临床试验失败,一大批创新企业研究其失败原因,并根据原因优化产品、改进临床试验方案。例如,信迈医疗在美敦力的基础上,创新研发出了全球唯一具有肾神经标测功能的RDN产品,该产品可选择性去除肾交感神经,保留肾副交感神经和其它神经组分。信迈医疗认为标测后的精准消融能够带来更好的临床效果,这在临床试验中也得到了一定的验证。百心安旗下安通医疗开发出了全球唯一一个可以经桡动脉和股动脉进行介入治疗的RDN产品——Iberis肾动脉去交感神经系统。魅丽纬叶吸取了美敦力HTN-3的经验教训,在设计理念、产品结构、试验设计、操作流程上做了多方面改进和创新,研发出网篮状结构使导管顺应性更强、血管中贴壁性能更优异,360度螺旋排布的六电极设计则使其实现更高效的消融治疗。ReCor、SoniVie、Verve、启明医疗、汉通医疗等创新企业则选择了全新的能量源,使用超声能量,而非射频能量。他们认为:超声能量有更深的穿透、更大的360°覆盖面积和几乎不损伤血管内膜的临床优势。此外,康沣生物采用了冷冻消融,并研发出了全球首款治疗高血压的冷冻消融系统Cryofocus。康沣生物认为:冷冻球囊消融肾交感神经,具有神经损伤完全、消融位置精确、血管内皮损伤小、不易形成血栓等优势。据悉,该产品已于2022年12月被FDA认定为突破性器械。通过改进产品,创新企业拉近了与美敦力Symplicity Spyral的距离。通过改进临床试验方案,则使ReCor成功实现弯道超车。据了解,RDN临床试验的第一个挑战是抗高血压药物对RDN降压作用的干扰。具体来说,在长达6个月临床试验随访期间要求患者在血压入组时>150mmHg的情况下,不调整用药,这与患者利益相悖且不合伦理。调整药物,则会无法观察RDN对血压的净效应。美敦力设置的SPYRAL HTN-ON MED临床试验方案是:术后6个月的血压为主要临床重点。结果显示,在试验中,大量患者变更了高血压药物,不但违背了试验方案,也使其On-Med试验6个月结果未达预计的临床终点。ReCor则将6个月的时间改为2个月,因为在2个月内控制患者不变换抗高血压药物是可行的。ReCor的优异临床数据也证明了这一方案的正确性、合理性。第二个挑战是临床试验中对血压的测量。美敦力以24小时动态收缩压为主要临床终点。但是,在6个月时,其有大量的24小时动态血压数据采集缺失,从而被反复质询。ReCor的设计则更为巧妙,其预先设计以动态血压中的日间收缩压为主要临床终点,并在三项临床试验中都达到了预设终点。因此,尽管ReCor的临床试验规模较小,但临床试验结果足以证明其Paradise uRDN系统可以安全、有效地降低患者的血压。这使得FDA的The Circulatory System Devices Panel在评审听证会中更认可Paradise uRDN系统,也使得FDA更迅速的批准了Paradise uRDN系统,使其成为美国首款RDN产品。美敦力的Symplicity Spyral则成了美国第二款RDN产品。值得一提的是,The Circulatory System Devices Panel对美敦力的质询及否决,不是射频消融系统的失败,FDA批准Paradise uRDN系统成为美国首款RDN产品也不意味着超声消融系统的胜利。这很大程度上只是临床试验方案设计的差异。因为在ReCor和美敦力的临床试验中,高血压患者对RDN治疗的应答率非常相似。ReCor和美敦力的临床试验数据对比关于技术路径,目前还需要更多真实世界数据才能做出判断。不过,可以看到的是:现阶段,市场上关于射频消融的相关研究较多,技术较为成熟,超声消融则还需更多的研究。另外,不同技术路径也存在着不同的技术壁垒。其中,射频消融路径中,核心难点是射频消融仪的生产和能量源的控制。超声消融路径中,核心难点是产品的结构和复杂的工艺。 多款RDN产品即将获批,行业格局如何演变?除了Recor与美敦力,全球RDN领域的其他企业也各有进展。其中,魅丽纬叶、信迈医疗、安通医疗先后公布了各自RDN产品的临床数据,结果均达到预期。例如,魅丽纬叶公布的Netrod临床试验数据显示:术后两个月,治疗组的诊室血压下降25mmHg,对照组下降6mmHg,两组间有显著差异。信迈医疗公布肾神经标测/选择性消融系统的注册临床试验六个月完整试验结果显示:经过msRDN治疗的患者在高血压用药显著低于对照组的情况下,95%的患者血压控制达标(诊室收缩压<140mmHg)。不仅在临床上取得进展,国内企业在其他方面也有所突破。例如,汉通医疗于6月初完成数千万元融资,用于推进核心产品。此外,汉通医疗的uRDN产品已递交注册检验,由国内顶尖专家牵头的临床试验即将开启。海外方面,Verve Medical在2023年7月宣布获得FDA批准,启动RDN关键IDE试验,用于治疗顽固性高血压以降低血压。SoniVie在2022年6月宣布FDA为其“REDUCED1”试点研究授予了IDE批准。REDUCED1研究将基于用前代TIVUS进行的两项肾去神经临床试验进一步扩展公司的临床经验。值得一提的是,SoniVie除了将超声神经消融用于治疗难治性高血压,还推出了一款用于治疗肺动脉高压的超声消融产品。在国内,有一家创新企业帕母医疗原创研发出了肺动脉高压新疗法:基于经皮肺动脉去神经术(PADN)的器械产品,利用射频消融术阻断肺血管内膜交感神经,从而降低肺动脉压力,延缓疾病进展。据悉,帕母医疗已于2023年3月发布PADN-5研究随访结果:PADN于3年随访期间展现出极佳长期获益,且始终显著优于对照组。对比西地那非联合心衰标准药物治疗,PADN联合心衰标准药物治疗可以显著降低临床恶化发生率。另外,凭借PADN射频消融导管,帕母医疗在短短16天内就快速获得FDA突破性器械资质,属于该领域国内首家获此资质的企业。总的来看,RDN领域多个产品即将获批,而临床专家的推广、指南与共识的纳入、易操作的术式,都将推动RDN产品迅速切入市场。不过,我们预计行业不会一开始就陷入白热化,毕竟花费了巨量资金,各企业都想在集采前先回回本。参考文献严道医声网《王捷:溯本清源,RDN技术的前世今生》MedTF《RDN:超声消融领跑,谁有望成为中国Recor?》动脉网《FDA连批三个突破性设备,美敦力折戟的高血压治疗起死回生?》动脉网《千亿市场美敦力再遇挑战,背后落败原因折射两大产业难题》*封面图片来源:123rf近期推荐声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网,未来医疗服务平台
得益于政策利好、需求质量提升、制造能力升级、技术创新和资本推动等多重因素,医疗器械产业已成为健康产业中增长最为迅速的领域,同时也成为资本市场最为看好的投资热点之一。根据Facts&Factors公司的数据,2022年中国医疗器械市场规模约为13000亿元,同比增长12%,增速大约是全球市场增速的3倍。市场份额超过全球市场的三分之一,中国仅次于美国,稳居全球第二大医疗器械市场。对于投资机构而言,面对高度多样化的医疗器械行业,如何准确找到市场“真性需求”,是一个相当具有挑战性的问题。尤其对于初次接触医疗器械行业的投资机构来说更加困难。在众多的分类中,如何抓住机会至关重要。除了考虑行业规模和持续扩张能力、创始人及核心团队的素质外,最重要的考察标准在于核心产品的创新性、临床应用的颠覆性以及领先市场的机会。如何甄别“创新实干家”?如何找到真正满足临床需求的高潜力创新器械?动脉网专访了原FDA器械中心医务官、复旦大学公共卫生学院兼职教授张明东,从监管审批的国际视角、创新出海策略布局角度出发,为行业带来新的思考和洞见。张明东博士张明东博士是医疗器械监管与公司医学事务和临床法规专家,拥有丰富的医疗专业相关知识及资深的医疗器械法规事务经验,深耕相关领域近20年,刚从波士顿科学亚太区首席医务官兼医疗事务和卫生经济副总裁岗位退休。在加入波士顿科学之前,张明东博士曾任强生公司(Johnson & Johnson)的电生理公司 (Biosense Webster) 的全球医学总监以及美国食品药物管理局(FDA)器械中心医务官和流行病学专家,拥有医疗器械法规注册、医疗创投及商业布局的国际领导经验。此外,张明东博士曾在香港中文大学医学院担任教授,并于美国国立卫生研究院(NIH)从事学术和临床研究长达8年,在国际上具有学术影响力、专业号召力和商务拓展能力。【FDA突破性器械】全球权威监管机构认证的“真性需求”1990年代,创新的医疗器械与药物在美国上市的时间往往落后于欧洲,这一现象被美国国会归咎于FDA(美国食品药品监督管理局)审评效率低下,众议院提议收回FDA的医疗器械审评权,并设立独立的第三方审评机构。为了保住审评权,FDA对下属负责医疗器械监管的医疗器械与放射健康中心(Center for Device and Radiological Health,CDRH)进行了一系列政策更新,以期加速创新型医疗器械的上市审批。在经过三十多年的发展、多次法案的调整与适应后,CDRH于2018年12月18日发布《突破性器械项目指南》(Breakthrough Devices Program,BDP),该指南旨在通过加快开发和审查过程,让有危及生命和不可逆衰老疾病的患者能尽早的获得创新的、更安全的新疗法和诊断方法。张明东教授指出,获得“突破性器械”认证的产品,必须是全球范围内的原创新技术,并有望给患有危及生命和不可逆衰老疾病的患者带来显著临床获益,在市面上没有已经获批的替代产品,或者相比现有的技术方案潜在有着显著临床优势。不仅美国企业可以申请利用该通道加速上市,近年来,国内也有约20家优秀企业的核心产品成功获得了“突破性器械”认证。这其中,张明东教授曾参与指导了其中9项创新产品获得突破性器械认证,他认为,这是我国医疗器械创新能力的有力应证。FDA允许企业在递交上市申请前的任何时间提出突破性器械认证申请。这一政策旨在加快“潜力股”产品的上市,因此,某种程度上,拥有突破性器械认证的企业的核心产品,必然在该领域拥有相当的创新能力与市场前瞻能力。创新产品考虑取得“突破性器械”认证,也是商业化落地的重要策略,同时,这也有助于企业找到更多的海外合作伙伴。“突破性器械”不仅是“认证” FDA优惠政策为产品上市保驾护航“突破性器械”认证程序的宗旨在于加速那些临床急需产品的上市,从而使患者能够及时获得更有效、更安全的救治。因此,FDA会在这些产品上投入前置资源,积极参与产品设计研发过程,并在关键问题上做到早期介入和指导。这些手段包括:及时互动沟通、平衡上市前后的临床使用数据、灵活有效地临床试验设计、审评团队的支持、高层管理者的参与、优先审查以及加速PMA申请中的生产质量体系审查等。不仅如此,为了加快器械上市,FDA平衡上市前和上市后所需要的数据信息后,会考虑包括使用中期点或替代临床终点,将部分上市前生产核查改为上市后检查,并将部分上市后要求作为条件性批准的一部分。张明东教授介绍,FDA推出这些“优惠政策”的目的是加快产品的上市速度,以便更快地应用于临床并造福于患者。但FDA对“突破性器械”的上市,并未降低法定标准和流程,这一点与我国对创新医疗器械的要求保持一致。对于企业来说,得到FDA全程的“保驾护航”是对加速产品上市的有力支持,同时与监管机构更早期的协作,也令企业拥有更为确定的成长路径与盈利计划。出海布局前置独一份海外医保支付优待政策对于创新产品而言,拿证是第一步,销售才是最终目的,“突破性器械”认证独一份的医保优惠政策,能为国产创新产品上市后的海外销售提供“加速buff”。CMS(美国医疗保险服务局,下称CMS)曾对“突破性器械”的新医保支付路径做出了一些尝试。2021年1月21日通过“创新技术的老人医保支付”法案(MCIT CMS-3372-P),设立新的支付路径为全国的享有老人医保(美国唯一一个非商业保险)的病员支付FDA认证和批准的突破性器械,由于种种原因,CMS在同年11月撤回了此法案。2023年6月22日,CMS再次发布征求意见稿,“Medicare下的新兴技术过渡性覆盖TCET路径”(Transitional Coverage for Emerging Technologies(TCET)pathwav under Medicare),该征求意见稿中提及,“突破性器械”在FDA的批准过程中,就可以同步进行CMS的医保审评;“突破性器械”一旦被FDA批准上市,CMS便可以有条件的支付该器械的医保费用。在此过程中,厂家可以进一步收集卫生经济学的证据,完成CMS审批后便可实现永久支付,该政策是仅仅针对“突破性器械”的优惠政策。这项独一份医保支付优待政策,是创新医疗器械产品出海上市后,真正能迅速布局商业化的“加速器”。张明东教授强调,对于创新型企业来说,从产品布局的初期就考虑海外市场的医保支付,是明智且必要的策略。■ 案例一:全球首创,器械治疗肺动脉高压很多心力衰竭的患者,即使患者的心脏条件得到改善,但死亡风险依然很高,这曾是困扰无数心血管专家的难题,而背后不能忽视的重要疾病就是肺动脉高压(Pulmonary Hypertension,PH)。由国内企业帕母医疗原创研发的肺动脉高压新疗法,基于经皮肺动脉去神经术(PADN)的器械产品,是一种血管介入消融治疗,其原理是利用射频消融术阻断肺血管内膜交感神经,从而降低肺动脉压力,延缓疾病进展。2021年2月,PADN射频消融导管16天快速荣获FDA突破性器械资质,属该领域国内首家获此资质的企业。作为国内首家拿到FDA突破性器械资质认证后进入PMA审核申请的医疗器械创新企业,这意味着PADN技术及产品将经受国际医疗监管系统中最复杂的临床、法规以及产品考核,同时需要更深入全面的产品测试,包括系统测试、动物实验和人体临床试验等,以保证产品能够提供更安全、更有效的肺动脉高压临床救治方案。这将极大裨益PADN赢得世界范围内的巨大声誉和信赖,有助于帕母医疗将中国原创器械推向世界市场,以解决更多未满足的临床需求。■ 案例二:更大获益,中国创新医疗器械治疗高血压高血压是最常见的心血管疾病,也是全球范围内的重大公共卫生问题。近年来,虽然在血压达标率上做出了很多努力,但血压达标率很低。对一些人来说,即使改变生活方式和服用药物,也可能很难控制高血压,而且长期药物治疗也面临依从性差、药物副作用大等问题,因此器械介入治疗被引入用于治疗高血压。其中,研究最为广泛的方法是经导管去肾交感神经术(RDN),其原理是通过应用射频能量、超声能量或在血管周围空间注射热量来中断传入和传出肾交感神经的活动,从而降低血压。上海魅丽纬叶医疗科技有限公司自主研发的Netrod®网状多电极肾动脉射频消融系统(以下简称Netrod®系统),具备三维可控扩张网篮+独立六电极六通道+四象限连续能量场的特点,实现多部位多点消融,Netrod®-HTN研究结果证实了其有效性和安全性。在美敦力的Symplicity Spyral作为全球首个拿到突破性器械设备认定的情况下,2021年,FDA依然批准了魅丽纬叶Netrod®系统“突破性器械”认证的审批申请。在有同类产品已经获批的情况下,FDA审批往往会更加的严格,魅丽纬叶Netrod®系统获得审批,源于其在RDN产品上的自主创新。Netrod®系统独创的网篮状结构使得导管顺应性更强,在血管中贴壁性能优异;六电极呈360度螺旋排布,全方位覆盖,可实现更高效的消融治疗。基于产品设计的优势,FDA合理预期这款产品可以带来更大的临床获益,这意味着上海魅丽纬叶医疗科技有限公司的Netrod®系统产品设计在全球范围内的创新性和领先性,相信一旦产品获批上市,其商业价值将得到进一步显现。总结张明东教授提到,“突破性器械”对于器械企业而言是一块试金石,有价值的创新产品拿到“突破性器械”认证不仅是一个国际性的荣誉,更将为后续的临床方案设计、全球市场布局与销售策略提供参考与指导。而对于投资机构而言,是否拥有“突破性器械”认证或许是识别“优等生”的可信标签。*Netrod®网状多电极肾动脉射频消融系统系统尚未在中国境内批准近期推荐声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网,未来医疗服务平台
高血压是生活中最常见的慢性病,也是诱发心脑血管疾病最主要的危险因素。高血压是全球范围内的重大公共卫生问题,且日趋年轻化。
高血压可分为可控高血压、未控高血压和顽固性高血压。可控高血压患者可通过改变生活方式或服用药物,相对容易地将血压控制在正常水平;顽固性高血压患者,以最大耐受剂量服用至少3种不同类型的降压药物,血压仍难以维持在正常水平;未控高血压的严重程度介于可控高血压和顽固性高血压之间。
顽固性高血压是高血压治疗领域的难点,该类人群在服用药物后仍难以维持正常血压,危险性很大。
在顽固性高血压面前,在药物之外,可以治疗高血压的肾动脉消融(Renal Denervation, RDN)技术成为人们关注的重点。
2014年,美敦力的RDN临床试验未达到主要疗效,致使整个行业信心受到挫伤,许多巨头纷纷退场。
但来自以色列的SoniVie坚持研发,后续得到了回报。1月9日,SoniVie完成C轮融资,共获资6000万美元。此次融资由Andera Partners领投,参与方包括Supernova Invest、Omega Funds和TechWald Holding。此次融资将被用于临床试验。
巨头美敦力的沉浮
过去十余年间,RDN行业有收获,也经历了至暗时刻。
2009年,Ardian公司主导了Symplicity HTN-1(单盲、多中心、假手术对照的随机临床试验)研究,该研究是一项自身对照研究,共45例患者接受RDN治疗。结果表明,术后1、3、6、9、12个月,治疗组与基线血压相比显著下降。
2010年,美敦力8亿美金收购Ardian公司,开始RDN的Symplicity研究,同年HTN-2结果发布也显示阳性,进一步评估了RDN的长期有效性和安全性。
然而,美敦力在2014年公布了SYMPLICITY HTN-3实验未达实验预期的讯息,虽实验组血压下降明显,但实验组和对照组无显著性差异。此后全球RDN研究丧失了信心,进入低迷期,许多企业纷纷退出该技术赛道,仅余少数企业仍在坚持。
2015年,美敦力改进了产品及试验设计,在Spyral平台SPYRAL HTN-ON MED(全球多中心、随机、对照试验)、SPYRAL HTN-OFF MED试验。
2020年,美敦力公布HTN-OFF MED Pivotal的试验结果,术后3月,与假手术组相比,RDN组的24h平均动态收缩压和诊室收缩压分别下降4mm/Hg和3.1mm/Hg。试验结果还反应出,不仅在白天而且在整个晚上和清晨期间均降低血压(清晨发生不良事件的风险最高),并且某些药物对血压的影响也降低。
这意味着2014年临床试验的失败散去,RDN行业迎来新的曙光。
2020年,美敦力的Symplicity Spyral ™ 肾脏去神经系统的获得了FDA颁发的“突破性设备”。
另外一大主要参与者ReCor Medical的产品Paradise™超声波去神经系统也获得了FDA颁发的“突破性设备”称号。
SoniVie的肾动脉超声消融设备同样也获得了FDA的“突破性设备”称号。
利用超声波对肾动脉附近神经进行消融
SoniVie成立于2014年,开发了一种超声波去神经化技术,名为TIVUS(血管内超声治疗系统),适用于多个治疗领域。
2020年12月,TIVUS获得了FDA颁发的突破性医疗器械认证,2022年启动了FDA批准的IDE研究。
TIVUS是一种基于导管的血管内超声治疗技术,可以减少与消融血管周围的神经和支气管等其他结构的神经。
与美敦力的肾动脉消融技术采用射频消融不同,SoniVie采用的是超声消融方式。
其工作原理是,导管可以产生非聚焦的超声波,穿过流动的血液和动脉壁,超声波产生的能量会被血管外的组织,特别是神经束所吸收。它会对神经进行加热,直到达成坏死的程度,此时神经就被有效地消融了,从而失去传递信号的能力。从神经中释放的交感神经激素得到减少,激素的减少会使血管放松,血管中的阻力变少,血管中的压力也会变少,从而达到降低血压的目的。
简而言之,TIVUS使用高频非聚焦超声能量来消融肾动脉中的神经。这样可以减少神经活性,降低血压。
TIVUS可被用来治疗顽固性高血压、肺动脉高压(PAH)以及慢性阻塞性肺疾病与慢性支气管炎。
2022年5月5日,FDA为SoniVie的"REDUCED1"试点研究授予了IDE批准,该研究用其创新的超声消融系统TIVUS治疗肾动脉去神经的顽固性高血压患者。
同月,REDUCED1研究的首席研究员Michael Jonas教授在卡普兰医疗中心(Kaplan Medical Center)使用TIVUS首次成功治疗了一名顽固性高血压患者。
此次手术作为REDUCED1研究的一部分,为后续的研究奠定了良好的基础。
Michael Jonas表示,这次手术的成功证明了TIVUS导管的有效性与快速性,TIVUS导管易于操作与使用,能够在血管空间内显著地深度切除神经,手术时间短、操作简单并且直接。后续也会持续密切关注患者的情况,并且期待有更多的患者愿意参与临床试验。
不止于肾动脉,TIVUS为肺动脉高压寻找治疗出路
实际上,在将TIVUS应用到肾动脉神经消融之前,TIVUS着力于另一种难治的疾病——肺动脉高压,这种疾病被称为“心血管疾病中的癌症”。
肺动脉高压指肺动脉压力升高超过一定界值的一种血流动力学和病理生理状态,可导致右心衰竭,可以是一种独立的疾病,也可以是并发症,还可以是综合征。
2013年尼斯世界肺动脉高压大会依据病理表现、血流动力学特征以及临床诊治策略将肺动脉高压分为五大类:①动脉性肺动脉高压;②左心疾病所致肺动脉高压;③缺氧和/或肺部疾病引起的肺动脉高压;④慢性血栓栓塞性肺动脉高压;⑤多种机制和/或不明机制引起的肺动脉高压。
肺动脉高压是一种常见病、多发病,致残率和病死率很高。
SoniVie专有的TIVUS(血管内超声治疗系统)是可用于治疗PAH的血管内导管。它在右心导管手术中插入肺动脉,可以选择性地阻塞与疾病活动相关的神经,从而减少右心的阻力;这种方式不会损坏血管壁或邻近组织。TIVUS可以提高临床疗效与患者后续的生活质量,改善患者的运动耐力。
2019年,SoniVie曾宣布,它从Cardiosonic公司收购了与使用TIVUS系统有关的剩余知识产权和其他资产。SoniVie以前曾授权Cardiosonic公司使用TIVUS,特别是在治疗PAH方面的技术。
通过这次收购,SoniVie的TIVUS成为唯一一个可以在多个治疗领域拥有积极开发计划的平台神经支配技术:肺动脉神经消融(PADN)以治疗肺动脉高压、肾动脉神经消融(RDN)以治疗顽固性高血压,以及其他潜在应用。
Cardiosonic先前使用早期版本的TIVUS对顽固性高血压患者进行了两项RDN临床试验,这些试验显示在降低血压方面有很好的可行性,最长可达6个月。Cardiosonic还为该系统的早期版本获得了CE标志。这也为TIVUS后续的发展进步埋下了伏笔。
SoniVie公司的Chuck Carignan当时表示,他们对将TIVUS推向PAH以外的治疗领域感到兴奋,并相信该技术可以治疗多种严重的疾病。越来越多的临床试验结果表明,基于超声波的去神经技术可以为治疗顽固性高血压、肺动脉高压等疾病提供临床效益。TIVUS可以与现有的治疗方法协同工作,可以改善临床结果。
团队成员增加、研发资金充裕
SoniVie于今年获得6000万美元的融资,也是一个信号的释放,RDN技术越发受到重视,它更全面的临床试验与推广使用或许就在不远的将来。
此次融资后,SoniVie的董事会也发生了变更,有更多专业人士加入了SoniVie,与之携手前行。
SoniVie的首席执行官Tomaso Zambelli表示:“很高兴这轮融资取得如此巨大的成功。新投资者和董事会可以为公司带来治疗顽固性高血压的去肾交感神经术领域的丰富经验。”
资方Andera Partners的Raphaël Wisniewski则表示:SoniVie的TIVUS有潜力为患者和医生提供安全、高效和易于使用的器械。与其他合作伙伴一起为其提供支持令人兴奋。
我国企业在RDN行业占有一席之地,上海魅丽纬叶便是其中一员。
2014年RDN行业热度的消退没有打击到魅丽纬叶,反而给了其追上国际巨头的机会,令其成为了该行业的佼佼者。
2020年7月,魅丽纬叶自主研发的治疗高血压的肾动脉射频消融(RDN)系统获得美国FDA授予的 “突破性设备”认定。魅丽纬叶是唯一一家国产获得美国FDA突破性器械认证的本土公司。
该产品与美敦力的技术为相同能量源,均基于射频能量。
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