Lonza Houston, Inc.

没钱，往往能遏住绝大多数Biotech脖子。正在渡劫进行时的蓝鸟生物，为续命，连连“挥刀”自救。 撰文| Qsher 一则裁员重组消息，再次将明星Biotech蓝鸟生物推至聚光灯下。进入2024年，它情况似乎越来越糟糕。 近日，蓝鸟生物宣布，将裁员25%，以求节约20%的现金消耗，帮助公司在2025年下半年达到现金流平衡。截至6月底，蓝鸟生物拥有375名全职员工，此次裁员意味着将有近百名员工离开。 早在年初JPM大会上，蓝鸟生物已预警手头现金或仅能维持到2025年Q1。截至今年6月底，蓝鸟生物仅有约1.93亿美元的现金余额，其中包括4900万美元的限制性现金。此番，通过裁员重组，通过“续命丹丸”将延长至2025下半年。 围绕着这家明星药企，太多的故事可讲，它几乎遭遇了Biotech所有可能遇到的难题：研发受阻、产品上市屡遇波折、商业化困境及内部管理动荡，多重因素交织，最终导致市值缩水99%。其兴衰历程令人唏嘘，也让人警醒。 从籍籍无名走至高台 花了近30年，这家明星Biotech从籍籍无名走向高台；可仅仅四年，又再次进入漫长的黑暗期。 回顾蓝鸟生物的历史，最早由两位麻省理工学院教授创办，自1992年成立后，与大多数靠着技术起家的Biotech一样，沉寂多年，埋头研发。2001年，在首席执行官Walter Ogier的带领下，蓝鸟生物开始专注研发名为Lentiglobin的基因疗法，治疗领域为镰状细胞疾病和β地中海贫血症这两种全球最普遍的严重人类遗传病。 十年间，凭借这款基因疗法，蓝鸟生物一战成名。2010年，《nature》发布了一项临床试验结果，在蓝鸟生物Lentiglobin基因疗法的临床试验中，一位患有重型β地中海贫血的患者成功摆脱输血治疗，蓝鸟生物自此声名鹊起。 也是在2010年，蓝鸟生物最大股东Third Rock Ventures投资公司的合伙人Nick Leschly出任CEO，该公司一路高歌猛进，此后三年连年获得资本青睐。 一时间，站在潮头上的蓝鸟生物风光无两，并于2013年顺利登陆纳斯达克。与此同时，在研发及合作上，蓝鸟生物也频频获得青睐，与新基、Lonza Houston、TC Biopharma、GSK、诺华等企业展开合作，还收购了基因编辑技术公司Pregenen。 步入2018-2019年，蓝鸟生物直接迎来了前所未有的高光年份。2019年，蓝鸟生物首个产品Zynteglo获得欧盟有条件上市许可，用于治疗β地中海贫血症，成为首个遗传性血液病的基因治疗产品，并以177万美元的售价，成为“全世界第二昂贵的药品”。业界对于该产品的商业化也抱以厚望，并被Evaluate Pharma列为该年度最有价值的药物之一。同年，蓝鸟生物也被Fierce Pharma评选为“最有可能被收购的十大并购标的之一”。 这就是蓝鸟生物从籍籍无名走向高光的20多年。凭借着自身积累，蓝鸟生物成为“提到基因疗法”就绕不开的一大存在，被视为基因疗法先驱。 回看蓝鸟生物的成长历程，这典型反映了Biotech最为普遍的发展路径：先是科学家创业，再是投资人加入，不断吸引融资；在钱、人到位后，后又在优势领域推动产品上市，逐渐崭露头角。 然而，转折点发生在2020年，不少难题一一摆在了蓝鸟生物面前：商业化产品销售迟迟难达预期、在研产品轮番受阻、高管频频变动、企业现金流持续紧张，股价和市值跌跌不休。 明星Biotech的陨落与自救 伴随着产品上市，在商业化上逐渐凸显的困境，让蓝鸟生物看见了市场的残酷性。 先看首款商业化产品Zynteglo，进程便频频遇阻。一开始，由于生产规格及生产规范问题，蓝鸟生物将产品上市时间推迟至2020年上半年。但新冠疫情的爆发，再次打乱了蓝鸟生物的商业化计划，该产品上市预期再次改变。此后又几经变更，直到2020年7月该产品才重新开始推广。 更致命的是，产品的市场销售情况远不及预期。背后主要原因在于，由于基因疗法的特殊性，德国政府能接受的最高价格仅为蓝鸟预期一半左右，双方价格无法达成统一，因此蓝鸟生物于2021年选择停止在德国销售Zynteglo。 难以攻克的支付问题，让这款备受期待的产品几乎惨淡收场。刚上市之际，Zynteglo被Evaluate Pharma评为年度最具价值的药物之一，预估2024年的销售额将达18.7亿美元。然而到了2023年，Zynteglo才卖了1670万美元，距离预期时间仅剩一年，这一高预期几乎难以达成。 继首款产品商业化遇阻后，蓝鸟生物第二款基因疗法Skysona仍延续了头款产品的“惨淡”，2023年销售额仅为1240万美元。要知道，诺华的基因疗法Zolgensma也在2019年同期首次获批上市，到2022年，销售额就已经突破10亿美元大关。 再看于2023年底推出的第三款基因疗法Lyfgenia，同样遭遇了商业化难题。一面是，这款用于治疗镰状细胞病（SCD）的产品，以310万美元再次刷新了最昂贵药物定价，再加上镰状细胞病市场规模本身就极为有限，市场预期并不高，在该产品上市当日股价便大跌40%。根据GlobalData数据显示，美国的镰状细胞病市场仅有不到10亿美元。 随着上市产品商业化接连遇阻，蓝鸟生物的商业化能力难免受到了质疑。除了已上市产品，还有多款在研产品临床同样面临诸多不顺，不少管线只得夭折。 除此之外，伴随着蓝鸟生物成长的一批老臣也接连出走，“没钱没人”的局面使该公司步履更为蹒跚。据不完全统计，原首席执行官Nick Leschly，首席科学官Philip Gregory、首席财务官Chip Baird、首席运营官兼肿瘤学业务部门负责人Joanne Smith-Farrell、首席医疗官David Davidson医学博士先后离开了蓝鸟生物。 进入2024年，蓝鸟生物所面临的现实情况越来越糟糕，市值不足1亿美元，股价也再创新低，跌破1美元/股，退市风险逼近。 成立30多年来，蓝鸟生物始终未走上凭借自身造血，实现可持续创新之路，不免让人唏嘘。为了自救，如大多数Biotech一般，蓝鸟生物选择不断挥下“拆分剥离、裁员”的大斧头，以降本保现金流。 站在当前，从备受投资者追捧，到被投资者统一抛弃，又留给了Biotech哪些警醒与启示？或可从以下几点来看。 一是，更好的管理资金储备及流动性。回想蓝鸟生物在股价巅峰时期，叠加此前融资情况，资金储备看似无忧，却未能预见并有效应对随后而来的多重危机。更为关键的是，蓝鸟生物在股价反弹的宝贵时机，未能把握融资窗口，缺乏足够的未雨绸缪。 二是，专注于细胞基因治疗领域的蓝鸟生物，成为了该领域的个中翘楚，但也应该知道，这一细分市场本就狭小，目标患者群体有限，高昂的定价策略，完全可能会限制产品的市场渗透率。另外选择自主商业化的它，并未在海外市场更好地拓展。特别是在德国市场的定价失误，不仅未能成功打入医保体系，反而引发了负面反响，最终不得不退出德国市场，甚至影响了整个欧盟市场的布局。 而今，面对现金流愈发紧绷的现实困境，蓝鸟生物虽然通过裁员试图延长企业现金流周期，但蓝鸟生物最终能否脱困、何以脱困，仍有待观察。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册 创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药 跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

With Covid-19 locking down travel across the world, not even drug safety regulators have been spared from costly delays. For the FDA, whose inspection schedule keeps the trains on time for new marketing approvals, those delays are continuing to prove costly. The FDA has pushed review of Mallinckrodt’s allogeneic skin graft for burns, dubbed StrataGraft, after the agency admitted it wasn’t able to conduct a plant inspection in the needed timeframe for a decision, the drugmaker said last week. Mallinckrodt tied the delay to “Covid-19 travel restrictions” and said it had no hang-ups about its graft’s chances at an approval. “We are confident in the efficacy and safety of StrataGraft for the treatment of deep partial-thickness burns based on our pivotal Phase 3 clinical trial results,” CSO Steven Romano said in a release. “We plan to work closely with the FDA to complete the review and schedule its site inspection.” With the pandemic continuing to rage, the FDA has been forced to prioritize planned inspections for new drug applications. Often, that system has favored drugmakers with new molecules with a high clinical need and shoved to the side lower-importance products, particularly in aesthetics. In late November, the FDA delayed its review of Revance’s frown-line injection daxibotulinumtoxinA, saying it didn’t have enough time to look over its Newark, California, manufacturing facility on time. In October, the agency pushed back Spectrum’s neutropenia candidate Rolontis after officials twice delayed a plant inspection of South Korea’s Hanmi, which holds the drug’s license. Meanwhile, inspection delays have also nixed timely approvals for bigger-name products as well. The FDA repeatedly delayed a site inspection for Bristol Myers Squibb’s liso-cel, eventually conducting a site visit at Lonza Houston’s contract site in December that resulted in a Form 483 . That delay pushed liso-cel’s approval past the Dec. 31 cutoff point tied to a $9 CVR investors held from Bristol’s acquisition of Celgene. Lonza after the fact said the FDA’s delays didn’t give either company enough time to address any particular manufacturing issues, which are quite common for CAR-Ts on the whole. Liso-cel was eventually approved earlier this month and will be marketed as Breyanzi.

蓝鸟生物（bluebird bio）的名字曾经风光无限，这家成立于1992年的生物科技公司一直是基因治疗领域的宠儿。 不过过去的一年里，蓝鸟生物频频遭遇挫折。 2020年5月，FDA拒绝了蓝鸟生物与百时美施贵宝（BMS）联合开发的CAR-T疗法bb2121治疗多发性骨髓瘤上市申请。 2020年11月，FDA因质量控制原因将蓝鸟生物基因疗法LentiGlobin提交申请的时间推迟整整一年，直到2022年年底。 2021年农历新年刚过，蓝鸟再次遭受新的挫折。 北京时间2月17日，蓝鸟突然在其官网宣布暂停LentiGlobin疗法用于镰状细胞疾病（ SCD）的1/2期和3期两项临床研究，原因为临床试验期间的非预期严重不良反应(SUSAR)，一位5年多前曾接受该疗法患者被诊断患上了急性髓细胞白血病（AML）。 此外，就在一周前同样接受LentiGlobin治疗的一位患者则出现骨髓增生异常综合征（MDS），迄今临床试验阶段已有两例MDS的不良反应出现。 蓝鸟在公告中称，公司正在调查两起严重不良反应与LentiGlobin疗法之间是否存在关联，并决定期间停止其唯一上市的基因治疗药物Zynteglo的销售。2019年6月，Zynteglo（即LentiGlobin）在欧盟获得有条件上市批准。 消息一出，蓝鸟股价跳水38%，而在过去十二个月中蓝鸟生物的股价已经跌去一半以上。 一直冲在基因疗法最前沿的蓝鸟正在经历“折翼”之痛，而这是否又将为基因治疗的未来蒙上几成阴影呢？ 01  蓝鸟生物：风光与挫败 蓝鸟最早是一家叫做Genetix Pharmaceuticals的生物科技公司，有两位麻省理工学院的教授创办。名字中的Genetix（genetic，基因的）从一开始便注定了其与基因疗法的联系。从成立之初起，这家公司便专注于开发针对严重遗传疾病和癌症的转化基因疗法。 2001年，Genetix Pharmaceuticals任命Walter Ogier为首席执行官专注研发名为Lentiglobin的基因疗法，治疗领域便是镰状细胞疾病和β地中海贫血症这两种全球最普遍的严重人类遗传病。 2010年成果初现。在法国巴黎内克医院应用Lentiglobin疗法的临床试验中，一位患有重型β地中海贫血的患者成功摆脱输血治疗。2010年9月，该结果发表在《自然》杂志上，被认为是基因疗法对重大人类遗传疾病的治疗取得的重大成果。 Β地中海贫血症是一种遗传血液病，该病因在欧洲希腊土耳其等地中海地区的发病率较高而得名，全球发病率在1/10万人以上。其中重型β地中海贫血症患者终身依赖输血维持生命，输血量过大往往导致患者体内铁元素堆积影响生活质量。主导临床试验的法国巴黎第五大学Marina Cavazzana在当时曾对媒体表示，一种疗法让他们免于输血治疗，这是朝着根治方向迈进了一大步。” 虽然由于样本数量较少等原因受到了一些质疑，但Lentiglobin基因疗法一战成名。 就在同一个月，Genetix正式更名为蓝鸟，并任命最大股东Third Rock Ventures 投资公司的合伙人Nick Leschly为首席执行官。Third Rock不仅参与蓝鸟3500万美元的B轮融资，拥有其近30%的股份，此前还曾参与到Agios等多家公司的整体组建、发展和业务战略中。这也为蓝鸟生物带来了丰富的行业经验和更清晰的战略。 至此，蓝鸟开始正式起飞，迎来了一系列的商业合作和科学上的成功。 2013年，宣布与生物技术巨头新基（Celgene）展开合作，在肿瘤学中发现、开发和商业化新的的基因疗法。 2013年6月，登陆纳斯达克。 2014年，以价值1.56亿美元的现金和股票收购基因编辑技术公司Pregenen，蓝鸟称该笔收购是其开发基因疗法和癌症免疫疗法产品战略的一部分，并且“追求新的基因编辑目标” 。 2016年，宣布与Lonza Houston达成战略协议，为其商业化生产提供条件；与Medigene AG达成战略研发合作和许可协议；与生物制药公司Apceth建立了在欧洲商业生产的合作关系。 2017年，宣布与TC Biopharma合作研发用于癌症免疫疗法的Gamma Delta CAR T细胞候选产品。 2018年，宣布与新基共同研发推进CAR-T疗法，在当时有望成为全球首款上市的BCMA靶点CAR-T产品；Regeneron合作发现、开发和商业化新的癌症细胞疗法；与Gritstone合作研究、开发和商业化使用细胞疗法治疗癌症的产品。 在一连串的合作后，2019年蓝鸟迎来了商业进程中的高点。其第一个产品ZYNTEGLO获得了欧盟有条件的上市许可，成为首个遗传性血液病的基因治疗产品。177万美元（约1145万人民币）的售价顶着“全世界第二昂贵的药品”的名号也让ZYNTEGLO备受关注。 蓝鸟生物股价最高时翻了9倍。同时还被认为是大型制药企业极具吸引力的收购目标。2018、2019连续两年蓝鸟与Alexion一起位列美国医药媒体FiercePharma最有可能被收购的十大并购标的。2020年12月Alexion被阿斯利康以390亿美元的价格收购。 谁也没想到的是，2020年蓝鸟生物的挫折接踵而至。 2020年5月，FDA拒绝蓝鸟和BMS的CAR-T疗法用于难治性多发性骨髓瘤患者的BLA。该疗法即此前蓝鸟与新基达成合作共同开发的BCMA靶点CAR-T产品，BMS收购新基后合作方也变更为BMS。FDA在回复中称该产品上市需要更多数据支持，却并没有提出相关增补要求而是直接拒绝了申请。蓝鸟和BMS不得不推迟原定的商业化计划，重新递交BLA，这也意味着两家公司很可能丢掉此前被寄予厚望的全球首个BCMA CAR-T疗法这一先机。 2020年11月，令蓝鸟失望的消息再次传来。由于未能与FDA就补充数据的需求达成协议，蓝鸟生物LentiGlobin疗法用于镰状细胞的申请被迫推迟一整年。此前LentiGlobin在欧洲的上市刚刚因为制造问题被迫推迟了几个月。 2021年初蓝鸟CEO Nick Leschly对媒体透露，蓝鸟计划将其癌症药物业务拆分为一家完全独立且独立的上市公司，尽管他表示此举视为了使管理层有能力更好地专注于其核心罕见病业务，“思考未来五到十年的最佳方法是什么”。但外界认为一分为二的决策意味着蓝鸟承认了过去的失败。 此次暂停临床试让蓝鸟的处境雪上加霜。由于欧盟对Zynteglo是“有条件”批准，要求其在上市后继续提供数据来支持该药物上市，这也是蓝鸟不得不终止销售的原因之一。 02 基因疗法：再现波折 蓝鸟生物的挫折也为基因治疗蒙上了阴影。 回顾基因疗法的历史，波折起伏从来不曾少过。 自1972年首次被提出用，基因治疗被视为有可能“一次性”从根本上解决因基因缺陷而导致的病症而备受瞩目。 到20世纪90年代，基因疗法蓬勃发展似有走向辉煌的趋势。可就在世纪交替的前一年，一位少年的死亡几乎断送了基因疗法的前途。 1999年，患有严重遗传病鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症的18岁少年Jesse Gelsinger，在接受宾夕法尼亚大学人类基因治疗研究所所长Jim Wilson教授主导的腺病毒基因治疗临床实验后，发生严重免疫反应后死亡，成为第一个因基因治疗而死的人。 这场悲剧在夺去少年生命的同时也瘫痪了整个基因治疗领域。基因疗法的先驱Jim Wilson面临多项调查和起诉，最终被剥夺了头衔解散了团队，并被禁止再进行任何临床试验直到2010年。基因疗法被怀疑有可能诱发机体发生癌变，FDA则严格收紧了对基因治疗临床试验的审查，资本奔逃创业公司纷纷倒闭，基因疗法也因此沉寂了15年。 不过科学未死，虽然被各个商业公司抛弃，基因疗法在以大学校园为主的实验室研究中继续存活了下来。研究方向也被放在了寻找更加安全的病毒载体上。 2017年成为基因疗法重新崛起的一年。在不到半年的时间里FDA先后通过三款基因疗法。8月诺华的突破性CAR-T疗法Kymriah获得FDA批准，10月Kite Pharma（吉利德）的CAR-T疗法Yescarta获批，12月Spark Therapeutics开发的AAV基因疗法Luxturna也获FDA批准上市。 2018年美国FDA局长Scott Gottlieb发表声明，称FDA将继续全力推进基因疗法的开发，并发布了6大新指南。 基因治疗价格也水涨船高。最先上市的诺华Kymriah售价高达47.5万美元，吉利德的Yescarta售价相比稍低，为37.3万美元。Spark的Luxturna售价每年85万美元，而到了2019年诺华上市的脊髓性肌萎缩症(SMA)基因疗法Zolgensma售价已经高达210万美元，成为全球最贵的一款药物。 但与1990年代相似，就在外界一片看好基因疗法将走向辉煌之时，挫败再次来袭。原因依旧是安全。 截至2020年8月，刚刚被安斯泰来以30亿美元收购的基因疗法公司Audentes接连报告了其核心产品AT132临床式样中三起患者死亡案例。 8月，FDA拒绝了BioMarin的A型血友病基因疗法valrox的BLA。 10月，一名五岁的患者在接受Lysogene AAV基因治疗的临床试验中去世。 同一个月，Orchard Therapeutics表示其基因疗法Strimvelis被怀疑导致了一名患者患上白血病。 12月，Voyager Therapeutics宣布，FDA叫停了其晚期帕金森病基因治疗药物VY-AADC的临床II期试验。 12月底，荷兰UniQure发表声明称在其AAV基因治疗B型血友病的临床试验中有患者出现肝脏肿瘤，FDA暂停了其三项有关血友病临床试验。 此外还有折翼的蓝鸟生物。 基因疗法无疑迎来了新的一波低潮，不过就此断言其会跌落谷底似乎也为时尚早。 FDA对基因疗法表现出远超20年前恐慌的开放态度。有FDA官员表示，基因疗法目前出现的延误和搁置并未引起FDA政策上的任何改变，更多是反映在严格审批造成的工作量的增加上。FDA前副首席顾问Patricia Zettler对此表示同意，“这是基因疗法路途上遇到的颠簸。” 各个制药企业的态度也同样的“乐观”。BioMarin在申请被驳回后仍表示希望获得批准；安斯泰来也在后来宣布FDA解除了对其基因疗法的临床搁置；UniQure则认为并不能确定癌症病例与基因治疗的相关性。 对此，投行Piper Sandler则认为2021年对于基因疗法或许是关键一年：过去一年的挫折是否真的预警信号？FDA下一步将如何提高标准？基因编辑库是否会过热？制药公司能否开发出新一波的基因载体？大型制药公司是否愿意继续重注？这些问题将影响基因疗法的未来。 科学的本质是探索 ，但商业却经不起探索带来的风险。基因疗法的未来到底如何时间将给出答案。