兰州大学第二医院

银屑病（PsO）与斑秃（AA）是临床常见的慢性免疫介导性疾病，病程迁延、易于复发。随着生物制剂与小分子靶向药物的广泛应用，这类创新药物的真实世界疗效表现与长期用药的安全性管理，始终是医患关注的焦点。 第35届欧洲皮肤病与性病学会（EADV）年会期间，恒瑞医药联合优麦医生共同策划了“EADV 2026 | 瑞领前沿 皮肤新声——壁报分享解读专题系列会”。10月3日，系列会第四场如期召开，本场会议特别邀请北京大学第三医院彭芬教授、兰州大学第二医院吴瑾教授作壁报解读，并特邀河南省人民医院李丽娜教授和沈阳市第七人民医院郭春芳教授担任交流嘉宾，围绕夫那奇珠单抗的免疫原性特征与艾玛昔替尼治疗斑秃的真实世界证据展开深度研讨。 夫那奇珠单抗： Ⅲ期事后分析，低免疫原性支持长期治疗 彭芬教授首先带来关于“免疫原性对夫那奇珠单抗治疗中重度慢性斑块状银屑病疗效与安全性的影响”报告。该研究是一项Ⅲ期临床试验的事后分析，旨在探讨抗药抗体（ADA）及中和抗体（NAb）对药物疗效及安全性的影响1。 彭芬教授介绍，ADA是生物制剂常见的免疫原性反应之一。当抗体药物进入人体后，免疫系统可能将其识别为外来蛋白，进而产生针对该药物的抗体。根据是否影响药物功能，ADA可分为结合型ADA与中和型ADA（NAb）。结合型ADA可能影响药物暴露，但不一定影响疗效；中和型ADA则可能直接阻断药物作用，影响临床疗效。随着生物制剂使用时间的延长，ADA带来的继发性失效等问题逐渐成为影响药物长期疗效与安全性的痛点。 夫那奇珠单抗作为中国自主研发的人源化抗IL-17A单克隆抗体，Ⅲ期数据显示起效迅速，疗效显著持久，但ADA是否会影响其疗效及安全性尚不清楚。基于此，彭教授团队对Ⅲ期临床试验数据进行了事后分析。研究共纳入460例患者，其中95%（437例）的患者ADA阴性（ADA-），仅5%（23例）为ADA阳性（ADA+），其中11例为NAb阳性（NAb+），整体ADA发生率处于较低水平。 在药代动力学方面，彭教授指出，从基线至第52周，无论是否产生ADA或NAb，各组间夫那奇珠单抗血清浓度均无显著差异，表明ADA的产生并未影响药物的体内暴露。 不同ADA/NAb状态患者的药物血药浓度随治疗时间的变化 疗效层面，第12周时，ADA-、ADA+及NAb+组患者PASI 90应答率分别为76.7%、73.9%和81.8%；sPGA 0/1应答率分别为71.9%、69.6%和90.9%。各亚组应答情况与总人群结果基本一致，且随治疗延续疗效持续提升。安全性方面，各亚组安全性大体相当，均未发现新的安全性信号。 按免疫原性状态分层的夫那奇珠单抗第12周与第52周临床结局 最后，彭教授总结指出，理论上，抗体药物免疫原性风险遵循“鼠源>嵌合>人源化>全人源”的递减趋势2，但实际ADA的形成受药物、治疗方案及患者等多种因素共同驱动，并非单纯由抗体人源化程度决定。夫那奇珠单抗ADA发生率仅约5%，且即便出现ADA也未影响疗效与安全性，为其长期规范使用提供了扎实的循证依据。 讨论环节中，李丽娜教授结合自身临床经验谈到，随着银屑病生物制剂使用时间延长，继发性疗效失效问题越来越受到临床医生的关注，而ADA的产生是引发这一问题的关键。夫那奇珠单抗较低的ADA发生率，打破了传统对免疫原性的认知误区。同时，李教授还特别提到了夫那奇珠单抗在给药方案上的优势，其给药便利性大大降低了患者往返医院频率，提高了患者长期依从性。 艾玛昔替尼： 真实世界证据揭示斑秃治疗应答规律 随后，吴瑾教授围绕“艾玛昔替尼治疗轻至重度斑秃的疗效和安全性：真实世界病例系列分析”3进行报告。吴教授介绍，艾玛昔替尼是中国首个自主研发的高选择性JAK1抑制剂，其Ⅲ期临床试验已证实治疗成人重度斑秃的疗效与安全性，但真实世界中的表现如何尚缺乏数据，该研究旨在填补这一证据空白。 吴瑾教授首先梳理了斑秃的疾病负担与治疗现状。我国斑秃患病率约0.27%，患病人数约390万，疾病负担高于全球平均水平。吴教授指出，斑秃患者最重视的治疗属性是“促进毛发再生”与“预防复发”，但传统治疗手段应答率低、复发率高、不良反应多，无法满足临床患者长期稳定的治疗需求。随着JAK-STAT通路调控机制的研究不断深入，JAK抑制剂成为斑秃领域备受关注的新型治疗手段。《中国斑秃诊断与治疗指南（2026版）》已推荐JAK抑制剂作为≥12岁青少年及成人、病程超过6个月的重度与极重度慢性斑秃患者的一线系统治疗。 已披露的Ⅲ期研究证实，艾玛昔替尼治疗斑秃24周SALT≤20应答率达34.9%（4mg组）和40.6%（8mg组），52周持续改善，且无血栓栓塞及主要不良心血管事件发生。在此基础上，吴教授团队回顾性纳入10例经艾玛昔替尼治疗超过3个月的轻至重度斑秃患者（重度6例、中度3例、轻度1例）。 结果显示，治疗3个月时，6例患者SALT评分较基线改善≥30%——其中重度斑秃患者中50%（3例）改善≥30%，轻中度斑秃患者中75%（3例）改善≥30%。4例改善较小的患者中，2例将剂量从4mg递增至8mg后，SALT评分出现显著下降，提示剂量递增可能是可行的优化策略。整个观察期间，10例患者均未报告不良事件。 10例患者基线、3个月及末次随访SALT评分变化 讨论环节，郭春芳教授从皮肤病理视角作了补充。她指出，斑秃毛球部特征性的蜂拥状淋巴细胞浸润，其病理机制与JAK-STAT通路的异常激活密切相关。传统治疗主要着眼于非特异性地抑制炎症，而JAK抑制剂能够精准阻断IFN-γ和IL-15介导的核心炎症信号通路，机制上更具针对性。郭教授特别肯定了该研究纳入轻中度患者的价值，部分患者虽然SALT评分不高，但表现为多发斑片且处于进展期，其皮下炎症负荷可能较重。此外，郭教授也提醒，虽然本研究未观察到严重感染、血栓栓塞等事件，但临床应用中仍需严格做好用药前筛查和治疗期间监测；对于SALT评分较高、病程较长的患者，停药需高度谨慎，部分患者停药后可能出现复脱，长期管理策略仍有待进一步探索。 结语 会议尾声，吴瑾教授作总结发言。她表示，本场会议分享的两项研究，从银屑病生物制剂免疫原性管理到斑秃真实世界临床实践，充分展现出中国原研创新药正依托扎实循证证据走向国际学术舞台。以艾玛昔替尼、夫那奇珠单抗为代表的国产创新药物，带来了颇具参考价值的临床实践启示。期待未来有更多高质量研究成果涌现，推动皮肤疾病精准诊疗不断前行，惠及更多患者。 参考文献： 1.Fen Peng, Wenhui Wang, et al. The impact of immunogenicity on the efficacy and safety of vunakizumab in moderate-to-severe chronic plaque psoriasis: a post hoc analysis of a phase 3 trial. 2026 EADV. Abstract 3192. 2.Valenzuela F, Flores R. Immunogenicity to biological drugs in psoriasis and psoriatic arthritis. Clinics. 2021;76:e3015. 3.Jin Wu, et al. Efficacy of Ivarmacitinib for Mild-to-Severe Alopecia Areata: A Case Series. 2026 EADV. Abstract 2385. FTG-非肿瘤-自身免疫皮肤科-02880-2029-10 免责声明： 本文章中的信息仅供向医疗卫生专业人士传递专业信息，不可直接作为决策依据，发布方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。 排版 | 星星

招聘时间: 2026-10-16 14:30 招聘地点: 兰州大学城关校区西区旧体育馆单位信息: 单位名称: 兰州大学就业中心 所在地区: 甘肃省兰州市城关区 单位性质: 高等教育单位单位简介: 目前双选会报名进行中，报名单位实时更新，请点击链接了解全部报名单位：“宏志助航计划”——“周五职通车” 生化医药类 & 卫生事业系列双选会 目前已报名的参展单位信息如下： 【展位号】单位名称 单位所在地 单位性质 单位行业 招聘职位 学历要求 需求专业 【1 号】阳江市人民医院 广东省阳江市江城区 医疗卫生单位 卫生和社会工作 博士后 本科 博士生 生物医药类 【2 号】智享生物（苏州）有限公司 江苏省苏州市相城区 其他企业 制造业 分析检测：涵盖方向：理化研究、生化研究、工艺开发检测、QC仪器/QC微生物/QC合规/QC理化、制剂研究 工艺开发：涵盖方向：细胞株开发、细胞库、上游工艺开发、下游工艺开发、中试生产、工艺运营、生物偶联开发 生产：涵盖方向：原液上游细胞培养、原液下游蛋白纯化、制剂生产、生产支持、生产技术 研发部-蛋白科学 质量管理 本科及以上学历 生物相关专业 【3 号】兰州大学第二医院 甘肃省兰州市城关区 医疗卫生单位 卫生和社会工作 医疗岗位 博士生 内科学 外科学等 【4 号】石家庄龙泽制药股份有限公司 河北省深泽县 其他企业 制造业 分析研究员 高级合成研究员 合成研究员 博士生及以上学历 研究生及以上学历 化学、药学 【5 号】南京圣和药业股份有限公司 江苏省南京市玄武区 其他企业 制造业 靶点发现与确证高级研究员 靶点发现与确证研究员 靶点结构高级研究员 抗体发现高级研究员 抗体发现研究员 抗体偶联药物发现高级研究员 临床监查员 体内筛选研究员 体外筛选研究员 药化合成研究员 药化设计高级研究员 药物筛选高级研究员 医学高级经理 医学经理 本科 博士生 研究生 结构生物学、生物化学、分子生物学、细胞生物学、生物信息学和生物物理学等相关专业 临床相关专业 临床医学专业 免疫学、分子生物学、生物化学、细胞生物学、微生物学、药学、基础医学、药理学等相关专业 药理学、分子生物学、细胞生物学、免疫学、基础医学、遗传学等生物学相关专业 药理学、免疫学、基础医学、生化与分子生物学、生物学等相关专业 药物化学、有机合成等相关专业 【6 号】陕西美邦药业集团股份有限公司 陕西省西安市未央区 其他企业 农、林、牧、渔业 有机合成研究员 研究生及以上学历 有机化学、应用化学、农药学、制药工程、药物化学 【7 号】西安瑞联新材料股份有限公司 陕西省西安市 其他企业 制造业 生产技术员 实验员 研究员 助理研究员 本科及以上学历 博士生 研究生 化学、制药相关专业 有机化学、药物化学、高分子材料与工程 【8 号】南京金斯瑞生物科技有限公司 江苏省南京市江宁区 三资企业 科学研究和技术服务业 金斯瑞生物2027全球校招简章 本科及以上学历 详情见招聘简章 【9 号】上海兆维科技发展有限公司 上海市闵行区 其他 制造业 分析研究员 寡核苷酸研究员 有机合成研究员 博士生及以上学历 研究生及以上学历 分析化学、药物分析、药学 有机化学、药物化学、应用化学 【10 号】丽彩医药集团有限公司 陕西省咸阳市秦都区 其他 制造业 新药化学研究 本科 研究生及以上学历 药物化学、化学 【11 号】成都康诺亚生物医药科技有限公司 四川省成都市 三资企业 制造业 核酸合成研究员 化学合成研究员 小分子中试研究员 研究生及以上学历 有机合成 【12 号】西北大学 陕西省西安市碑林区 高等教育单位 教育 副教授 讲师 教授 紫藤学者 菁英创新人才 博士生及以上学历 基础医学、临床医学、口腔医学、公共卫生与预防医学、生物医学工程、生物学（生理学、遗传学、微生物学、细胞生物学、生物化学与分子生物学、神经生物学）等 【13 号】遵义医科大学附属医院 贵州省遵义市汇川区 医疗卫生单位 卫生和社会工作 临床医学相关专业 博士生 临床医学 【14 号】伊犁川宁生物技术股份有限公司 新疆伊宁市 其他企业 制造业 管培生 生产岗 研发岗 本科及以上学历 研究生及以上学历 化工、生物 【15 号】曼迪匹艾（北京）科技服务有限公司 北京市市辖区 其他企业 信息传输、软件和信息技术服务业 英文学术期刊助理编辑 研究生及以上学历 理工科优先 【16 号】西南医科大学附属医院 四川省泸州市江阳区 医疗卫生单位 卫生和社会工作 医师岗、科研岗 博士生及以上学历 2.医学专业等相关专业 【17 号】安徽理工大学第一附属医院 安徽省淮南市 医疗卫生单位 卫生和社会工作 博士人才 博士生及以上学历 医学类 【18 号】深圳信立泰药业股份有限公司 广东省深圳市 三资企业 制造业 初级临床监查员 蛋白工程师 临床研究助理 零售客户专员 设备工超市 生产工程师 市场专员 药理毒理研究员 药学研究员 制剂研究员 质量研究员 本科 博士生及以上学历 研究生及以上学历 机械设计及自动化相关专业 药剂学 药理学、毒理学、分子生物学、生物等 药物分析、药学化学、生物化学、生物学 药学、免疫学、生物工程、结构生物学 药学相关专业 有机化学 药物化学 有机化学 制药工程 【19 号】江西省人民医院 江西省南昌市 医疗卫生单位 卫生和社会工作 临床医师、医技、科研岗 博士生及以上学历 医学类（10）、临床医学类（1002、1051）、中医学类（1005）、中医类（1057）、中西医结合类（1006）、基础医学类（1001）、生物学类（0710）、生物医学工程（0831、085409）、人工智能（085410） 【20 号】华东医药股份有限公司 浙江省杭州市拱墅区 其他企业 制造业 研发科学家 博士生 药物化学、生物学、药剂学等 【21 号】荆州市第一人民医院 湖北省荆州市 医疗卫生单位 卫生和社会工作 临床医师 博士生及以上学历 医学相关专业 【22 号】新疆生产建设兵团医院 新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市 医疗卫生单位 卫生和社会工作 医疗岗 医疗岗2 博士生 研究生及以上学历 临床医学类 【23 号】兰州荣晔生物科技有限责任公司 甘肃省兰州市城关区 其他 制造业 实验室检验员 市场部技术支持 细胞库管理员 综合行政 本科及以上学历 研究生及以上学历 生物技术、医学检验等相关专业 生物相关专业 行政管理等相关专业 【24 号】利尔化学股份有限公司 四川省绵阳市 其他企业 制造业 工艺技术员 化学研发员 本科及以上学历 研究生及以上学历 化学化工等相关 【25 号】石河子大学第一附属医院 新疆石河子市 医疗卫生单位 卫生和社会工作 临床医师 研究生及以上学历 临床医学 【26 号】广州白云山中一药业有限公司 广东省广州市黄埔区 国有企业 制造业 工艺管理岗 销售管理岗 本科及以上学历 临床医学、中医学、中西医结合、中药学、药学等相关专业 药学、中药学、药物直制剂等相关专业 【27 号】北京京东方医院有限公司 北京市房山区 国有企业 卫生和社会工作 临床医师 本科及以上学历 暂无 【28 号】甘肃金域医学检验所有限公司 甘肃省兰州市安宁区 其他企业 卫生和社会工作 AI 培训生 （产品） AI 培训生 （算法） 病理 医生 财务 培训生 实验室运营培训生 营销培训生 本科及以上学历 研究生及以上学历 计算机、人工智能、医学信息学、统计学相关专业 计学、财务管理、审计学、税收学等相关专业 临床医学、病理学与病理生理学 临床医学、医学检验、分子生物学、生物技术等 临床医学、医学检验、基础医学、分子生物学、预防医学、护理学 医学、计算机、信息管理等相关 【29 号】遵义医科大学第二附属医院 贵州省遵义市红花岗区 医疗卫生单位 卫生和社会工作 临床内科医师 临床外科医师 其他专业临床医师 博士生 临床医学、内科学或以上相关研究方向的其他专业 临床医学、外科学、骨科学、运动医学或以上相关研究方向的其他专业 神经病学、儿科学、麻醉学、超声医学、康复医学与理疗学、针灸推拿学、耳鼻咽喉科学、急诊医学、重症医学及相关研究方向的其他专业 【31 号】扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司 江苏省常州市新北区 其他企业 制造业 国际注册专员 设备储备干部 药品生产储备 质量储备QA 质量储备干部QC 本科及以上学历 研究生及以上学历 电气类、机械类、机电一体化类、建筑智能化类 药学、药剂学、药物化学、药物合成、药物分析等 【32 号】兰州大学第一医院（第一临床医学院） 甘肃省兰州市城关区 医疗卫生单位 卫生和社会工作 医疗/医技/科研/护理 本科及以上学历 临床医学、基础医学、医学检验技术等 【33 号】中国人民解放军海军军医大学第一附属医院 上海市杨浦区 部队 卫生和社会工作 规培医师 医技（社聘人才） 医疗（社聘人才） 研究生及以上学历 临床医学、内科学、外科学、急诊医学、麻醉学、超声医学、全科医学、临床检验与诊断学等 医学检验技术、听力与言语康复学、 【34 号】桂林医科大学第一附属医院 广西桂林市秀峰区 医疗卫生单位 卫生和社会工作 护理 临床医师 本科及以上学历 博士生 研究生及以上学历 护理学 临床医学类 【35 号】巴中市中心医院 四川省巴中市 医疗卫生单位 卫生和社会工作 医、护、药、技 本科及以上学历 以公告为准 联系方式: 联系人: 就业中心 邮 编: 730000 电 话: 0931-8912110 网 址: https://www.lzu.edu.cn/ 电子邮箱: jczx@lzu.edu.cn 单位通讯地址: 文章来源 | 就业中心

点击蓝字 关注我们 引用本文 张佳琪,郝佳瑶,沈海丽.白塞病的异质性表型与精准管理[J].兰州大学学报(医学版),2026,52(6):7-15.DOI:10.13885/j.issn.2097-681X.M20261150. 作者单位 1 兰州大学 第二临床医学院，甘肃 兰州 730030； 2 兰州大学第二医院 风湿免疫科，甘肃 兰州 730030 基金项目 国家自然科学基金资助项目（82560322）； 甘肃省中医药管理局资助项目（GZKZ-2024-27）； 甘肃省科学技术厅资助项目（GS-62000000024-2024-060）； 兰州市科技局资助项目（2024-3-77） 通信作者简介 沈海丽，兰州大学第二医院风湿免疫科科主任，主任医师，教授，医学博士，博士生导师，甘肃省领军人才，中华医学会风湿病专业委员会全国委员，中国医师协会风湿免疫科医师分会第四届委员会委员，甘肃省医学会风湿病专业委员会主任委员，甘肃省卫健委风湿免疫专业质控中心主任。 摘要 白塞病是一种病因未明、以全身性血管炎为核心特征的慢性复发性炎症性疾病，临床表现具有高度异质性，可累及皮肤黏膜、眼、关节、胃肠道、中枢神经系统以及大血管等多器官系统。目前缺乏特异性生物标志物，临床诊断仅能依靠临床表现，同时排除其他相似疾病，早期识别难度较高。治疗方面，传统免疫抑制剂对轻中度患者有效，重症患者常需使用生物制剂，但长期用药安全性、停药方案等问题仍存在诸多挑战。本文系统梳理白塞病流行病学特点、诊断难点、发病机制、治疗进展以及特殊人群精细化管理的现状与现存问题，结合近年研究证据展望未来研究方向。 白塞病（Behçet's disease, BD）是一种以复发性口腔溃疡、生殖器溃疡和眼部炎症为主要特征的慢性系统性炎症性疾病，其核心病理改变为累及全身大、中、小血管的血管炎。该病高发于古代 “丝绸之路” 沿线国家和区域，包括土耳其、伊朗、中国、日本及地中海沿岸国家和地区，青壮年为主要发病人群。除皮肤黏膜病变外，疾病还可侵犯眼、神经系统、胃肠道、大血管等重要器官，病情危重者会出现失明、神经功能损伤、大血管并发症，甚至可能死亡[1]。 BD临床异质性十分突出，不同患者在发病年龄、受累器官、疾病活动度、治疗反应及长期预后等方面均存在明显差别。部分患者仅反复出现口腔溃疡，病情较轻；另一部分患者则会发生多器官损伤，危及生命。这类复杂多样的临床表型不仅提升了疾病诊断、鉴别诊断的难度，也给风险评估、治疗方案制定、长期随访管理带来挑战。尤其疾病早期，缺乏特异性实验室检测指标、可靠的分层评估工具，高风险患者很难被及时甄别[2]。 近年来，随着遗传学、免疫学及分子靶向治疗研究的不断深入，对BD发病机制的认识取得了重要进展。抗肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α等生物制剂的应用显著改善了重症患者的预后，但临床诊疗仍存在几项突出问题：缺乏稳定可靠的特异性生物标志物、不同临床分型患者药物应答差异明显、长期维持治疗尚无统一标准化方案。因此，系统梳理BD流行病学特征、诊疗现状，展望未来研究方向，对推动该病精准诊疗工作具有重要临床意义。 01 流行病学与临床异质性 BD具有显著的地域聚集特征，其患病率沿古代“丝绸之路”呈现明显的地理分布梯度。土耳其是全球患病率最高的国家，约为20~421例/10万人；日本、韩国及中国等东亚国家患病率约为3~33例/10万人 ；而北欧、北美及南美等非流行地区患病率通常不足1例/10万人[3]。这种独特的地域分布规律提示遗传背景与环境因素可能共同参与疾病发生过程。随着全球人口流动增加、临床医师对该病认知提升，非流行地区BD诊断率呈上升趋势，使其逐渐由区域性疾病向全球性疾病转变[4]。 作为丝绸之路沿线的重要国家，中国属于BD高发地区之一[5]。近年来亚洲多国建立的大样本队列进一步揭示了BD复杂的临床异质性。上海一项纳入1216例患者的横断面研究[6]显示，口腔溃疡（95.9%）、生殖器溃疡（82.6%）和假性毛囊炎（35.8%）是最常见的临床表现，眼部受累（16.4%）、胃肠道受累（34.5%）、血管受累（15.5%）及神经系统受累（10.9%）亦较为多见。与欧洲及地中海地区人群相比，亚洲患者胃肠道受累比例相对较高，而眼部和血管受累则存在明显地域差异[1，7]。日本和韩国研究[7-8]显示，眼BD仍是造成视力损伤的主要诱因。中国患者器官受累类型则更加多样。 除地域差异外，不同种族和人群之间的临床表型亦存在明显异质性。对撒哈拉以南非洲血统BD患者进行系统综述和Meta分析[4]发现，该人群眼部受累和神经系统受累发生率明显低于经典丝绸之路沿线人群，皮肤黏膜病变仍是主要表现形式。提示BD的临床表型除受遗传易感性调控外，环境暴露、体内微生物群落、社会人口学因素也会共同产生影响。 性别差异同样是BD流行病学的重要特征。总体而言，男女发病率接近，但男性患者疾病进展更快，重要脏器受累风险更高，长期预后相对较差[1]。中国队列研究[6]显示，男性患者更容易出现心血管受累、血管病变、葡萄膜炎及假性毛囊炎，而女性患者则更常见生殖器溃疡和结节性红斑。 02 发病机制研究的新进展和新见解 2.1 遗传学基础 HLA-B*51仍是与BD关联性最强的遗传位点，但其仅能解释约20%的遗传发病风险。目前全基因组关联研究不断发现新的易感位点，主要涉及抗原呈递、Th1/Th17分化及细胞因子信号通路。ERAP1基因与HLA-B*51之间存在显著的基因-基因相互作用，ERAP1编码的内质网氨基肽酶参与抗原肽的修剪，其多态性可能影响HLAB*51呈递的抗原谱，从而调节疾病风险[9]。 2.2 白介素（interleukin, IL） -23/IL-17 通路的枢纽作用 IL-23由活化的树突状细胞和巨噬细胞产生，通过稳定IL-17转录本并促进Th17细胞增殖驱动IL-17产生，IL-17A（主要来源于Th17细胞、γδT细胞和中性粒细胞）可诱导成纤维细胞、内皮细胞和上皮细胞产生IL-6、IL-8、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子及趋化因子，募集中性粒细胞至炎症部位[10]。BD患者IL-23/IL-17轴与疾病活动度密切相关，活动期患者的血清和病变组织中 IL-17水平显著升高，IL-23R基因多态性与BD易感性相关，靶向IL-17的药物（如司库奇尤单抗）在BD小鼠模型中有效[7，11]。值得注意的是，该轴在不同器官病变中的重要程度存在区别。研究[10]显示，眼BD患者Th17反应并不突出，可能解释了IL-17阻断剂针对眼BD患者的临床试验未达到预期终点。相比之下，皮肤黏膜受累和关节病变患者对IL-17阻断的反应更佳[11]。 2.3 T细胞亚群的免疫调控作用 BD患者存在显著的 T细胞亚群失衡：Th1细胞可合成分泌型γ干扰素和TNF-α，且在眼BD和神经BD中呈现优势极化趋势；Th17细胞分泌IL-17，在皮肤黏膜和关节受累中发挥核心作用；调节性T细胞数量和功能缺陷导致免疫耐受破坏；γδT细胞是先天和适应性免疫的桥梁，可快速产生IL-17。这种T细胞亚群的异质性为靶向治疗提供了理论基础，也解释了不同患者对不同生物制剂反应的差异，基于T细胞亚群谱的分子分型可指导个体化治疗选择。 2.4 中性粒细胞与中性粒细胞 胞外诱捕网形成 中性粒细胞程序性死亡在BD发病中发挥关键作用。BD患者的中性粒细胞处于“预活化”状态，表现为CD64上调、吞噬功能增强、活性氧产生增多，以及中性粒细胞胞外诱捕网（以下简称胞外诱捕网）形成增加[12]。胞外诱捕网是由去浓缩的染色质纤维和颗粒蛋白组成的网状结构，可捕获并杀灭病原体，但过度形成可损伤血管内皮、激活凝血级联并诱发自身免疫反应[13]。 BD患者体内的胞外诱捕网水平与疾病活动度、血管受累和血栓形成风险呈正相关[14]。胞外诱捕网中的自身抗原（如LL37）可激活浆细胞样树突状细胞产生干扰素α，形成先天免疫和适应性免疫之间的正反馈环路[13]。因此，靶向胞外诱捕网形成可能成为新的治疗策略。 综上所述，遗传易感背景、炎症细胞因子通路紊乱、T淋巴细胞亚群失衡及中性粒细胞异常程序性死亡共同构成BD复杂的免疫发病机制，各通路相互交联、协同致病。 03 诊断困境：从临床标准 到新型生物标志物 3.1 现行诊断标准的局限 目前BD无特异性实验室检测标志物或组织学确诊指标，诊断仍依赖临床表现和排除其他疾病。文献[7]要求为反复口腔溃疡（12个月内至少3次发作）+以下至少2项：反复生殖器溃疡、典型眼病变、典型皮肤病变、针刺试验阳性。该标准特异性高（约 98%）但敏感性不足，尤其对仅以大血管、神经系统或胃肠道为首发的患者易漏诊。文献[15]采用加权计分系统：眼部病变、生殖器溃疡、口腔溃疡各2分；皮肤病变、血管病变、针刺试验阳性各1分，总分≥4分可诊断。该标准敏感性提高至90%以上，但特异性下降，在与脊柱关节病、炎症性肠病或系统性红斑狼疮的交叉表型中可能出现过度诊断[16]。以眼部病变为首发表现（孤立后葡萄膜炎、视网膜血管炎等）的患者，往往需要数月甚至数年持续随访，才能达到诊断标准，错失早期强化治疗的最佳窗口。 3.2 重要的鉴别诊断与类白塞综合征 BD缺乏特异性实验室诊断指标，确诊完全依赖临床表现，因此极易与多种症状相似的疾病混淆。单一器官发病、临床表现不典型、常规治疗效果差的患者，鉴别诊断难度更大。常见需鉴别疾病包括系统性红斑狼疮、炎症性肠病（克罗恩病为主）、脊柱关节病、结节病、其他系统性血管炎[5]。这些疾病均可表现为口腔溃疡、皮肤损害、眼部炎症或血管受累，与BD存在不同程度的临床重叠。 近年来，随着遗传学研究的深入，发现部分具有典型“BD样”表现的患者并非经典BD，而是由单基因异常导致的自身炎症性疾病，这类疾病被称为“类白塞综合征”，其临床表现可与BD高度相似，包括反复口腔和生殖器溃疡、皮肤病变、眼部炎症以及血管受累等，因此极易被误诊为传统BD，值得临床重视[3，17]。 准确识别“类白塞综合征”具有重要临床意义。已知多种单基因疾病可表现为类白塞表型，其中较具代表性的包括A20单倍剂量不足、腺苷脱氨酶2缺乏症、STAT3功能获得性突变以及家族性地中海热等（表1）[3]。因此，对于发病年龄较早（尤其<10岁）、存在家族史、伴有持续发热、发育迟缓、免疫缺陷、自身免疫性血细胞减少等非典型表现，或对常规治疗反应不佳的患者，应高度警惕类白塞综合征的可能，并考虑开展全外显子测序或靶向基因Panel检测，以实现更精准的疾病分类和治疗决策[3，17]。 3.3 新型生物标志物的探索 BD临床表现复杂，疾病活动度波动明显，且不同患者之间在受累器官、疾病进展速度及治疗反应方面存在显著差异。然而，目前临床诊断仍主要依赖临床症状组合及分类诊断标准，缺乏具有足够敏感性和特异性的客观指标。传统炎症指标虽然能够反映全身炎症水平，但难以有效区分不同临床表型，也无法准确预测疾病复发、重要脏器受累及治疗反应。因此，寻找能够反映疾病本质特征、指导精准分层和个体化治疗的新型生物标志物已成为当前BD研究的重要方向。 随着高通量测序技术、质谱技术及人工智能分析方法的发展，BD生物标志物研究逐渐由单一炎症因子检测向多组学整合分析模式转变。近年来，蛋白质组学、单细胞转录组学、代谢组学及多组学联合分析不断揭示疾病发生发展的关键分子调控网络，为构建精准诊疗体系提供了新的理论基础。 3.3.1 炎症相关生物标志物 中性粒细胞与淋巴细胞比值是目前研究最充分的炎症指标之一。活动期BD患者常表现为中性粒细胞增多和淋巴细胞相对减少，导致中性粒细胞与淋巴细胞比值显著升高；其与白塞病疾病活动度评分、红细胞沉降率、C反应蛋白及口腔溃疡复发频率呈显著正相关，可在一定程度上反映疾病活动状态。此外，阳性似然比、全身免疫炎症指数和单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值等新型炎症指标也被证实与疾病活动度相关[18]。 3.3.2 感染与微生态相关标志物 感染因素长期被认为是BD的重要环境触发因素。研究[19]发现，链球菌、结核分枝杆菌、单纯疱疹病毒1型及EB病毒等病原体均可能通过分子模拟机制诱导异常免疫应答。 近年来微生物组学研究进一步拓展了对BD发病机制的认知。研究[20]发现，BD患者口腔及肠道菌群组成发生明显改变，表现为乳酸杆菌、双歧杆菌等共生菌减少，而大肠杆菌、梭杆菌等促炎菌群相对富集，菌群失衡会破坏黏膜屏障完整性，促进Th17细胞异常增殖，同时改变短链脂肪酸等免疫调节代谢产物分泌，间接参与疾病发生发展过程。尽管目前尚未发现具有诊断价值的特异性病原体，但越来越多的证据表明[20-22]，微生物组特征能够反映机体免疫状态，并可能成为未来疾病分层、活动度评估及疗效预测的重要生物标志物。 3.3.3 多组学整合：迈向精准医学时代 近年来，多组学技术从不同分子层面深化了对BD发病机制的认识。蛋白质组学研究[23-24]中，基于数据非依赖采集质谱和液相色谱串联质谱技术的检测发现，BD患者血浆中补体激活、凝血功能紊乱、急性时相反应及血管内皮损伤相关蛋白表达谱发生明显改变，提示这些异常蛋白可能参与炎症反应和血管损伤过程。不同临床表型患者具有相对独特的蛋白表达特征：血管受累患者表现出血管性血友病因子、P-选择素、凝血因子Ⅷ等内皮活化及凝血相关蛋白的显著上调；黏膜皮肤受累患者多见 S100A8/A9、IL-1 受体拮抗剂等炎症调控蛋白的差异表达；而眼部及神经系统受累则多伴有补体成分（如 C3、C4B）及血脑屏障相关蛋白异常。在此基础上，基于机器学习的蛋白质组学诊断和分层模型诊断效能优于传统单一炎症指标，其中补体C4B在蛋白质相互作用网络中处于关键节点地位，提示其可能在BD发病过程中发挥重要作用[24]。 单细胞组学为解析BD的免疫异质性提供了新的研究手段。单细胞RNA测序显示，患者外周血及病变组织存在显著的免疫细胞重塑，活动期以Th17细胞、γδT细胞及炎症性单核细胞扩增为主，同时调节性T细胞数量和免疫抑制功能下降[25-26]。IL-17A、TNF、干扰素-γ、IL-1β及趋化因子CXCL8等炎症基因在特定免疫细胞亚群中持续高表达，提示先天与适应性免疫异常共同驱动疾病进展[26]。一个代表性发现是组织驻留记忆T细胞的鉴定：具有其特征的CD8+T细胞长期驻留于病变组织并持续产生炎症因子，可能参与疾病复发和慢性炎症的维持[27]。此外，单细胞转录组联合染色质开放性测序进一步揭示，核因子κB、促分裂原活化的蛋白激酶及JAK-STAT等信号通路在关键免疫细胞亚群中持续活化，并伴有表观遗传调控异常[26-27]。这些特定的细胞群及其特征基因不仅有望成为新型生物标志物，也为精准分层和靶向治疗提供了潜在靶点。 代谢组学研究[28-29]则揭示了BD发生发展中广泛的代谢重编程。患者存在脂肪酸代谢、甘油磷脂代谢及氨基酸代谢紊乱，多种代谢物水平与炎症反应、疾病活动度及器官受累密切相关。例如，血清中1-肉豆蔻酰-溶血磷脂酰胆碱及花生四烯酸等脂质代谢物水平与疾病活动指数呈显著正相关；支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸）水平则常见下降，与机体分解代谢增强有关[30-31]。血管型患者氨基酸、甲硫氨酸代谢及谷胱甘肽合成相关代谢网络改变尤为突出，与血管炎症和血栓形成风险密切相关，有望用于识别高风险患者及评估疾病进展[32]。脂质代谢紊乱不仅影响免疫细胞功能，还可能通过调节炎症介质产生和氧化应激反应参与疾病进展，因此代谢组学可为疾病活动监测、预后评估、精准分层管理提供候选生物标志物。 尽管已发现大量潜在生物标志物，但单一指标往往难以全面反映BD复杂的病理过程。未来研究发展方向，将从单一标志物筛选逐步转向多组学整合分析。整合基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、临床表型数据，能够更全面揭示疾病分子特征、异质性本质。 人工智能与机器学习算法的引入，为BD多组学数据的深度挖掘带来了新的契机。通过构建综合预测模型，实现疾病诊断、活动度评估、器官受累预测及治疗反应预测。未来有望建立类似肿瘤精准医学中的“分子分型”体系，将BD划分为不同免疫学亚型，从而实现真正意义上的个体化治疗。对BD而言，多组学驱动的精准分层不仅是未来生物标志物研究的发展方向，也可能成为解决疾病异质性和治疗反应差异问题的关键突破口。 04 治疗现状与挑战 4.1 传统治疗的局限性 糖皮质激素依旧是BD急性期诱导缓解的核心药物，但长期使用会诱发库欣综合征、骨质疏松、高血糖、感染等多种不良反应。单独使用激素存在明显局限，临床多联合传统免疫抑制剂协同干预，传统免疫抑制剂疗效随受累器官不同存在差异，需分类型讨论。 4.1.1 皮肤黏膜受累 临床上常选用0.5 ~ 1.5 mg/d秋水仙碱作为基础一线用药，可有效缓解BD各类黏膜溃疡与结节性红斑，然而该药物存在一定治疗局限，约30%患者无效或不耐受。50 ~ 100mg/d沙利度胺在难治性皮肤黏膜病变中优势明显，针对口腔溃疡、假性毛囊炎的改善作用尤为突出，但因存在药物致畸性及不可逆外周神经毒性，临床上必须严格控制剂量与用药疗程[33]。 4.1.2 眼受累 临床硫唑嘌呤常规用量为2.5mg（/ kg·d），能够有效减少葡萄膜炎复发，是目前临床循证医学证据最充分的传统免疫抑制剂，但该药物起效较慢，通常需2~3个月。环孢素3~5mg（/ kg·d）给药对急性眼部炎症有效，但存在血压升高、肾损伤等不良反应，且与神经系统毒性相关，临床应用受限。糖皮质激素冲击疗法多用于重症急性暴发性眼炎的紧急干预，仅适用于急性期快速控制症状，不主张长期大剂量维持治疗[16]。 4.1.3 胃肠道受累 柳氮磺吡啶和硫唑嘌呤可用于轻中度肠BD，但其对深大溃疡的治疗效果有限。环孢素可能诱发肠穿孔，临床需谨慎使用。 4.1.4 血管受累 环磷酰胺（每月0.5~1.0 g/m2，持续6~12个月）联合糖皮质激素是肺动脉瘤的传统方案，但环磷酰胺存在性腺毒性、膀胱癌和感染风险[33-34]。 4.1.5 神经系统受累 神经BD分为实质型（脑干、基底节、脑室周围白质）和非实质型（脑静脉窦血栓、动脉瘤）。实质型神经BD的磁共振成像特征包括急性期T2/FLAIR高信号、扩散受限和强化灶，慢性期可出现脑干萎缩。糖皮质激素联合硫唑嘌呤或环磷酰胺适用于实质型神经BD，但部分患者疗效不佳，长期应用还易引发毒性蓄积问题[35]。 传统药物治疗的相关并发症，如环磷酰胺导致的性腺功能衰竭、糖皮质激素性骨坏死、沙利度胺所致神经病变等已成为影响患者远期预后的主要隐患，应将“损伤最小化”与“炎症控制”同等纳入管理目标[33]。 4.2 抗TNF-α单抗： 治疗重症BD的基石 抗TNF-α单抗（英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、赛妥珠单抗）已成为重症BD的一线或二线治疗，对难治性眼病、神经、血管及消化道受累疗效显著。临床定义难治性BD：用足量激素联合至少1种传统免疫抑制剂规范治疗3 ~ 6个月后，疾病依旧复发、进展，或激素难以递减至安全剂量（泼尼松<10mg/d）[33]。 4.2.1 眼部受累 多项真实世界研究证实[36-38]，抗 TNF-α 单抗可有效降低葡萄膜炎复发率、改善最佳矫正视力及减少激素依赖。阿达木单抗已获美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准用于非感染性中间、后和全葡萄膜炎（包括BD相关葡萄膜炎）[39]。 4.2.2 神经系统受累 实质型神经BD对糖皮质激素和传统免疫抑制剂反应欠佳，多呈慢性进展性病程。病例系列研究[35]显示，英夫利西单抗和阿达木单抗可改善神经功能缺损、减少磁共振成像病灶并预防复发。非实质型（脑静脉窦血栓）同样可从抗TNF-α 单抗中获益。 4.2.3 血管受累 肺动脉瘤是BD最致命的并发症之一。回顾性研究[33-34]显示，抗TNF-α单抗联合糖皮质激素可降低动脉瘤进展和破裂风险，整体优于环磷酰胺联合激素方案。抗凝治疗在BD相关血栓中的角色仍有争议，目前暂不推荐常规抗凝。复发性深静脉血栓，若免疫抑制充分后仍复发，可考虑加用抗TNF-α单抗。血管BD的发病机制涉及中性粒细胞活化、胞外诱捕网形成和内皮功能障碍，针对这些通路的靶向治疗方案仍在持续探索中[34]。 4.2.4 抗TNF-α单抗失败后的策略 对一种抗 TNF-α 单抗反应不佳的患者，可换用其他抗TNF-α 单抗或转向其他类别生物制剂（如托珠单抗、乌司奴单抗）[33]。 4.3 IL-23/IL-17轴作为治疗靶点 尽管IL-17阻断药物针对眼白塞的临床试验未达到预设主要终点，但在皮肤黏膜、关节病变患者中仍具备应用潜力。多项病例系列研究[10]显示司库奇尤单抗（抗 IL-17A）对口腔/生殖器溃疡、结节性红斑和关节炎有效，但两项针对眼BD的Ⅱ期临床试验未达到主要终点，推测可能与眼BD非Th17优势有关[10]。依奇珠单抗（抗IL-17A）对难治性肠白塞有效。此外，小样本研究[40]显示乌司奴单抗（抗 IL-12/23p40）对皮肤黏膜和关节病变有效，对眼 BD的作用尚不明确。综上所述，IL-23/IL-17阻断可能更适合以皮肤黏膜和关节受累为主的表型，而非眼或血管重症表型。未来研究需要基于生物标志物（如血清IL-17水平、Th17细胞比例）选择最可能受益的患者[41]。 其他生物制剂与小分子药物如JAK抑制剂（托法替尼、巴瑞替尼、乌帕替尼）对部分难治性肠白塞、关节炎和皮肤黏膜病变有效，虽口服便利、无免疫原性、半衰期短便于停药，但长期安全性仍需大样本、长期随访试验进一步验证[33]。 4.4 重症及难治性BD的管理策略 对于重症BD患者，应根据受累器官及疾病严重程度实施个体化分层管理。对于活动性严重眼部、神经系统或血管受累患者，目前推荐抗TNF-α 单抗联合高剂量糖皮质激素作为一线治疗方案。急性期可给予甲泼尼龙冲击治疗（1g/d，连续3d），随后口服泼尼松[约1mg/（kg·d）]逐渐减量。对于存在生物制剂使用禁忌证或经济条件受限的患者，环磷酰胺联合糖皮质激素仍可作为替代治疗方案[33，42]。获得疾病缓解后，糖皮质激素应尽可能于2~3个月内减至≤10mg/d，以降低长期不良反应风险；抗TNF-α单抗通常需维持治疗12~24个月，减量或停药决策应结合临床症状、影像学评估及实验室指标综合判断[33]。 对于抗TNF-α单抗治疗失败的患者，可采取生物制剂转换或作用机制转换策略。前者包括更换为其他抗TNF-α单抗制剂，如由英夫利西单抗转换为阿达木单抗；后者则包括改用托珠单抗、乌司奴单抗或JAK抑制剂等不同作用机制药物[43]。研究[44-45]表明，托珠单抗对神经BD和部分血管BD具有较好疗效，而JAK抑制剂在难治性肠BD、关节炎及皮肤黏膜病变中也显示出一定应用前景。 反复复发、多器官受累、长期依赖糖皮质激素的患者，治疗目标不能仅局限于控制炎症活动，还需兼顾预防器官损伤、激素减量、改善生活质量。因此，搭建以疾病持续缓解、器官损伤最小化、远期预后改善为核心的 “目标导向治疗” 模式，将成为未来重症、难治性白塞病管理的重要发展方向。 05 未来研究及展望 近年来，医学界对BD发病机制的认知持续深化，生物制剂、小分子靶向药物投入临床后，患者预后得到显著改善；但目前疾病诊疗依旧依靠临床表型、经验制定治疗方案，缺少稳定的生物标志物、统一的精准分层体系。构建基于分子特征的精准诊疗体系，是未来BD研究的核心方向。 首先，精准诊断方面，应进一步整合基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学及单细胞测序等多组学数据，构建稳定、可重复的疾病分型体系，实现从传统临床表型分层向分子分型转变。对于早发、家族性或伴有非典型临床表现的患者，应加强遗传学评估，精准识别A20单倍剂量不足、腺苷脱氨酶2缺乏症等类白塞综合征，指导精准治疗、预后评估[3]。 其次，精准治疗方面，后续研究需进一步明确不同免疫通路在各类临床分型中的作用差异，推动治疗方案从 “经验选择” 转向 “靶点匹配治疗”。除抗TNF-α、IL-6通路外，IL-23/IL-17轴、JAK/STAT通路、磷酸二酯酶-4 等新兴靶点均展现良好应用前景。现有研究证据提示，IL-17阻断药物更适合皮肤黏膜、关节受累患者；JAK抑制剂对难治性肠白塞、关节炎、皮肤黏膜病变疗效突出。阿普米司特已获批用于白塞病相关复发性口腔溃疡，未来可进一步探索该药在疾病早期干预、预防复发中的作用[10，33，46]。此外，IL-1阻断剂、鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂以及靶向胞外诱捕网等新型治疗策略仍在持续研究，有望为难治性BD患者提供全新治疗思路。 最后，在疾病长期管理方面，BD作为一种累及多系统的慢性炎症性疾病，亟需建立以风湿免疫科为核心的多学科协作诊疗模式。对于血管、神经及心脏受累者，应加强风湿免疫科与心内科、血管外科、神经内科及影像科之间的协作，以有效提高复杂病例的诊疗水平[33-34]。同时，儿童、老年人、妊娠期等特殊人群相关高质量循证证据不足，缺少专属诊疗指南，后续需开展针对性研究。伴随疾病管理理念更新，心理健康评估、生活质量监测应纳入常规随访流程，早期识别并干预焦虑、抑郁等心理问题，进一步改善患者远期预后[41]。 未来，BD研究将逐步从经验医学迈向精准医学：通过多组学分层与分子分型指导精准诊断和个体化治疗，开发新靶点药物，积累真实世界证据，并构建多学科全程管理体系，最终实现疾病病情控制与器官损伤预防，降低致残率和死亡率，改善BD患者的长期生活质量。 利益冲突声明 所有作者声明不存在利益冲突。 作者贡献声明 张佳琪：文献全面检索筛选、文稿撰写；郝佳瑶：参与文献整理、数据归纳、图表梳理及初稿修改；沈海丽：设计论文框架、审阅修订全文核心内容。 责任编辑 | 王春燕 公众号编辑 | 薛郑涵 审核 | 张   朗 参考文献 ［1］ HATEMI G，SEYAHI E，FRESKO I，et al. 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