由于工作性质,我日常要审核大量病例。最近发现一个有意思的现象:很多既往慢性乙肝感染的胃癌或胰腺癌患者,在确诊肿瘤后,乙肝居然自己好了——HBsAg转阴,有的甚至出现了抗体。这背后,是幸存者偏差,还是有理有据?先甩个数据:来自北美 4 个中心、亚太 8 个中心共11264 名慢性乙肝感染者队列研究显示:整体年自发乙肝表面抗原(HBsAg)清除率为1.31%;≥55 岁、处于免疫静止期、定量表面抗原<100 IU/mL 的人群,年自发清除率超 7%;累积转阴率:5 年 4.74%10 年 10.72%15 年 18.80%20 年 24.79%诡辩?只要活得足够久,乙肝病毒清除不是梦;但是获得足够久,又容易积累基因突变,导致肿瘤,结果就是肿瘤↑,乙肝病毒↓。是不是很有意思?这和我观察到的现象不谋而合,于是引入如下思考(想法来的太快,就像龙卷风):如果是肝癌患者,解释可以很简单,即肿瘤长在肝里 → 局部炎症打破肝脏免疫耐受 → 顺便清乙肝但胃癌、胰腺癌的肿瘤在肝外。如果它们也能触发乙肝清除,那是不是说明:这些肿瘤通过某种系统性机制,影响了全身免疫系统,包括肝脏这个“免疫特赦区”。通俗的说就是:肿瘤是一种“慢性炎症场”——而且这个场的作用范围是全身,不限于原发器官!我查了一下,直接研究“胃癌/胰腺癌患者自发清除乙肝”的文献几乎没有。但有两条强相关的证据链。证据链A:癌症本身会系统性重塑免疫系统-彼之砒霜吾之蜜糖2024年发表在《Nature Immunology》的一项研究揭示:胰腺癌(以及其他癌症)会诱导肝脏炎症,导致肝细胞分泌一种叫血清淀粉样蛋白A(SAA) 的蛋白质。SAA通过血液循环到全身,抑制T细胞攻击肿瘤的能力。图图O-R:这组临床数据证明,胰腺癌会通过上调血清淀粉样蛋白 A(SAA),系统性重塑人体全身免疫格局,直接影响患者预后:长期生存者的血清 SAA 水平远低于短期生存者(STS),说明 SAA 是关键的免疫抑制因子。这个发现让人联想到:原来胰腺癌可以“远程遥控”肝脏,改变肝脏的免疫状态。再回到我们的话题,这不自相矛盾吗?我的发现:胰腺癌 → 肝脏被改变 → 乙肝被清除(免疫被激活)而文献说:胰腺癌 → 肝脏被改变 → 免疫被抑制但!恰如硬币的正反面——同一种系统性炎症,在不同身体条件下、不同个体中,可以产生完全相反的免疫效果。打破肝脏免疫耐受可清除 HBV,但代价是肝损伤就像中医所说,过犹不及,物极必反;又好像太极图,健康的人体本身就是动态平衡的,当平衡被打乱,天平的两端一定是一个“高”,一个就会“低”。证据链B:胃癌/胰腺癌患者的免疫状态确实异常虽然没有直接研究“乙肝清除”,但有大量证据表明:胃癌、胰腺癌患者常伴有全身性慢性炎症(IL-6、TNF-α、CRP升高)这种炎症状态可以打破免疫耐受——包括对乙肝病毒的耐受2025年中山大学正在进行的临床试验也间接印证了这一点:胃肠癌患者在接受化疗/免疫治疗时,需要预防性使用抗病毒药,否则HBV会再激活。这又说明什么?癌症患者的免疫系统处于高度动态状态既可能“激活抗病毒免疫”(清除HBV)也可能“抑制抗病毒免疫”(HBV再激活)——取决于具体条件证据链C:我所审阅的大量胃癌/胰腺癌患者病例,大部分患者提示乙肝病毒已被清除虽然没有研究直接说表明“乙肝可以被清除”,也没有任何一个特效药指向可以治愈乙肝,但从我开始审核病例以来,发现“乙肝清除”在消化道肿瘤中不是个例!一开始我以为是个案,但陆续又看到几例。关键是,这些患者没有接受过任何抗肿瘤免疫治疗(比如PD-1),也没有使用抗病毒药物。肿瘤本身,似乎把乙肝给“顺带治了”。这让我有了一个大胆的猜想:如果炎症过程中肝脏分泌的某种物质(比如SAA)是"钥匙" → 那么找到它,就能制造一种新药 → 让市场上的抗乙肝病毒“老油条们”(主打一个治不好也治不死)就都退休了!→一个真正的可以媲美青蒿素的医学伟大发现即将惠及更多乙肝患者!SAA是我找到的一个藤蔓,于是我顺藤摸瓜:1、首先,失望的发现,目前并没有文献可以证明SAA可以清除乙肝病毒:SAA,中文名叫血清淀粉样蛋白A,是一种急性期反应蛋白,在炎症时由肝脏大量分泌。它的生理功能包括:调节免疫细胞迁移诱导炎症因子释放参与抗原呈递2、之后,发散联想:乙肝病毒被清除,也许关键不在于SAA本身,而在于它代表的系统性炎症状态:肿瘤诱导的慢性炎症 → 肝脏微环境改变 → 免疫耐受被打破 → 乙肝被清除即:触发机制是炎症,执行者是免疫系统(T细胞/NK细胞),SAA可能只是这个过程中的一个"信号分子"(哨兵?),而不是"武器本身"。但如果SAA或SAA诱导的下游通路,就是那个“松开刹车”的信号,那它仍是药物研发的合理起点。3、间接证据惹人遐想:最新的证据支持"重启免疫"这条路2025年AASLD年会上,柯君医药公布了一款叫CG-1999的乙肝免疫调节剂数据:特点说明机制不直接抗病毒,而是逆转T细胞耗竭,恢复免疫系统主动清除病毒的能力效果在动物模型中,停药70天后HBsAg仍低于检测下限,达到"功能性治愈"标准联合用药与核苷类药物联用,产生协同效应,还能诱导保护性抗体HBsAb这和我的思路不谋而合:不是外援杀敌,而是松开刹车,让免疫系统自己干活。由此推测是:胃癌/胰腺癌诱导的全身性炎症反应,打破了肝脏对HBV的免疫耐受,让原本被病毒“踩刹车”的T细胞重新激活,顺带清除了乙肝。但这也只是推测,需要验证。如果你觉得我的推测有问题,欢迎打脸/私聊。参考文献:Stone ML, Lee J, Lee JW, Coho H, Tariveranmoshabad M, Wattenberg MM, Choi H, Herrera VM, Xue Y, Choi-Bose S, Zingone SK, Patel D, Markowitz K, Delman D, Balachandran VP, Beatty GL. Hepatocytes coordinate immune evasion in cancer via release of serum amyloid A proteins. Nat Immunol. 2024 May;25(5):755-763. doi: 10.1038/s41590-024-01820-1. Epub 2024 Apr 19. PMID: 38641718; PMCID: PMC11186515.Yeo YH, Tseng TC, Hosaka T, Cunningham C, Fung JYY, Ho HJ, Kwak MS, Trinh HN, Ungtrakul T, Yu ML, Kobayashi M, Le AK, Henry L, Li J, Zhang J, Sriprayoon T, Jeong D, Tanwandee T, Gane E, Cheung RC, Wu CY, Lok AS, Lee HS, Suzuki F, Yuen MF, Kao JH, Yang HI, Nguyen MH. Incidence, Factors, and Patient-Level Data for Spontaneous HBsAg Seroclearance: A Cohort Study of 11,264 Patients. Clin Transl Gastroenterol. 2020 Sep;11(9):e00196. doi: 10.14309/ctg.0000000000000196. PMID: 33094953; PMCID: PMC7494149.Khanam A, Chua JV, Kottilil S. Immunopathology of Chronic Hepatitis B Infection: Role of Innate and Adaptive Immune Response in Disease Progression. Int J Mol Sci. 2021 May 23;22(11):5497. doi: 10.3390/ijms22115497. PMID: 34071064; PMCID: PMC8197097.