U3 Pharma AG

3 月 20 日，第一三共更新了 HER3 ADC 新药 Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd，U3-1402）的两项临床结果，分别针对非小细胞肺癌和乳腺癌。这些数据发表在日本肿瘤内科学会（JSMO）年会上。最新临床结果再次佐证了 Patritumab Deruxtecan 对两个癌种中特定患者群体令人鼓舞的疗效：EGFR 突变 NSCLC、HER3 表达转移性乳腺癌。其中，EGFR 突变 NSCLC 也是 Patritumab Deruxtecan 的首发适应症，注册 II 期临床 HERTHENA–Lung01 今年即将释放数据，III 期临床试验 HERTHENA–Lung02 也在进行中。在 EGFR 突变 NSCLC 中绽放光芒据 Insight 数据库显示，第一三共针对 NSCLC 共登记开展了 4 项 HER3 ADC 临床试验。这 4 项临床试验包括两项 I 期临床，分别评估 Patritumab Deruxtecan 单药治疗重度预处理的 EGFR 突变 NSCLC 患者、或联用三代 EGFR-TKI 奥希替尼一线或二线治疗 EGFR 敏感突变 NSCLC 患者；II 期注册临床 HERTHENA–Lung01 研究，和 III 期临床试验 HERTHENA–Lung02 研究。HER3 ADC 肺癌临床试验登记数据来自 Insight 数据库本次更新结果的是第一项开放标签、全球多中心 1 期临床（ClinicalTrials.gov: NCT03260491），在亚洲、欧洲和北美共入组 264 名患者。试验包括剂量递增和剂量扩展阶段，剂量递增部分针对经奥希替尼治疗后进展的、或厄洛替尼/吉非替尼/阿法替尼治疗后进展的 T790M 阴性 EGFR 突变 NSCLC 患者；剂量扩展阶段在推荐剂量下（RDE，5.6mg/kg Q3W）分为 4 个队列，队列 1 纳入既往接受过 1 种及以上 EGFR-TKIs 和 1 种及以上铂类化疗的局部晚期或转移性 EGFR 突变 NSCLC 患者；队列 2 纳入了既往接受过铂类化疗和抗 PD-(L)1 治疗的不具备 EGFR 激活突变的鳞状和非鳞状 NSCLC 患者；队列 3 纳入 EGFR 激活突变 NSCLC 患者，1:1 分配分别接受 5.6mg/kg HER3 ADC 治疗（3a）和剂量递增 HER3 ADC 治疗（3b）；队列 4 包括除混合小细胞之外的任意组织学类型 NSCLC 患者。队列 1-3 的主要终点均为 BICR 评估的确认 ORR（cORR），次要终点包括研究者评估的 ORR、DCR、DOR、PFS、OS、安全性和药代动力学性质。试验设计截图来自：JSMOInsight 数据库此前已收录这项临床试验的两条临床结果。第一三共近日发布的是队列 3a 数据，也是该队列数据的首次披露，在中位随访 23 个月（范围，11.8-36.0 个月）表现出不错的临床疗效。患者们接受前线转移性疾病系统治疗的中位治疗线数为 4（范围，1-14），中位治疗持续时间为 5.5 个月（范围，0.7-27.5 个月）。先来一览临床结果表：HER3 ADC 非小细胞肺癌数据截图来自：第一三共新闻稿具体而言，在 102 例 EGFR 突变 NSCLC 中，BICR 评估的 ORR 为 40.2%（95% CI：30.6-50.4），其中包括了 1 例完全缓解（CR）、40 例部分缓解（PR）、39 例疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）为 78.4%（95% CI：69.2-86.0），中位缓解持续时间（DOR）为 7.6 个月（95%CI：6.9-14.7）。中位无进展生存期（PFS）为 6.4 个月（95% CI：5.3-8.3），中位总生存（OS）为 15.8 个月（95% CI：10.8-21.5）。在亚组既往接受过三代 EGFR-TKI 和铂类化疗的 78 例患者中，疗效结果是一致的。PFS 和 OS 数据截图来自：JSMOPatritumab Deruxtecan 的响应在 HER3 表达和多种 EGFR-TKI 耐药的不同机制中均有观察到，详见下图：HER3 ADC 在不同 HER3 表达水平和 EGFR TKI 耐药机制中的响应截图来自：JSMO此外，在有或无 CNS 突变的患者中，确认的 ORR 分别为 36.4%（95%CI：23.8-50.4）和 44.7%（95%CI：30.2-59.9）。CNS 转移患者中的响应截图来自：JSMO同一项临床试验的队列 1 和队列 2 数据分别在 2021 ASCO 和 2022 ASCO 中已经披露，这些数据也详细展现出 Patritumab Deruxtecan 对不同 EGFR-TKI 耐药机制的疗效。曾经在 2021 年度的 ASCO 中，第一三共公布了队列 1 数据，覆盖的 EGFR-TKI 耐药患者详细突变类型涉及到 EGFR C797S 突变、MET 基因扩增、HER2 突变、BRAF 融合等。对于耐药机制为 EGFR 通路依赖性的患者和非 EGFR/MET 通路的患者，均有良好缓解，这也使该药成为了应对三代 EGFR-TKI 耐药 NSCLC 患者的潜力新星，引起广泛关注和期待。来自：2021 ASCO在 2022 年的 ASCO 会议上，第一三共又公布了队列 2 的临床数据，这一队列在 NSCLC 患者中广泛评估了不同类型基因突变的疗效，包括 KRAS G12C/G12D 突变、EGFR 外显子 20 插入突变、RET 融合等等，U3-1402 也表现出了值得期待的疗效和可控的安全性。U3-1402 @2022ASCO来自：2022 ASCO潜力新星，再续辉煌HER3 是 HER 受体酪氨酸激酶家族的成员之一，在多种类型的癌症中均有表达，包括结直肠癌、胃癌、头颈鳞癌、乳腺癌、肺癌等，其中在 NSCLC 中占 83% 之高。不光表达 HER3 的比例高，HER3 过表达与 NSCLC 癌细胞的转移及患者存活率降低有关，因此有望成为晚期、转移性 NSCLC 的新治疗手段。U3-1402 的抗体部分为 HER3 单抗 patritumab（U3-1287），通过 linker 共价偶联拓扑异构酶 I 抑制剂依喜替康（exatecan，MAAA-1181a），每个抗体连接有 8 个依喜替康。通过与癌细胞表面的 HER3 结合，U3-1402 被内吞入细胞内释放出依喜替康，进而发挥细胞毒作用，杀灭癌细胞。U3-1402 结构及作用机制来自：第一三共官网该药的抗体部分来自第一三共在 2008 年度收购的 U3 pharma。U3 pharma 与安进共同开发了靶向 HER3 的单抗 Patritumab，然而在收购 U3 之后，2016 年第一三共由于临床数据不佳终止了 Patritumab 项目针对 NSCLC 的研发。不过，第一三共的 ADC 技术无疑使这个单抗重新焕发了新的生机，以 U3-1402 的形式在治疗 NSCLC 的征程上继续前行。2021 年度，U3-1402 还赢得了「最值得期待的 ADC 临床候选药」奖项。第一三共的 HER2 ADC 德曲妥珠单抗（Enhertu）、TROP-2 ADC 德达博妥单抗（Dato-DXd）和 U3-1402（HER3-DXd）连续包揽 3 年这一 ADC 奖项，现在这 3 款 ADC 新药也是第一三共「3 and Alpha Strategy」的重要组成部分，将承托起第一三共未来在肿瘤领域的宏图。截图来自：第一三共研发日Insight 数据库显示，在 2016 年第一三共针对 HER3 ADC 开展的第一项临床试验并非针对 NSCLC，而是乳腺癌，次年才登记 NSCLC 临床试验。不过这款药物很快就在 NSCLC 领域展现出颇具想象力的前景，第一三共立刻加注研发，在肺癌上高速推进，如今也将成为该药率先开花结果的首发癌种。不过，在肺癌领域的高歌猛进并不代表 HER3 ADC 放弃了乳腺癌，相应临床试验仍在扎实推进，本次 JSMO 年会上更新的数据也包括了对 HER3 阳性乳腺癌中不同 HR 和 HER2 表达状态亚组的缓解率数据。与 Enhertu 和 Dato-DXd 一起，第一三共的 ADC 管线正在广泛而细致地覆盖以 NSCLC 和乳腺癌为首癌种的各线治疗，而这两者正是全球发病和死亡 TOP2 的两个癌种，需要新治疗方案的不断涌现，满足临床需求的同时为药企带来高速增长。HER3 ADC 开发计划截图来自：第一三共研发日第一三共 HER3 ADC 在乳腺癌领域迄今登记了 5 项临床试验，包括 1 项 I 期临床、1 项 I/II 期临床、3 项 II 期临床。近日更新临床试验结果的是 I/II 期临床（NCT02980341）的一项亚组数据，同登记号临床结果最早亮相于 2018 ASCO，后又在 2021 AACR 和 2022 ASCO 持续公布新数据。在 HR 阳性亚组中，患者既往接受过中位为 7 的前线系统治疗方案；在 HR 阴性、HER2 低表达亚组中，患者既往接受中位为 4 的前线系统治疗方案；在 HR 阴性、HER2 阴性亚组中，患者的前线治疗方案中位数为 3。试验结果清晰图表数据，可点击以下图片放大一览：HER3 ADC 乳腺癌数据 @Insight 数据库截图来自：Insight 数据库临床试验结果模块（http://db.dxy.cn/v5/home/）在 HR 阳性乳腺癌患者中，HER2 低表达患者（n=58）的 cORR 为 36.2%（95% CI：24.0-49.9），HER2 阴性患者（n=39）的 cORR 为 28.2%（95%CI：15.0-44.9）；中位缓解持续时间分别为 7.2 个月（95% CI：5.5-NE）和 7.0 个月（95% CI：3.0-NE），中位 PFS 分别为 5.8 个月 (95% CI: 4.1-8.5) 和 8.2 个月 (95% CI: 5.8-9.1)，中位 OS 分别为 13.7 个月 (95% CI: 8.5- 20.1) 和 14.6 个月 (95% CI: 11.0-21.0)。在三阴乳腺癌（即 HR 阴性亚组）患者中，HER2 低表达患者（n=29）的 cORR 为 20.7% (95% CI: 8.0-39.7)，HER2 阴性患者（n=19）的 cORR 为 26.3% (95%, CI: 9.1-51.2) ；中位缓解持续时间分别为 4.1 个月（95% CI：2.7-6.0）和 8.4 个月（95% CI：4.2-NE），中位 PFS 分别为 4.4 个月 (95% CI: 2.6-5.6) 和 8.4 个月 (95% CI: 3.9-13.9)，中位 OS 分别为 12.7 个月 (95% CI: 9.2-21.8) 和 16.6 个月 (95% CI: 9.3-23.8)。免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：加一PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！

8 月 31 日，据 Insight 数据库显示，第一三共在国内启动了 HER3 ADC 新药 Patritumab deruxtecan（研发代号：U3-1402）的 III 期临床试验（试验登记号：CTR20222222）。这是国际多中心临床 HERTHENA–Lung02 研究的中国部分，在携带 EGFR 激活突变（外显子 19 缺失或 L858R）的转移性或局部晚期非鳞状 NSCLC 受试者中比较与含铂化疗的有效性，主要终点为 BICR 评估的 PFS。试验由吴一龙教授牵头，计划在国内 20 个中心招募 84 例患者。临床试验详情来自：CDE 官网据 Insight 数据库显示，U3-1402 最早在 2021 年 5 月在中国首次申报临床，迄今为止，已经登记启动了两项临床试验，包括一项三线治疗 EGFRm NSCLC 的 II 期注册临床 HERTHENA–Lung01 研究，和本次启动的二线治疗 EGFRm NSCLC 的 III 期 HERTHENA–Lung02 研究。值得一提的是， U3-1402 是第一三共「3 and Alpha Strategy」的重要组成部分，和 HER2 ADC 药物 Enhertu、TROP2 ADC 药物 Dato-DXd 并列，是该企业重点推进的三大领先 ADC 项目之一。U3-1402 中国内地临床开发历程来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）HER3 是 HER 受体酪氨酸激酶家族的成员之一，在多种类型的癌症中均有表达，其过表达可见于结直肠癌、胃癌、头颈鳞癌、乳腺癌、肺癌等。HER3 过表达与 NSCLC 癌细胞的转移及患者存活率降低有关，因此有望成为晚期、转移性 NSCLC 的新治疗手段。U3-1402 的抗体部分为 HER3 单抗 patritumab（U3-1287），通过 linker 共价偶联拓扑异构酶 I 抑制剂依喜替康（exatecan，MAAA-1181a），每个抗体连接有 8 个依喜替康。通过与癌细胞表面的 HER3 结合，U3-1402 被内吞入细胞内释放出依喜替康，进而发挥细胞毒作用，杀灭癌细胞。U3-1402 结构及作用机制来自：第一三共官网该药的抗体部分来自第一三共在 2008 年度收购的 U3 pharma。U3 pharma 与安进共同开发了靶向 HER3 的单抗 Patritumab，然而在收购 U3 之后，2016 年第一三共由于临床数据不佳终止了 Patritumab 项目针对 NSCLC 的研发。不过，第一三共的 ADC 技术无疑使这个单抗重新焕发了新的生机，以 U3-1402 的形式在治疗 NSCLC 的征程上继续前行。2021 年度，U3-1402 还赢得了「最值得期待的 ADC 临床候选药」奖项。来自：第一三共研发日目前，U3-1402 针对乳腺癌和非小细胞肺癌的初步临床数据都已经公布。Insight 数据库内收录了 5 条相关结果，其中包括在 2022 ASCO 中更新的 2 条数据：U3-1402 @2022ASCO来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）对于非小细胞肺癌而言，去年的 ASCO 上第一三共已经公布了 1 期临床队列 1 的数据。该队列评估了 U3-1402 针对 EGFR 突变患者的临床数据，取得了令人惊艳的结果。尤其是对于曾接受 EGFR-TKI 治疗后各类耐药的患者，其疗效数据均与其他患者相似，这意味着 U3-1402 有望克服 EGFR-TKI 耐药。第一三共指出，HER3 表达稳定，不受 TKI 治疗线数和时间的影响，因此 U3-1402 对不同耐药机制均有疗效，可能使更广泛的患者获益。并且，无论 HER3 表达高低，均有缓解病例。截至 2020 年 9 月 24 日，这项 1 期临床试验中共入组 57 例 NSCLC 患者。这些患者之前均接受过 EGFR-TKI 治疗，86% 奥希替尼，91% 含铂化疗，40% 免疫治疗，中位治疗线数为 4。其中包括 27 例脑转移。结果显示，BICR 评估的客观缓解率（ORR）为 39%，疾病控制率（DCR） 72%，中位缓解持续时间（mDoR）为 6.9 个月，中位无进展生存期（mPFS）为 8.2 个月。值得注意的是，44 例之前接受过奥希替尼和含铂化疗的患者（图中 OSI 组）的疗效数据与其他患者相似。来自：2021 ASCO在不同机制的 EGFR-TKI 耐药患者中，U3-1402 均观察到了肿瘤的部分缓解，包括 EGFR C797S 突变、MET 基因扩增、HER2  突变、BRAF 融合等。对于耐药机制为 EGFR 通路的患者，ORR 达到 47%；非 EGFR/MET 通路（包括 KRAS、BRAF、ALK 等）耐药的患者，ORR 达到 45%。此外，U3-1402 还显示出对于脑转移患者的活性，在脑转移患者中的 ORR 为 32%，DCR 为 80%，mPFS 为 8.2 个月，与无脑转移患者的疗效相近。来自：2021 ASCO在今年的 ASCO 会议上，第一三共又公布了队列 2 的临床数据，这一队列在 NSCLC 患者中广泛评估了不同类型基因突变的疗效，包括 KRAS G12C/G12D 突变、EGFR 外显子 20 插入突变、RET 融合等等，U3-1402 表现出了值得期待的疗效和可控的安全性。U3-1402 @2022ASCO来自：2022 ASCOU3-1402 的首发适应症为 NSCLC，根据第一三共既往研发日披露的开发计划，期望该药作为 First-in-class HER3 ADC，后续能够在 EGFR 突变 NSCLC 领域革新治疗现状；后续还将继续开发乳腺癌以及其他癌种。来自：第一三共研发日而就当下而言，针对 EGFR 突变，第一三共预期在 2023 财年获得 2 期注册临床试验的顶线数据。来自：第一三共 FY2022Q1 财报附：第一三共三大 ADC 管线临床布局（截至 2022 年 7 月）点击卡片进入 Insight 小程序订阅第一三共 ADC 新药最新情报第一时间 get免责声明：本文仅作消息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：加一PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击阅读原文免费试用 Insight 数据库