Allen Institute

Rheumatoid arthritis begins years before pain ever appears, and scientists have now mapped the hidden immune battle that unfolds long before symptoms. By studying people with RA-linked antibodies over seven years, researchers discovered sweeping inflammation, malfunctioning immune cells, and even epigenetic reprogramming in cells that had never encountered a threat. These changes show that the body is preparing for autoimmune attack long before joints become damaged.Scientists have found that rheumatoid arthritis (RA) begins long before the first aches or stiffness appear. Instead of starting when joint pain becomes noticeable, the disease quietly builds over many years. RA is a chronic autoimmune disorder that leads to inflammation and damage in the joints. According to new research, people who are at higher risk for RA undergo major changes in their immune system well before symptoms surface. Their bodies are already engaged in an unseen autoimmune struggle during this early, silent period. A Multi-Institution Study Maps RA's Hidden Early Phase Researchers from the Allen Institute, CU Anschutz, University of California San Diego, and the Benaroya Research Institute worked together to uncover these early immune changes. Their findings, published in Science Translational Medicine, offer the most detailed view to date of how RA takes shape. By charting immune activity in individuals at risk, the team showed that the disease process is already underway long before joint problems are noticeable. These insights may help guide earlier intervention and possibly prevent disease onset. "Overall, we hope this study raises awareness that rheumatoid arthritis begins much earlier than previously thought and that it enables researchers to make data-driven decisions on strategies to disrupt disease development," said Mark Gillespie, Ph.D., assistant investigator at the Allen Institute and co-senior author with Kevin Deane (CU Anschutz), M.D./Ph.D.; Adam Savage (Allen Institute), Ph.D.; Troy Torgerson (Allen Institute), M.D./Ph.D.; and Gary S. Firestein (UC San Diego), M.D. The research followed individuals with ACPA antibodies over seven years. These antibodies are well-established biomarkers for those at risk for RA. During the study, the team uncovered previously unrecognized contributors to disease progression, including widespread inflammation, immune system malfunction, and shifts in how certain immune cells function. "We expect that going forward the findings from this study will support additional studies to identify ways to better predict who will get RA, identify potential biologic targets for preventing RA as well as identify ways to improve treatments for those with existing RA," said Kevin Deane, M.D./Ph.D. Key Findings Toward Early Detection and Preventive Treatment The findings highlight new early-warning indicators (biomarkers and immune signatures) that could help doctors determine which at-risk individuals are most likely to develop RA. Identifying the disease during this hidden phase may make it possible to monitor patients more closely and begin treatment earlier. If this process is caught in time, RA may be prevented before joint damage begins -- potentially sparing patients years of pain and disability. The research supports a shift from reacting to joint damage after it appears to preventing RA at its earliest stages.

💡 公众号内容由 AI科研智能体 全流程完成  💡 直达BME前沿，自动精读+翻译+排版，高效推送不停更。 📖 导读 关键科学问题：真实细胞中数以千万计分子、器官与网络耦合，动态响应高度非线性，远超人类直觉；传统“方程式”整细胞模型难以覆盖作用机制与跨尺度预测。今天的关键卡点是：训练数据稀疏与异构、多模态知识对齐不足、严谨基准与零样本评测缺位，以及可验证的转化场景尚在探索。 2025年10月30日，《Science》新闻团队（作者 Mitch Leslie）在Science在线发表题为“The silicon cell: AI cell models could transform biomedicine—if they work as promised”的新闻特写，系统评述 AI 细胞模型（“虚拟细胞”）的进展、挑战与验证路径，聚焦 Virtual Cell Challenge、跨物种单细胞基础模型（如 TranscriptFormer、Geneformer）及其在药物发现与机制推断中的潜力与质疑。 总之：文章凝练出一个判断——“虚拟细胞”仍在早期，效果与边界需在标准化赛题与严格基准中检验；但其一旦突破，将可能成为药物开发、细胞工程与个体化治疗的核心基础设施。 📝 核心内容速读 从全景到要点，5 个关节点勾勒证据链： 问题界定：传统整细胞模型依赖人为设定方程，难以外推；AI 基础模型试图从大规模单细胞数据中“自发”学习细胞运行规则。 证据基础：跨物种训练的 TranscriptFormer、人源训练的 Geneformer 等在细胞分类、药物响应、基因沉默效应预测上展示早期能力，但多项独立基准显示其零样本性能仍不稳定。 观点主轴：通过年度 Virtual Cell Challenge 形成公开、可复现的赛道——用 CRISPR 扰动人类胚胎干细胞 300 基因的数据集，检验模型对基因沉默效应的预测力，并以十万美金级别奖金激励社区迭代。 对比与边界：多项研究提示在特定任务上简单基线可胜过复杂大模型；单一模态（转录组）受限，多模态（影像、表观、蛋白互作）融合与标准化数据仓库（类 PDB）是破局关键。 可验证路径：以零样本评测和跨实验室复现为核心指标；推动数据公共库（如 CELLxGENE）全量沉淀；以药物重定位、小分子筛选和类器官/器官芯片联动实验作为近期可落地场景。 🔗 原文链接 DOI：10.1126/science.zhjwku5 📚 全文中文翻译【引言 / Introduction】 一个人类细胞里，拥挤着难以计数的分子：据估算约有4200万个蛋白质，以及大量碳水化合物、脂质与核酸。细胞器与骨架让它呈现出堪比巴洛克建筑的繁复结构；细胞质好似一个永不停歇的化学工厂，分子持续反应、重排与重塑。细胞核中，成千上万基因时时刻刻在开与关之间切换，把表面上的混沌编织成维持生命的协同动作。 这种复杂度超出人类大脑直接理解或预测的能力。但许多研究者相信，人工智能（AI）凭借强大的信息摄取与建模能力，或许能胜任。二十多年前，科学家开始用成套方程模拟细胞的一部分运行；如今，“AI 驱动的虚拟细胞”出现了——它们像大型语言模型那样，从海量数据中自我学习。ChatGPT 在将近三年前的登场，进一步点燃了“生物学的 AIGC 时刻”的期待。【应用前景 / Why It Matters】 如果能逼真地模拟活细胞，收益可遍布诸多领域：在制药实验室，研究者可以先在虚拟细胞里快速筛选海量候选药物；在合成生物学与细胞工程中，它们可作为设计新功能细胞的“沙盒”；甚至可以依据患者的分子图谱定制出“患者特异”的虚拟细胞，以辅助个体化用药选择。更远一步，研究者期待把虚拟细胞进一步编织成虚拟组织与器官，追问例如肿瘤微环境如何塑造癌症生长之类的问题。【数据驱动与知识地图 / Data Deluge】 AI 细胞模型还有望把分散在各处的海量数据组织成“知识地图”。以 CZI 的 CELLxGENE 为例，其已收纳3500万+的人/小鼠单细胞转录组数据。理论上，AI 模型可以在这些数据中学习出基因与通路的关联结构，并据此进行推断。【预期与质疑 / Hype vs. Reality】 和通用大模型类似，AI 细胞模型伴随而来的是宏大承诺与高涨预期。每当一个新模型出现，开发者总认为它“是迄今最好”。为把承诺兑现到可检验的事实，来自 Arc Institute 的 Hani Goodarzi 等人在 2025 年 6 月发起了年度Virtual Cell Challenge：像 1994 年开启并帮助解决蛋白折叠问题的 CASP 一样，它旨在通过公开竞赛促进实质性进步。首届竞赛设置了10 万美元现金与 GPU 奖励，12 月 6 日公布总排名。 但即便模型在竞赛中表现不错，也有人保持谨慎。微软研究院的 Alex Lu 指出：现实中许多模型并未达到宣传中的预测力，一些任务上甚至不优于更简单的模拟。俄亥俄州立大学的 Qin Ma 也质疑：当真正强大的模型出现时，我们不需要见到如此多“花样繁多”的版本。【从方程到整细胞模型 / Early Whole-Cell Models】 25 年前，随着算力提升，研究者开始构建整细胞级模型，试图以方程集合复现代谢、蛋白合成、DNA 复制等过程。2012 年，斯坦福大学 Markus Covert 实验室发布了第一份整细胞模型，对象是基因组极小的支原体（Mycoplasma genitalium）。模型追踪 700+ 代谢物、1100 个反应，并以染色体与核糖体等模块呈现出一定的细胞内部结构。 2022 年，伊利诺伊大学香槟分校的 Zan Luthey‑Schulten 团队发布了一个更逼真的模型：他们基于实验室“极简化”的细菌（493 基因）构建了三维整细胞模型，并利用冷冻电镜断层扫描数据增强空间写实性。代价是计算成本极高——模拟细胞生命中的 20 分钟，需要高端 GPU 上8–10 小时的计算。 包括大肠杆菌在内的其他细菌也被建立了整细胞模型。当这些模型“运转”起来时，可以逐秒模拟细胞的代谢、成长与分裂。它们在短时动力学预测上表现突出；然而，它们依赖的是研究者预先写好的规则与方程，难以覆盖我们真正关切的很多问题，例如“沉默某个基因的系统性后果”。【AI 基础模型登场 / Foundation Models】 Virtual Cell Challenge 的设立，反映了社区对AI 驱动模型的期待：不再由人硬编码生物规则，而是从数据中自发学习。这类模型紧贴单细胞测序数据的爆发式增长，尤其是转录组层面的细胞状态描述。 2023 年，UCSF 的 Christina Theodoris 团队在 Nature 报道了Geneformer：该模型能推断基因相互作用，并预测干预特定基因的效应。研究者进一步在心肌细胞中用 CRISPR 关闭两个模型锁定的候选基因，观察到收缩能力改善，提示药理抑制可能有治疗潜力。 2025 年，CZI/斯坦福等团队推出了TranscriptFormer（bioRxiv）：其“进化跨度”更大，覆盖12 个物种、1.12 亿细胞，并在未额外训练的情况下（零样本）在多项任务上优于同期模型，包括区分极少见的人体细胞类型、识别感染 SARS‑CoV‑2 的肺细胞，以及预测药物对细胞的影响。【AI 科学家与工具链 / AI Scientists】 研究者还设想将细胞基础模型嵌入“AI 科学家”工作流：自动检索文献、提出假设、在真实数据上进行模拟实验，并输出结果。哈佛的 Marinka Zitnik 团队在 2025 年发布了 600+ 个构建 AI 科学家的工具组件，TranscriptFormer被纳入其中。【数据与评测的短板 / Bottlenecks】 阻碍“虚拟细胞”的关键短板有二：其一，数据类型单一。多数模型仅依赖转录组；而把图像、表观、蛋白互作、代谢等多模态纳入，可能显著提升可用性。其二，缺乏统一的数据基建。尽管 CELLxGENE 等数据集迅速扩张，但远未形成类似 PDB 的强制沉淀与标准格式。 更棘手的是如何衡量模型是否“懂生物”。很多模型在“微调”后表现优异，但这不等同于具备普适的生物规律。一些研究主张以零样本表现作为检验是否“学懂”的准绳。2024–2025 年间的多项对比研究显示，在细胞分类、干预效应预测等任务上，若干基础模型的零样本成绩并不理想，甚至被更简单的方法超越。【竞赛机制与开放基准 / Challenges & Benchmarks】 为了达成更公正的评测，CZI 发布了公开的基准工具包。Virtual Cell Challenge 的流程是：开放 150 个基因的数据用于训练，50 个基因的预测结果进入“排行榜”阶段，最终以另外 100 个基因的隐藏数据进行终评。赞助方包括 Nvidia 等公司，优胜者可获得现金与 GPU 资源。【态度与展望 / Outlook】 尽管短期内难言“颠覆”，但乐观者认为“好模型终会到来”。Allen Institute 的 Kasia Kedzierska 强调：失败本身也能提供信息；CZI 的 Theofanis Karaletsos 认为当前的模型可能是“未来最笨的一个版本”。在务实维度上，多模态数据整合、零样本强约束与开放可复现的社区基准，将决定“虚拟细胞”能否真正走进药物研发与精准医学的一线。 📧 联系我们 📮 投稿/合作：公众号后台留言【投稿 + 姓名 + 单位】 📫 邮箱：jtpbme@163.com ℹ️ 关于我们 聚焦医工交叉 / 纵览全球突破Tracking the frontiers of BME innovationStay tuned for one breakthrough paper 本推文由 AI 全流程生成，发布前经人工校审；如有疏漏，请以原始文献为准。

Seattle的生物医药产业在美国只能排第九？ Seattle的生物医药版图正在重新定义美国创新格局。根据GEN与LifeScienceWA的评估，Seattle/Greater Puget Sound在2024年跃居全美第九大生物医药集群，NIH资金排名第八，实验室空间第九，就业与专利并列第十。这意味着在Boston与Bay Area形成双极主导的格局下，Seattle正在成为第三条“数据驱动型创新”路径的代表，其发展逻辑不同于资本堆叠，而是依托学术深度与交叉学科的系统性扩张。 推动Seattle崛起的核心力量来自University of Washington、Fred Hutch和Allen Institute构成的科研矩阵。这一组合在免疫学、基因编辑和单细胞组学领域产生高密度成果，为初创企业提供了“学术转化+产业孵化”的天然桥梁。近五年，venture capital在该区域的投入增长超过40%，实验室面积扩张速度全国第三，形成了科研与产业的双向增益循环。这种结构让Seattle从学术优势转向产业势能。 Seattle的真正优势不在企业数量，而在创新密度。超过30%的生物医药公司拥有计算生物学或AI能力，如Adaptive Biotechnologies、Parse Biosciences、Just-Evotec Biologics正构建从免疫测序到蛋白工程的全链路生态。这一趋势意味着未来RNA药物与细胞疗法的设计将进入“计算加速期”，实验验证周期被算法重塑。Seattle在这场转变中提供了完整的技术闭环，从数据获取、分子建模到制造优化，形成真正的“数字-生物融合”生态。 相较于Boston的科研集约与Bay Area的资本密集，Seattle展现出独特的生态通融性。软件工程师、分子生物学家和风投往往在同一栋实验楼内协作，技术扩散效率极高。这种跨界协同让Seattle成为少数可实现“科研-工程-商业”三链同步的区域，其开放结构对中小企业尤具吸引力。与其说Seattle在追赶，不如说它在重构一种新型创新模式——更轻资本、更高知识密度、更快反馈回路。 #西雅图 #美国生物科技 #RNA药物 #生命科学集群 #生物信息学 #转化医学 #AI药物发现 #合成生物学 #风险投资 #精准医疗