Nederlandse Organisatie voor Toegepast-Natuurwetenschappelijk

TNO spin-off Peregrion brings science to the marketplace LEIDEN, Netherlands, March 25, 2024 /PRNewswire/ -- Ten years of development at TNO, the largest independent research and technology organisation in the Netherlands and one of the largest in the EU, has yielded a track record and acceptance by regulators of the accelerated biomedical mass spectrometry (AMS) technology. TNO aims to boost the technology's market impact by both developing the technology further and launching Peregrion. The purpose of this spin-off company is to aid pharmaceutical companies in accelerating their own early clinical development programmes. Using Accelerated biomedical Mass Spectrometry (AMS) for microtracer studies optimises and de-risks the development of candidate drugs. Peregrion is the 41st spin-off since the start of TNO Tech Transfer. Peregrion will build on TNO's legacy of generating early human microtracer data from absorption, distribution, metabolism and excretion studies. TNO has optimised the process through the years, for instance by developing a sample preparation technology to enable the detection, identification and quantification of all human metabolites as early as clinical phase 1. Currently, a large number of top-20 pharmaceutical companies are using TNO's AMS technology to advance their medicine development programmes. In the meantime, the acceptance by industry is growing for the microtracer approach that will be transferred to Peregrion. Wouter Vaes, Chief Science Officer and co-founder of Peregrion: "We have clearly managed to position the microtracer approach as one of the most promising animal-free innovation trajectories. Moreover, we have now reached to point that the global pharmaceutical industry is embracing our technology to implement the 'human first, human only' strategy as the preferred method to obtain drug metabolism data, from a scientific as well as a business perspective." Steven Erpelinck, Chief Commercial Officer and co-founder of Peregrion: "TNO positions Peregrion to further build on the AMS technology that we developed, offering the ideal setting to support clients in the pharmaceutical industry with bringing the best medicines to patients earlier." Broadening biomedical application TNO will continue to focus on developing the AMS technology further and on broadening the biomedical application field of AMS and microtracer studies. TNO is currently working on applying this technology for biomarkers and efficacy research in early clinical development. In addition, TNO is maturing this technology for data enrichment studies of biologics and paediatric drugs. Peter van Dijken, Managing Director of TNO Healthy Living and Work: "We are very proud at TNO that our 10 years of pre-competitive research proves that it is still possible to generically improve the drug development process." About AMS technology The development of medicines is a long and arduous process. To register a new medicine by submitting a dossier to regulators like the FDA and EMA can take between 10 and 15 years, with the whole process costing about 1 to 1.5 billion euros. Ninety percent of the medicines in clinical development never make it to the registration phase. The AMS technology using microtracers can deliver relevant biopharmaceutical data at earlier stages of the programme and potentially reduce the drug development time by 2 years. This greatly contributes to medicines becoming available to patients much sooner. For an earlier article on TNO's AMS technology, please read: . About TNO TNO is the largest independent research and technology organisation in the Netherlands and one of the largest in the EU. We innovate, investigate, and orchestrate, collaborating closely with governments, universities and the private sector. We inform government on policies and empower evidence-based decision-making through rigorous investigations, cutting-edge scientific insights, and reliable measurements. By building national and international consortia and ecosystems, we drive technological and methodological breakthroughs that help to realise a secure, sustainable, healthy, and digital society, and strengthen the earning power of the Dutch economy. SOURCE TNO

3D打印技术（three-dimensional printing，3DP）是基于计算机构建的数字模型，通过“分层打印，逐层叠加”的方式生产制造三维实体。凭借数字化和个性化的制造方式，近年来3D打印技术在制药领域的应用备受行业关注。作为一种前沿技术，3D打印将为医药行业带来全新的药物开发范式和生产模式。那么，3D打印技术的发展历程如何？目前有哪些药企入局？又面临着什么样的问题和挑战？PART.013D打印技术的发展史3D打印的理念最早起源于19世纪末美国的照相雕塑和地貌成形技术。不过直到上世纪80年代末才有了雏形。1986年，美国人Charles Hull应用立体光固化成型技术（SLA）发明了第一台3D打印机。1996年，MIT（麻省理工）的Michael J. Cima教授首次报道了粉末粘结3D打印技术可应用于制药领域。同年，全球第一家药物3D打印公司Therics在美国成立，药物3D打印行业由此起步。与传统制造技术相比，3D打印能够减少复杂的工艺流程，以较高的生产效率制造出具有特殊外型或复杂内部结构的物体。 在经过了漫长的技术验证期后，2015年7月，FDA批准了第一款3D打印药物Spritam（左乙拉西坦），用于癫痫病的治疗，该药物由美国Aprecia公司开发，使用药物粉末粘结技术获得。它的批准标志着3D打印制药技术获得监管部门认可，激起了又一轮行业研发热潮。在技术分类上，按照美国材料与试验协会（ASTM）F42增材制造技术委员会的分类标准，3D打印技术可分为7类：材料挤出成型技术、粘合剂喷射成型技术、粉末床熔融成型技术、光聚合固化技术、材料喷射成型技术、直接能量沉积技术和薄膜层积技术。其中，材料挤出成型技术、粘合剂喷射成型技术、粉末床熔融成型技术和光聚合固化技术这4大类3D打印技术，被应用于制药领域。PART.02国内外重点布局企业目前，国内外已有数十家企业参与3D打印制药技术的探索和开发，并形成了各自不同的技术路线。NO.1ApreciaAprecia成立于2003年，其目标是把先进的3D打印药物技术应用到药物产品开发中，并实现商业化生产。2007年，Aprecia根据MIT的粉末粘结3D打印技术开发出了ZipDose制药技术的雏形。ZipDose技术不仅解决了患者吞咽困难的问题，还解决了普通口服固体制剂载药量低的技术壁垒，还具有良好的掩味作用，对掩味困难的原料药同样有效。而且该技术平台具有广泛的适用性，适用于大分子和小分子药物。同时，Aprecia开发出了规模化满足GMP要求的药物生产系统。2015年，Aprecia的抗癫痫药物Spritam获FDA批准上市，其应用3D打印技术，具有内部多孔的结构，可实现迅速崩解，解决吞咽困难的临床需求。不过由于活性药物成分左乙拉西坦的商业竞品较多，Spritam上市后业绩平平。除了生产自己的药品之外，Aprecia还许可其他公司来使用技术平台，扩大业务范围。NO.2三迭纪南京三迭纪医药科技有限公司（简称“三迭纪”，英文名Triastek）成立于2015年7月，其目标是建设全新的药物3D打印技术平台。三迭纪首创的热熔挤出沉积（MED）技术，是一条不同于其他公司的药物3D打印技术路线。该技术在药片生产时，可直接将粉末状的原辅料混匀熔融成可流动的半固体，再以高精度挤出，打印成型，适用于具有复杂内部三维结构药物制剂的生产制造。三迭纪基于剂型源于设计的理念，对药物制剂内部采用独特的三维结构设计，可精确实现药物释放时间、部位、速率及释放方式的程序化控制，为需要高难度制剂技术的新分子药物产品开发提供了解决方案。另外，三迭纪的MED技术还可实现原料药和辅料粉末的混合、熔融和输送，为连续化进料和打印提供底层技术支持，可实现高效、高通量的规模化生产。基于MED技术平台，三迭纪开发了涉及结肠靶向、增溶、胃滞留和口服多肽等热门领域的药物递送技术，颠覆了传统固体制剂的开发和生产方式以及药物传递方式，年产能达到5000万片。目前，三迭纪通过505(b)(2)途径，已有两款药物获得FDA的IND批准。产品之一T19于2021年1月获FDA临床研究许可，该产品根据时辰治疗学原理，针对类风湿性关节炎症状的昼夜节律进行设计。患者睡前服用T19，血液中的药物浓度在疾病症状最严重的早晨到达峰值，并维持日间血药浓度，从而取得最佳的药物治疗效果。另一款产品T20于2022年3月获得FDA临床研究许可，其原研产品是全球最畅销的一款抗凝血药物，化合物在美国、欧洲、日本等主要市场国家和地区仍在专利保护期，其年销售峰值预估高达220亿美元。不过原研产品为速释片，需要一天服用两次。T20产品被分为多个腔室，可根据活性成分在胃、肠不同段的吸收率分配各腔室剂量和释放时间，实现一次给药即能达到原来两次给药相似效果的目的，可以一天一次给药，提高了患者的依从性。另外，三迭纪的第三款3D打印药物T21已于今年7月份完成全球首次人体试验，其原研药物是口服Janus激酶（JAK）抑制剂托法替布。T21于2022年11月获FDA临床研究许可，在今年第一季度启动了首次人体试验，研究结果证实T21被精准递送至目标部位结肠，达到试验预期。T21是一款中重度溃疡性结肠炎（UC）治疗药物，设计目标是将药物直接递送至结肠病灶部位发挥作用，从而大幅降低用药剂量及全身暴露引起的副作用。目前，三迭纪已就3D打印药物专有设备及3D打印数字化药物开发方法提交了156项专利申请，成为全球3D打印药物领域专利布局最完整的机构。NO.3FabRxFabRx由伦敦大学的研究人员在2014年创建。针对个性化给药，FabRx开发了3D打印机M3DIMAKER和软件M3DISEEN，并于2019年在西班牙一家医院进行了儿童临床试验，为患有罕见的代谢紊乱——枫糖尿病（MSUD）的儿童制备了个性化药物剂型。临床试验结果显示，其产品能更好地控制患者体内亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的血液水平，且味道和颜色患者接受度高。FabRx还开发了直接粉末挤出技术，可快速灵活地制备多种药物剂型，更好地应用于个性化制药场景。NO.4Merck KGaA（德国默克）Merck KGaA（德国默克）于2020年2月宣布，计划使用粉末床熔融3D打印技术开发和生产药物用于临床试验，并与全球最大的3D打印设备制造商德国EOS旗下的AMCM签订了合作协议，开发规模化药用3D打印设备用于商业化生产。2022年，Merck KGaA与三迭纪共同在美国医药媒体Pharma's Almanac上发表了一篇文章，文章首次披露了双方合作契机和合作研究成果，通过MED技术和Merck辅料相结合，成功实现了难溶药物的增溶，并为提高体内生物利用度这一难题提供了技术解决方案。NO.5TNO荷兰应用科学研究组织TNO于1932年成立，其在多材料复合打印和高速打印方向上有着深厚的技术积累。近年来TNO开始进军3D打印食品和药物领域，在药物上的研究方向主要集中于个性化制药，以及利用3D打印加速药物产品早期开发上。NO.6阿斯利康2019年，阿斯利康宣布和全球工业喷墨技术领先者英国赛尔公司（Xaar）以及3D打印设备公司Added Scientific进行合作，探索通过喷墨3D打印技术进行临床个性化用药的工业化生产的可行性。PART.03各项利好政策落地3D药物打印仍面临挑战与传统药物制备工艺相比，3D打印技术具有极高的可控性和灵活性，非常适合个性化制剂及创新型制剂的制造，从而更好地解决复杂给药方案和特定患者人群的给药问题。因此，药物3D打印技术越来越受到重视，政策也一直在助力行业的发展。2017年，FDA发布促进新兴技术用于制药的行业指南，其中3D打印和连续化生产是重要的战略方向；还将3D打印药物定义为制药的新兴技术，对于3D打印药物的审评也保持着开放与欢迎的积极态度；中国CDE对于3D打印在制药行业的应用表示认可与关注。2019年，CDE专家曾发文展望3D打印技术的应用前景及挑战，并有意愿积极推进3D打印在制药行业的应用。2021年，CDE发布关于公开征求ICH指导原则《Q13：原料药和制剂的连续制造》意见的通知，药物3D打印连续化生产技术与此法规息息相关。不过，药物3D打印技术的开发和产业化仍面临较大挑战。在技术开发方面，需对制药工艺和药物剂型设计进行辅料研究，对药物三维结构新剂型的释放机制进行体内外研究和验证。需要弄清3D打印设计中，影响药物释放速率和机制的关键因素是什么；如何评估3D打印药品的性能，是否可以使用传统的体外测试方法来评价3D打印药品；如何界定每种3D打印技术的关键工艺参数等。在技术应用方面，对于药物3D打印公司，需走通国家的法规路径，以保障产品未来实现商业化。目前，数字化、智能化转型是生物医药产业高质量发展的必经之路。作为产业的重要一环，制药产业的智能化发展不可或缺，3D打印药物技术被行业誉为新的“奇点”，是制药技术的底层革命，它为制药产业的智能化发展提供了一种关键的解题思路。总的来说，全球3D打印药物行业尚处于萌芽期，3D打印药物的前景明朗，但其产业化进程依旧道阻且长。身处其中的行业参与者们如何享受到这波技术浪潮带来的时代红利，笔者认为如何实现技术商业化是回答这个问题的核心。参考资料：1.《药物3D打印行业报告》，沙利文.2.Ameeduzzafar, Alruwaili NK, Rizwanullah M, Abbas Bukhari SN, Amir M, Ahmed MM, Fazil M. 3D Printing Technology in Design of Pharmaceutical Products. Curr Pharm Des. 2018;24(42):5009-5018.3.王雪,张灿,平其能.3D打印技术在药物高端制剂中的研究进展[J].中国药科大学学报,2016,47(02):140-147.4.Sen K, Mehta T, Sansare S, et al. Pharmaceutical applications of Powder-based Binder Jet 3D printing process- A Review[J]. Advanced Drug Delivery Reviews, 2021, 177.5.http://www.3ders.org/articles/20171003-ing-says-3d-printing-could-account-for-half-of-manufactured-goods-by-2060-wiping-out-25-percent-of-global-trade.html.专栏作者小时光生化与分子生物学背景，曾从事食管鳞癌的分子分型工作，熟悉各实体瘤的发病机制和用药方案。现以发现和传播知识为谋生手段，学无止境，希望自己永远保持谦虚的心态和可塑性，和各位同道一起迎接医药领域的黄金时代。*声明：本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息，并非也不会进行治疗或诊断方案推荐，也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏，欢迎沟通指出！

一 背景 在2020年版新的《药品注册管理办法》确立“基于风险启动的注册核查模式”以来，有两份文件最为重要，因为规定了注册核查启动的原则，以及启动核查之后的工作程序和流程。这两份文件分别为CDE制定的《药品注册核查检验启动工作程序（试行）》和CFDI制定的《药品注册核查工作程序（试行）》。二 注册核查的历史沿革：基于风险启动注册核查模式的确立2.1 基于风险启动注册核查模式的确立发展过程逢审必查模式基于技术审评需要的注册核查启动模式确立“基于风险启动注册核查模式”2007年版《药品注册管理办法》: 第五十八条省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理由请之日起5日内组织对临床试验情况及有关原始资料进行现场核查，对申报资料进行初步审查，提出审查意见。第六十条 国家食品药品监督管理局药品审评中心收到申报资料后，应当在规定的时间内组织药学、医学及其他技术人员对申报资料进行审评，必要时可以要求申请人补充资料，并说明理由。经审评符合规定的，国家食品药品监督管理局药品审评中心通知申请人申请生产现场检查。《仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》 (2017年100号）十四条: 国家食品药品监督管理总局药品审评中心根据立卷审查情况提出有因检查和抽检的需求，由国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心统一组织进行对研制现场、生产现场或临床试验数据的有因检查或抽样。《关于调整药品注册受理工作的公告》(2017年134号) 将药品注册受理调整为由NMPA集中受理，根据药品审评中心需求开展现场核查，核查节点提前，不再是技术审评完成后开展，由串联改为并联。2020年版《药品注册管理办法》第四十六条药品审评中心根据药物创新程度、药物研究机构既往接受核查情况等基于风险决定是否开展药品注册研制现场核查。第四十七条 药品审评中心根据申报注册的品种、工艺、设施、既往接受核查情况等因素基于风险决定是否启动药品注册生产现场核查。2021年国家药监局药品审评中心发布《药品注册核查检验启动工作程序(试行)》 (2022年1月1日起施行]CFDI制定《药品注册核查工作程序(试行] 》等5个文件为适应《药品注册管理办法》中基于风险启动注册核查模式的具体要求，制定具体工作程序的配套文件。2.2 基于风险启动注册核查的内涵药品注册核查的目的或者说定位，是为了核实申报资料的真实性、一致性以及药品上市商业化生产条件，检查药品研制的合规性、数据可靠性等。不是全体系的药品生产质量管理规范检查。2.3 基于风险启动注册核查关键点总结基于风险启动的注册核查可以总结为3点：● 基于风险启动● 并联程序● 检查主体：CFDI三 《药品注册核查检验启动工作程序（试行）》的内容框架 注册核查工作程序（试行）》共有七章，50条，主要从启动的原则、程序、时限和要求进行规定。四 启动药品注册核查的风险因素 启动药品注册核查的原则是基于风险，考虑的风险因素包括品种因素和研发生产主体合规因素。4.1 品种因素高风险：上市许可注册申请：（1）化学药品创新药和改良型新药；（2）中药创新药、改良型新药、古代经典名方中药复方制剂和中药注射剂；（3）生物制品（4）采用创新生产工艺或常规生产工艺中引入新技术，经评估可能增加风险的品种补充申请：（1）涉及生产工艺或生产场地重大变更的疫苗和血液制品以及细胞治疗产品等；（2）涉及生产工艺重大变更的中药注射剂；（3）变更生产工艺后采用创新生产工艺或常规生产工艺中引入新技术，经评估可能增加风险的品种4.2 品种因素中风险上市许可注册申请：（1）脂质体、微球、微乳、长效或缓控释制剂、吸入制剂等复杂剂型；（2）特殊化学药品（包括合成多肽、小分子核酸、多糖、生物来源化学药品、发酵工艺生产的化学药品等）以及处方中含有大毒药材的中药民族药等特殊品种；（3）采用非常规生产工艺的品种补充申请：（1）除疫苗、血液制品以及细胞治疗产品等外，涉及生产工艺或生产场地重大变更的其他生物制品；（2）除生产工艺重大变更外，涉及其他重大变更的中药注射剂；（3）经评估，变更后采用非常规生产工艺的品种4.3 合规因素高风险（1）近三年在技术审评、注册核查、监督检查等过程中发现真实性问题的；（2）近三年在注册工作中发现存在《药品管理法》第一百四十一条相关情形的；（3）仅用于中国注册的生物等效性研究数据由境外临床研究机构完成的；（4）药品生产企业尚无同剂型品种上市的或近三年未接受过国内外监管机构注册核查的；（5）支持药品上市的关键临床试验数据研究机构近三年未接受过国内外药品监管机构注册核查、监督检查的。4.4 合规因素中风险申办方与临床试验项目研究机构之间（包括临床试验机构、中心实验室、生物样本分析检测机构、承担部分研究者职责的合同研究组织），或临床试验项目研究机构之间存在相关利益关系的。五 风险因素的判定 品种因素有高中低3种，合规因素有高中低3种，风险判定共9种组合，判定为就高原则。判定为高风险100%核查，中风险10%的核查比例，低风险为2%的核查比例。六 《药品注册核查工作程序（试行）》内容框架 《药品注册核查工作程序（试行）》共分4章，共60条。最重要的章节为第三章，对注册核查工作的流程，核查的要求以及核查工作的时限等做了详细说明。七 药品注册核查工作流程 核查工作流程主要涉及3方，CDE基于风险决定是否启动，CFDI负责具体核查工作。八 药品注册核查实施的法规体系 关于注册核查的全流程框架为CDE基于风险判定是否启动，启动后CFDI负责具体核查工作，核查工作细分环节有核查工作流程、核查判定的原则要点等，此外还涉及注册生产现场核查和上市前生产质量管理规范检查衔接等。九 企业应对注册核查的准备 结合判定原则要点文件（附件2-4），关于注册核查的目的可以总结为真实性、一致性、可靠性和合规性，即（1）申报资料的真实性、一致性；（2）原始资料数据可靠性；（3）研究合规性。药理毒理学研究现场核查主要是对药理毒理学研究情况，包括药理和（或）毒理研究的条件、方案执行情况、数据记录和结果报告等方面进行的核查。药物临床试验现场核查主要是核对注册申报资料与临床试验的原始记录和文件，评价试验实施、数据记录和结果报告是否符合试验方案和药物临床试验相关法规，同时关注受试者保护。药学研制现场核查主要是对药学研制情况，包括药学处方与工艺研究、样品试制、质量控制研究及稳定性研究等研制工作的原始数据、记录和现场进行的核查。生产现场核查是对药品注册申请的商业规模生产工艺验证、样品生产过程等进行核实，对其是否与申报的或者核定的原辅料及包装材料来源、处方、生产工艺、检验方法和质量标准、稳定性研究等相符合，相关商业规模生产过程的数据可靠性以及是否具备商业化生产条件进行确认。具体核查要点在此不一一详细罗列，可以参考附件2-4。下面详细介绍应对注册核查，企业的准备。9.1 注册现场核查前企业确认前文已经介绍，CDE基于风险决定启动核查之后，发送核查通知后，企业需要先确认核查。说明：附件主要是GMP检查文件，生产许可证、品种情况详细文件等。9.2 核查第一步：汇报汇报包括两方面内容，一是核查组向企业进行汇报，核查人员构成、向企业出示授权证明文件，告知本次核查的目的范围等。第二是核查组要求企业准备一份书面汇报文件（PPT）向核查组汇报要核查的品种及有关方面的情况。总结起来可以分为3块内容，一是品种的研发历程、来龙去脉，研发数据等，该部分内容可以在注册申报资料中摘取。第二是下文9.4、9.5介绍的现场准备资料部分，可以简单列表放入PPT中。第三是介绍核查准备情况以及现场生产计划安排等。9.3 药理毒理学核查企业资料准备9.4 研制现场核查企业资料准备9.5 生产现场核查企业资料准备9.6 安排陪同人员现场核查人员一般由CFDI派出2名核查人员，同时一般省药监局安排一名人员作为协助核查人员。企业需要安排陪同人员，陪同人员一般选择对该品种研发生产比较熟悉的一位负责人，同时安排3-5名（能少不要多）现场核查资料时，协助整理递送资料的项目人员。注册圈www.regulet.com编辑 \ 注册圈 / 作者 \ 书本滑点分享点收藏点点赞点在看