Shanghai Hepuhua Pharmaceutical Technology Co Ltd

2026年，药物科学领域正迎来AI与监管双重驱动的范式变革。ICH质量指导原则修订持续推进，AI加速融入药物研发与质量控制，数字化质量保证、连续制造、分段生产、供应链韧性等议题不断重塑CMC策略与药学实践。创新与合规如何并行，智能与规则如何互鉴，已成为行业必须回答的时代命题。 值2026年10月23日，第一届CMAC药物科学年会召开之际，我们特别策划会前专访系列「药研十二问：智与规的边界」。本期访谈，我们邀请到“Linker-payload质量属性和质量关注点”讲者复宏汉霖化学药物开发负责人，总监吕志良老师。 他说：识别Linker-Payload关键质量属性的重点，是看它是否对ADC产品的质量和用药安全产生本质影响。 Linker-payload与传统小分子API Q1 Linker-payload的质量属性与传统小分子API有哪些本质差异？这个边界如何确定？ 吕志良 Linker-payload基本属于小分子的范畴。它与传统小分子API的本质差异，不是完全没有，但差异较小。 2024年，CDE发布了抗体偶联药物药学研究和评价指导原则，在给出ADC药物开发质量关注点的同时，也明确了小分子模块可参考的几个重要指导原则。工艺研究推荐参考化学药物原料药制备和结构确证指导原则；质量研究推荐参考化学药物杂质研究指导原则、残留溶剂研究指导原则、手性药物质量研究开发技术指导原则等。在CDE监管框架下，ADC的小分子模块按照小分子药物的工艺开发和质量研究要求进行规范。 从ADC药物申报阶段需要递交的材料同样可以看出这一点——Linker-payload完全按照小分子药物的完整模块三技术资料递交，包括结构鉴定、生产工艺及开发、质量研究、稳定性等。因此，从监管层面的考量，LInker-payload与小分子API也没有本质差异。 但Linker-payload与传统小分子又存在重要不同。传统小分子最终做成制剂给药，递送至循环系统发挥药效。Linker-payload的毒素有效成分则通过linker连接到抗体上，其思考方式类似于前药或系统内缓释制剂处方形式。这带来一些有别于传统小分子的质量属性： 第一，偶联问题。Linker-payload需通过接头连接抗体。如果偶联反应前，偶联接头发生水解，则可能带来不可偶联杂质识别及控制的问题。 第二，毒素payload与linker之间的连接位点的稳定性问题。如果提前发生水解，Linker-payload中可能出现高活性游离毒素、可偶联的Linker相关杂质或其他降解杂质。 第三，内毒素。Linker-payload最终偶联到抗体上，通过注射给药，因此作为注射用原料，内毒素要求有别于传统口服给药小分子药物。 关于关键与重要但非关键质量属性的界定——万变不离其宗。判断标准是：它是否对ADC药物的质量和用药安全产生本质影响。 连接子稳定性与释放效率 Q2 连接子稳定性直接决定ADC的脱靶毒性风险。从分析方法角度，如何建立能同时评估血液循环稳定性和肿瘤微环境释放效率的质控体系？ 吕志良 这个问题的难点不在于质控体系如何建立。血液循环稳定性检测的是Linker-payload的完整性，即完整分子；肿瘤微环境释放效率检测的是游离毒素从linker上释放的效率。前者检测完整分子，后者检测释放出的游离毒素。从分析方法角度，两者分别检测或同时检查并不困难——在正常的Linker-payload质控中，这两种分子形式均有成熟有效的方法。 但两个场景的设置存在差异。 血液循环稳定性检测在PCC分子筛选过程中完成。该阶段需要进行不同种属的血液稳定性检测，只有在血液环境中相对稳定的linker-payload才能胜出，进入后续ADC研究。这部分工作的研究体系相对成熟。 肿瘤微环境释放效率则难得多。首先，血液肿瘤与实体瘤在形态和微环境上存在巨大差别。实体瘤内部微环境差异显著——成分复杂，pH梯度明显，越往内部pH越低。此外，肿瘤相对“冷”，酶在内部；若药物破坏肿瘤边界，酶会一定程度释放，酶的种类和浓度在微环境中差异很大。 要建立能够完全模拟体内肿瘤微环境的体系来测定Linker-payload释放，是非常困难的过程。从分析和质量控制角度，检测方法是成熟的，但肿瘤环境释放效率的体系建设和检测方法建设，难度要高很多。 ADC基础认知到21款上市产品 Q3 您将在年会上分享“Linker-payload质量属性和质量关注点”。您想从哪几个方面跟大家分享？ 吕志良 大致分为三个主要板块。 第一，介绍ADC的基本架构和作用机制。ADC由三个模块组成——抗体、毒素、连接两者的linker。三个模块各自的作用是什么，带大家重新认识ADC的整体架构。 第二，回顾过去10到15年FDA和国内上市的ADC产品情况。通过总结目前正在销售的20多款ADC产品，分析Linker-payload在结构上、属性上的共同特征，梳理质量研究和后续ADC产品开发中可以借鉴的成功或失败经验。 第三，分析Linker-payload产品的质量属性——哪些是关键质量属性，哪些是重要质量属性，这些属性如何传递并影响ADC质量。此外，Linker-payload在研发、生产和存储过程中，有哪些质量相关因素需要特别关注。 不同ADC的差异化需求 Q4 不同靶点、不同载荷类型的ADC，在Linker-payload质控策略上是否存在差异化需求？这种差异主要来自分子设计，还是来自临床使用场景？ 吕志良 差异更多来自分子设计。 目前上市产品中的毒素集中在三大类：微管蛋白抑制剂、DNA拓扑异构酶抑制剂、直接作用于DNA的毒素。三类分子各有代表性分子。 从毒素分子性质上就有区别。例如MMAE水溶性相对较好，手性较多；美登素、艾日布林、喜树碱类结构也有手性，但水溶性相对较差。如果毒素水溶性差，需要在linker主链或侧链上连接亲水性组分（如PEG）来平衡其亲疏水性。 原因在于：抗体是高度亲水的大分子蛋白。如果在抗体上连接疏水性结构——连接过程消耗抗体上的亲水基团的同时引入疏水结构——会显著改变ADC的亲水性状态，进而改变整个ADC分子的亲水性和稳定性。 质控策略上的差异，更多来自分子设计层面的考量。 临床应用场景方面，更多是理解ADC产品的性质，根据产品属性上的关注点调整临床使用关注点。例如：溶解后立即使用还是多长时间内使用完？时间长了可能存在聚集风险。使用光敏感性毒素分子时，临床使用中需要注意避光——某些毒素在光照下会产生降解、分子异构化，生成毒性差异的降解产物。 我的观点是：质控差异更多来自分子设计，临床使用场景对质控策略的影响相对较小。 亲水性载荷的分析挑战 Q5 亲水性载荷设计可以拓宽治疗窗口，但这种设计在质控层面会带来哪些新的分析挑战？ 吕志良 Linker-payload的亲/疏水性质确实会给ADC产品质量带来挑战。如果payload是亲水性分子，偶联到抗体上形成ADC产品较为友好。但是，亲水性过强，对整个linker-payload的生产质控都会带来挑战。 Linker-payload生产步骤繁多——构建linker、构建接头、构建毒素，最终分子较大，需通过分离制备从有机溶剂或两亲性溶剂中提纯，再通过冻干形式固化为固体形式。 如果亲水性很强，如何避免水的残留？包装和存储过程中，水分的吸附都是挑战。此外，可解离linker的接头对水较为脆弱、高敏感。亲水性强会导致产品高度吸水，水分子容易吸附在产品上，对链接头和释放敏感的官能团都会产生较大挑战。 分析工作因此增加：需要准确鉴定接头是否变坏、产品是否提前释放毒素——首先鉴定是否存在降解，然后降解程度和提前释放程度都需要建立合适的方法去识别、定量，另外还要建立有效合理的质控限度来进行产品质量控制。 后记 访谈最后，吕志良老师给正在进入ADC领域的CMC团队一句总结：任何问题，不是拍拍脑袋，也不是完全照搬照套小分子药物的研发思路。很多问题的解决都是基于科学的思维、科学的认知——如果你有科学的思维逻辑，很多问题都可以找到科学合理的解决方案。 年会现场，他将在“Linker-payload质量属性和质量关注点”专题中，围绕ADC架构认知、上市产品分析、关键质量属性传递等话题展开更深入的分享。 作者简介 吕志良 复宏汉霖化学药物开发负责人，总监 拥有16年药物CMC研发经验，擅长以QbD理念指导原料药及制剂杂质研究、工艺优化、以及产品质量控制策略的建立；擅长以终端需求为指导，制定原料药和制剂研发及生产阶段质控衔接策略等；研发项目分子类型覆盖小分子、多肽、Linker-payload等，已主导完成7个国内 NMPA IND申报和2个FDA IND创新药申报并获批开展临床试验，支持2个pre-NDA阶段项目的CMC研究；吕志良于华中科技大学同济医学院获得药学本科学位，于第二军医大学药学院获得药物化学博士学位；曾先后就职于华海药业、上海医工院、赫普化医药和复宏汉霖。 编辑：李  杰 设计：李谷月 审核：吕志良 本文源自，「药研十二问：智与规的边界」专访栏目 立即注册 注册已开启 制药企业/创新药企注册： 单人注册报名：1800元/人 5人及以上团队报名：1500元/人 第三方服务机构注册： 注册报名：4000元/人