Yither biotech (Shanghai) Co., Ltd

中文摘要带状疱疹是由人体内潜伏的水痘-带状疱疹病毒复发感染导致的感染性皮肤病，其发病率和严重程度与年龄增长以及免疫功能低下有关。感染水痘-带状疱疹病毒的人群在儿童期发病表现为水痘，成年之后发病表现为带状疱疹。我国每年有近300万成年人罹患带状疱疹，却缺乏有效的治疗手段。目前全球已上市的带状疱疹疫苗主要是美国默沙东公司的Zostavax以及英国葛兰素史克公司的Shingrix。此文就带状疱疹的流行病学及国内外相关带状疱疹疫苗的研究进展进行综述，以期为我国带状疱疹疾病的预防及疫苗的开发研究提供理论参考。正文水痘-带状疱疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）是一种嗜神经性病毒，感染后可长期潜伏于脊髓后根神经节的神经元内，当人体免疫机能降低时，VZV会再次激活并沿神经纤维扩散至皮肤，使受感染的神经和皮肤系统产生强烈的炎症反应[1]，进而引发带状疱疹（herpes zoster，HZ）。HZ每年给全球公共卫生造成了严重的疾病负担，且随着人口老龄化的加剧，这些负担会持续加重[2-3]。接种HZ疫苗是减少HZ疾病发生的重要手段。目前，全球范围内已上市使用的HZ疫苗类型主要为HZ减毒活疫苗（zoster vaccine，live attenuated，ZVL）和HZ重组蛋白疫苗（recombinant zoster vaccine，RZV），而我国尚未有自主研发的HZ疫苗上市。本文对HZ的流行病学及已上市疫苗的安全性、效力、接种策略、应用情况等进行综述，总结国内外HZ疫苗的研发进展，为HZ疫苗的进一步开发提供理论依据。1HZ的临床表现与流行病学HZ易发于肋间神经、颈神经、三叉神经和腰骶神经，患处由潮红斑变至丘疹，最终发展为水疱状[4]。HZ临床表现为身体单侧疼痛、瘙痒的皮疹，持续2~4周，部分患者皮疹消失后，仍会经历HZ后神经痛（postherpetic neuralgia，PHN），疼痛可持续3个月至数年。部分老年人还会出现HZ眼炎，表现为单侧眼脸肿胀、结膜充血，并伴有头部疼痛症状，严重者甚至永久性丧失独立生活能力[5]。HZ呈散发性、无季节性流行，导致HZ发病的常见因素有年龄、HIV感染、实体瘤、恶性血液系统肿瘤、自身免疫缺陷、精神压力、创伤、疲劳等。其中年龄是诱发带状疱疹最危险的因素之一[6-7]，随着年龄的增长，VZV特异性细胞免疫水平会逐年下降，相应的HZ的发病率、病死率也均逐渐升高。流行病学研究显示：20~50岁人群的HZ年发病率为（2~3）‰，60~70岁人群为5‰，70~80岁人群为（6~7）‰[8]。美国有超过1/3的人患过HZ，且患过水痘的儿童有2/3成年后罹患HZ；欧盟每年HZ的病例高达170万例[9]；法国95岁以上HZ患者年死亡率高达19.48/10万；英国45~65岁HZ患者死亡率为0.6%；西班牙80岁以上HZ患者死亡率高达7.1%[10-11]。Zhu等[12]在中国广东34个县/区随机抽取7 149名居民进行了回顾性问卷调查，发现≥50岁人群的HZ年发病率为（3.4~5.8）‰。2HZ疫苗的研究进展2.1国外HZ疫苗的研究进展2.1.1  ZVL    2006年5月，美国FDA批准了美国默沙东公司研发的ZVL（Zostavax）上市，用于≥60岁人群预防HZ，2011年批准范围扩大到50~59岁的成年人。随后欧洲、北美洲、亚洲等超过50个国家和地区相继批准该疫苗上市。Zostavax可以激活特异性T细胞的产生，从而增加现有的免疫力，避免病毒复制的重新激活[13]。将MRC-5细胞增殖后，接种Oka株VZV培养获得病毒液，加入稳定剂后冻干制成该疫苗，每剂病毒含量≥19 400 PFU，抗原含量超过水痘疫苗的14倍[14]。英国接种Zostavax的有效性数据表明，疫苗接种3年内，在550万人群中共避免了17 000例HZ以及3 300例PHN病例的发生[15]。Zostavax可有效减少51.3%的HZ发病率和66.5%的PHN发病率，但随着年龄的增长，Zostavax保护率逐渐降低，50~59岁群体中的保护率近70%，70~79岁群体中的保护率降至41%，80岁及以上人群仅为18%；随着接种后时间的延长，Zostavax的保护效果也逐渐下降，接种后第4年的保护率为66.9%，第7年的保护率降至47.7%，第11年的保护率仅为37.9%[13]。由于Zostavax是一种减毒活疫苗，在免疫抑制或免疫缺陷的人群中接种Zostavax可能导致散播性感染，因此该类人群不建议接种Zostavax，同时对疫苗任一组分（包括新霉素）有变态反应史、妊娠、有严重疾病史、晚期免疫病、全身使用类固醇治疗的人群也是禁用的[16]。2018年在美国进行的1项预防和安全性研究中，共收到23 092例不良反应（adverse effect，AE）报告，其中22 120例（96%）被归类为非严重AE。在记录年龄的报告中（n=18 817），83%的人年龄≥60岁，所有AE和严重AE的报告率分别为106.0/10万剂和4.4/10万剂，在50岁以上人群中单独使用Zostavax时，注射部位红斑（27%）、HZ（17%）、注射部位肿胀（17%）和皮疹（14%）是非严重AE报告中的最常见的症状；HZ（29%）、疼痛（18%）和皮疹（16%）是严重AE中最常见的症状[17]。考虑到ZVL的中等保护效力和随时间降低的免疫力，接种ZVL之后出现的HZ和HZ样疾病的AE报告可能表明疫苗失败或免疫力低下，而不是从头发生的AE。2017年10月，韩国SK Chemicals研发的ZVL（Sky Zoster）获得韩国食品药品安全管理局批准上市，用于50岁以上人群HZ预防（皮下接种1剂），但其保护效力随着年龄的增大、时间的推移逐渐减弱[18]。2.1.2  RZV    RZV是通过DNA重组技术，在工程细胞中转染并表达VZV糖蛋白E（glycoprotein E，gE）获得的疫苗，可刺激人体产生抗VZV抗体，预防和控制HZ。2017年10月份英国葛兰素史克公司研发的RZV（Shingrix）在加拿大获批上市，该疫苗结合了VZV gE和专利佐剂AS01B，能够产生强而持久的免疫应答，可有效预防97.2%以上的HZ、91.2%的PHN[19]，是第2个被批准上市的HZ疫苗。同年该疫苗在美国批准上市，2018年3月欧盟上市，2018年4月日本上市，2018年7月澳大利亚上市，2019年5月中国上市。随机、双盲、安慰剂对照、多中心跨国III期临床研究ZOE-50结果显示，50岁及以上群体接种Shingrix后感染HZ的风险降低97.2%，接种后第4年降低87.9%[20]。在美国，接种Shingrix的各年龄段人群HZ发病率均降低了90%以上，且接种4年后仍然有效；针对PHN，接种Shingrix对70岁及以上人群的整体保护效果达到88.8%[20]。在香港进行的1项类似研究发现：60~70岁为最佳接种年龄，且Shingrix的免疫效果持久[21]。Schwarz等[22]对接种后第9年的体液和细胞免疫应答进行评估发现，接种Shingrix后免疫力至少可持续15年的时间。另外，Shingrix的使用成本相对较低，Le和Rothberg[23]研究结果表明，与接种Zostavax（单剂231美元）相比，Shingrix（单剂162美元）更有效且价格更低。de Boer等[24]研究发现，尽管Shingrix采用了双剂量策略，但是与Shingrix单剂量或Zostavax单剂量+加强剂相比，在减轻HZ负担方面仍具有优越的性价比。Shingrix疫苗接种后也会产生AE，在ZOE-50 Ⅲ期临床试验中，受试者接种Shingrix疫苗后7 d内发生的AE主要集中于注射部位，以疼痛、发红为主，其他系统性AE主要为肌痛、乏力、头疼，平均持续时间2~3 d，且第2次给药后的三级AE发生率比第1次给药后的更高[25]。在临床试验中，RZV组与生理盐水安慰剂组的严重AE发生率相近（接种后30 d约为2%）[14]。2.1.3  HZ核酸疫苗    核酸疫苗也称基因疫苗，其将编码某种抗原蛋白的外源基因（DNA或RNA）直接导入动物体细胞内，通过宿主细胞的表达系统合成抗原蛋白，诱导宿主产生对该抗原的免疫应答，达到预防和治疗疾病的目的。根据成分不同，核酸疫苗主要分为DNA疫苗和RNA疫苗[26]。Bao等[27]将VZV的gE基因插入pcDNA3.1构建了DNA疫苗，免疫小鼠后能诱导产生VZV抗原特异性抗体和细胞免疫应答；Kim等[28]用含有VZV的gE、IE63、IE62基因的质粒构建的DNA疫苗免疫小鼠，能诱导出一定的VZV特异性细胞和体液免疫应答，且由于该质粒含有IL-7和IL-33基因作为内源性佐剂，因此能诱导更强的细胞免疫和体液免疫应答。DNA疫苗在临床试验中一直难以诱导有效的免疫应答，需要进入细胞核中转录为mRNA，而mRNA疫苗无需在细胞核中进行转录，只需进入细胞质就能直接翻译。美国Moderna公司开发了一种用于VZV的mRNA疫苗组合物，以VZV的靶抗原mRNA序列配合脂质纳米粒（lipid nanoparticle，LNP）递送系统，可同时诱发优于Zostavax的细胞免疫和体液免疫应答，该专利的专利合作条约国际申请于2018年6月20日进入我国国家阶段程序[29]。2020年以来，随着美国Moderna公司和德国BioNtech公司的新型冠状病毒mRNA疫苗在临床上的大规模使用，其安全性和保护效力得到了验证，mRNA疫苗作为一种新技术平台得到广泛关注。美国默沙东与Moderna公司比较了非人灵长类动物接种LNP平台构建的编码VZV gE的mRNA疫苗、ZVL和含佐剂的RZV后的体液免疫和细胞免疫应答，研究显示：接种1针100~200 μg或2针50 μg mRNA剂量的VZV mRNA疫苗的免疫原性与接种2针50 μg蛋白剂量的ZVL/RZV相当[30]。2.2国内HZ疫苗的研究进展目前，我国国产HZ疫苗市场依然空白，还未有获批上市的疫苗。我国研发HZ疫苗的企业如长春百克生物科技股份公司、上海生物制品研究所有限责任公司、北京万泰生物药业股份有限公司、大连雅立峰生物制药有限公司等，主要采用减毒活疫苗技术，具体进展情况见表1。目前，应用减毒活疫苗技术研发进展最快的是长春百克生物科技股份公司，2019年8月，长春百克生物科技股份公司委托浙江省和江苏省CDC开展Ⅲ期临床试验，评价ZVL的保护效力及免疫持久性等。2020年5月，其HZ疫苗改扩建项目获批，现已进入起草临床总结报告阶段，2021年底申请生产注册，年产能达200万人份。重组蛋白疫苗方面，目前研发进展最快的是怡道生物科技(苏州)有限公司-江苏中慧元通生物科技股份有限公司联合研发的RZV，在2021年8月开展I/II期临床试验。另外，根据云南沃森生物技术股份有限公司发布的公告称，其与苏州艾博生物科技有限公司将共同研发HZ mRNA疫苗。3HZ疫苗的接种应用虽然Zostavax和Shingrix已陆续被世界各国批准上市，但由于在2014年WHO立场文件出版时缺乏疫苗效力数据，该文件没有提供有关HZ疫苗接种的建议[24]。我国于2018年11月将Shingrix列入首批临床急需境外新药名录中，2019年5月有条件批准了Shingrix的进口注册申请。日本用于HZ预防的疫苗仍为水痘活疫苗，使用滴度与ZVL相似（每剂42 000~67 000 PFU）。2017年10月，美国CDC免疫实践顾问委员会发布意见，推荐Shingrix取代Zostavax。有研究表明，Shingrix可以使50岁及以上老年群体感染HZ的风险降低97.2%，而Zostavax在50~59岁群体中的有效率仅为69.8%，在60岁以上群体中有效率更低[13]。全球HZ疫苗的接种策略如表2所示。4结语目前虽然没有完全掌握HZ的发病机制，但已有研究表明细胞免疫（特别是CD4+ T细胞）可能是影响HZ发病的关键因素，体液免疫在一定程度上也能影响HZ的发病[31]。在今后的HZ疫苗开发过程中，要进一步关注体液免疫和细胞免疫这两个关键性因素。美国默沙东公司的Zostavax和英国葛兰素史克公司的Shingrix虽然具有较好的保护率，但这两款疫苗价格昂贵，且国内市场需求量大，因此，研发一种成本较低、安全性高、免疫原性好的新型HZ疫苗十分重要[32]。新型HZ疫苗还存在一些其他问题：（1）保护的持续时间不足，特别是对老年人；（2）对患有各种免疫损害性疾病者或正在接受免疫抑制治疗的患者的保护效力较差；（3）长期安全性未知，特别是在导致自身免疫性疾病方面。目前全球人口老龄化加剧，且年龄的增长与HZ的发病率和严重程度呈正相关，因此，HZ疫苗市场空间广阔，而国内研制的HZ疫苗仍处于临床试验阶段，迫切需要新型HZ疫苗的上市，以更好地填补我国HZ疫苗市场的空白。作者游洪伟1  张静1  葛灵睿1  王磊1  尹曼曼2  唐慧3  吴浩飞11江苏中慧元通生物科技股份有限公司研发中心，泰州 225300；2易慧生物技术有限公司研发中心，上海 200135；3艾美康淮生物制药有限公司质量部，泰州 225300通信作者：吴浩飞，Email：wuhaofei@abbbio.com.cn引用本文：游洪伟，张静，葛灵睿，等.带状疱疹疫苗的研究进展 [J]. 国际生物制品学杂志, 2022, 45(4):228-233.  DOI: 10.3760/cma.j.cn311962-20210923-00054识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

易慧生物公司简介易慧生物技术（上海）有限公司  易慧生物技术（上海）有限公司（以下简称“易慧生物”）成立于2020年，位于上海市浦东新区张江高科技园区内，致力于人用创新型疫苗的研发和产业化。易慧生物是江苏中慧元通生物科技有限公司全资子公司；我们秉承“关爱生命、共享健康、做全球技术先进的疫苗”的宗旨，瞄准全球技术，替代进口，实现出口创汇。        公司拥有多个疫苗研发技术平台，主要包括重组蛋白疫苗、细菌结合疫苗、病毒载体疫苗、DNA/RNA疫苗，以及新型佐剂系统等；在研的疫苗管线主要有：流感病毒亚单位疫苗、肺炎球菌结合疫苗、重组带状疱疹疫苗、重组呼吸道合胞病毒疫苗等多个全球创新品种。        公司科研团队是一支由归国博士领导的，团队中70%以上的成员拥有硕士及以上学历，他们来自国内外知名高校、科研机构或疫苗研发/生产企业，具备国际的研发技术水平，为国家生物医药产业的快速发展，和实现全球化战略提供技术支撑。简历投递：电子邮箱：yue.peng@yitherbiotech.com地址：上海市浦东新区张衡路1690弄5号应聘备注：“生物职通车”推荐*以上由易慧生物HR授权发布▼添加小直微信进求职群备注：城市+学校+专业生物医药招聘/求职公众号👇🏻 真诚推荐你关注👇🏻░ 关注我们，第一时间查看后续「直播」发布。░ 投稿/爆料请移步后台回复关键字「投稿」，获取投稿须知。░ 佰傲谷推出"生物职通车"公众号，可免费为用人单位发布职位招聘信息，请后台回复关键字「发布」，获取发布须知。转发收藏点赞在看