Wuxi Cathy Pharmaceuticals Ltd.

6月26日，美国FDA批准Verona（VRNA）公司的Ohtuvayre (ensifentrine)上市，作为维持疗法治疗慢性阻塞性肺病（COPD）成人患者。Verona新闻稿指出，该药是COPD治疗领域近20年以来首个获批上市的新机制吸入制剂。  7月3日，赛诺菲针对COPD的新药Dupixent (度普利尤单抗)获欧洲药品管理局（EMA）批准作为以血嗜酸性粒细胞水平升高为特征的不受控制的慢性阻塞性肺病（COPD）患者的附加维持治疗，成为COPD治疗领域的首个获批生物制剂。  短短几天，COPD治疗领域就将迎来重塑，这一严重呼吸系统疾病的治疗格局或许有望在今年发生变革。  COPD 患者亟待新药  慢性阻塞性肺疾病（COPD, chronic obstructive pulmonary disease）简称慢阻肺，根据慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）2024版，COPD是一种常见的、可以预防和治疗的异质性疾病，一般是由长期接触有毒颗粒或气体引起的气道和（或）肺泡异常所致，并受到宿主因素影响，以气流受限及持续的呼吸道症状为主要特征。  根据世界卫生组织统计，COPD已经成为人类的第三大死因，约有11%的人死于COPD。预计未来40年COPD的患病率将不断增加，到2060年每年可能会有超过540万人死于COPD及其相关疾病。2018年王辰院士在《The Lancet》上发表的研究显示，我国就有近1亿COPD患者，40岁以上成人COPD患病率达13.7%。  GOLD 2024中推荐的COPD的治疗和预防药物主要有吸入性糖皮质激素、支气管扩张剂、磷酸二酯酶-4抑制剂、抗生素、疫苗、黏液溶解剂及抗氧化剂。  图1. COPD常见维持用药 图片来源：GOLD 2024指南  但同时，这些药物虽然对于COPD患者的症状有显著改善，但COPD急性加重的预防仍是目前的治疗难点。目前临床上接受三联方案治疗的慢阻肺病患者中，仍有 30%～40% 患者存在中度或重度急性加重。  并且，由于COPD发病机制较为复杂，尚未完全明确，因此目前临床上极度缺乏针对病因的有效治疗药物。该领域甚至十余年未推出新药，COPD患者亟待新药。  两个新药 有望改变COPD治疗格局  可喜的是，今年6月，美国FDA批准上市了二十年来首个COPD新机制吸入剂——Ensifentrine。随后，再生元/赛诺菲的生物制剂Dupilumab在欧洲获批上市，为COPD患者带来全新的用药选择。  Ensifentrine：首个获批的COPD新机制药物  Ensifentrine是Verona公司开发的一种小分子选择性磷酸二酯酶双抑制剂（PDE3/4）。PDE3/4在支气管平滑肌上广泛表达，Ensifentrine抑制PDE3/4后，提升支气管内cAMP，进而发挥支气管舒张和抗炎的双重作用。2024年6月，该药获FDA批准，作为维持疗法治疗慢性阻塞性肺病（COPD）成人患者，商品名：Ohtuvayre。  该疗法在今年初曾被行业媒体Evaluate列为2024有望获批的10款重磅疗法之一，是20多年来具有新作用机制、用于COPD维持治疗的首个吸入式疗法。  图2. Ensifentrine结构式 图片来源：参考资料6 FDA此次批准基于ENHANCE-1和ENHANCE-2两项Ⅲ期临床研究数据。ENHANCE-1和ENHANCE-2都是随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，分别入组760和790名COPD成年患者。相较于安慰剂，Ensifentrine可以显著改善0-12小时内1秒钟平均用力呼吸曲线下面积（FEV1 AUC 0-12hr）。  图3. 两个ENHANCE研究都达到了主要终点 图片来源：Verona公司官网  安全性方面，患者对Ensifentrine耐受良好，最常见的不良反应是鼻咽炎、高血压和背疼。  值得一提的是，2021年6月，Verona公司授予优锐医药在大中华区临床开发和商业化ensifentrine的独家权利。2023年2月，优锐医药启动了Ensifentrine治疗COPD的中国Ⅲ期临床试验，该药或将很快惠及国内COPD患者。  Dupilumab：首个获批COPD的生物制剂  除了Ensifentrine，再生元/赛诺菲的Dupilumab（达必妥，IL-4/13单抗）目前也已获EMA批准用于治疗COPD，今年后续也有望FDA获批。  7月3日，赛诺菲和再生元共同宣布度普利尤单抗（dupilumab，商品名：Dupixent）获欧洲药品管理局（EMA）批准作为以血嗜酸性粒细胞水平升高为特征的不受控制的慢性阻塞性肺病（COPD）患者的附加维持治疗。  今年2月，美国FDA已受理Dupilumab治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）的补充生物制品许可申请（sBLA）并授予优先审评资格，作为患有病情不受控制COPD成年患者的附加维持治疗，该申请的结果预计在今年晚些时候公布。该药在中国也同步提交了上市许可申请，并获得了CDE受理。  5月20日，赛诺菲公布了达必妥治疗COPD的NOTUS Ⅲ期研究最新数据，其治疗组中伴有2型炎症特征（血嗜酸性粒细胞≥300/μl）的COPD患者急性加重年化率显著降低34%，且肺功能获得显著改善（此次度普利尤单抗EMA获批，也正是基于上述研究的积极结果），具体如下：  主要终点：治疗52周中重度慢阻肺病急性加重年化率降低34% (p<0.001)。 次要终点：第12周时，肺功能较基线改善超过两倍(139mL vs. 57mL;p<0.001)，并且该改善在第52周时得以维持(115mL vs. 54mL;p=0.018)。 次要终点：第52周时，健康相关生活质量评分在数值上较基线改善更明显。 次要终点：第52周时，呼吸道症状的严重程度在数值上降低较基线更为明显。   长久以来，由于COPD的异质性，以往针对COPD的多数生物制剂都已沉戟，度普利尤单抗的获批极大的提振了领域内的研发信心。  赛诺菲找到的突破口是2型炎症。最新研究结果显示，约20%-40%的COPD患者属于嗜酸性粒细胞水平升高的2型炎症型。Dupilumab是一款靶向IL-4受体α（IL-4Rα）的单克隆抗体，通过阻断IL-4/13与其受体复合物的结合来抑制IL-4/13介导的2型炎症反应。  Dupilumab此前已获批包括哮喘在内的数个自免领域的适应症，2023年销售额超100亿美元，其营收达到了赛诺菲整体收入的四分之一。通过2型炎症这一突破口，赛诺菲在免疫管线的布局可谓固若金汤。  在研药物 MNC、国内药企竞逐COPD赛道  Ensifentrine和Dupilumab通过不同机制有望给不同COPD患者带来新的治疗方案。  此外，COPD领域还有多个小分子和生物制剂已进入临床后期阶段。 表1. COPD领域在研新药（部分） 药品名称 药品分类 靶点 研发单位 COPD适应症进展 Ensifentrine 小分子 PDE4;PDE3 Verona Pharma 美国获批上市 度普利尤单抗 dupilumab 单抗 IL4RA 再生元/赛诺菲 欧洲获批上市 依特吉单抗 itepekimab 单抗 IL33 再生元 临床Ⅲ期 托雷奇单抗 tozorakimab 单抗 IL33 阿斯利康 临床Ⅲ期 贝那利珠单抗 benralizumab 单抗 IL5RA 阿斯利康 临床Ⅲ期 美泊利珠单抗 mepolizumab 单抗 IL5 葛兰素史克 临床Ⅲ期 艾特利单抗 astegolimab 单抗 IL1R;IL-33R 罗氏/安进 临床Ⅲ期 坦尼米司特 tanimilast 小分子 PDE4 凯西制药 临床Ⅲ期 HPP737 小分子 PDE4 vTv Therapeutics /济川药业 临床Ⅱ期 TQC-3721 小分子 PDE4;PDE3 正大天晴 临床Ⅱ期 SSGJ-611 单抗 IL4R 三生国健 临床Ⅱ期 9MW1911 单抗 IL1RL1 迈威生物 临床Ⅱ期 司普奇拜单抗 CM310 单抗 IL4RA 康诺亚 临床Ⅱ期 泽芦人单抗 tezepelumab 单抗 TSLP 安进/阿斯利康 临床Ⅱ期 REGEND-001 肺前体细胞 IL33 吉美瑞生 临床Ⅱ期 DBM-1152A 小分子 CHRM3;ADRB2 硕佰医药 临床Ⅰ期 QX005N 单抗 IL4RA 荃信生物 临床Ⅰ期 MG-ZG122 单抗 TSLP 麦济生物 临床Ⅰ期 SHR-1905 单抗 TSLP 恒瑞医药 临床申请 CM326 单抗 TSLP 康诺亚 临床申请 SSGJ-621 单抗 IL33 三生国健 临床申请 LQ-036 单抗 IL4R;IL4RA 洛启生物 临床申请 QX007N 单抗 IL33 荃信生物 临床申请 数据来源：药智数据 其中，以目前COPD领域在研新药的制剂类型分布来看，由小分子药物向生物药转变的风向似乎正在加速，生物制剂能够精准作用于特定的炎症通路，阻断免疫应答的关键环节也成为了越来越多的药企布局的原因。  尤其是靶向IL-4、IL-5、IL-33等介导2型炎症的单抗是COPD治疗的热门机制，约占全球临床后期在研项目的一半以上，其中再生元的Dupilumab已获批上市；mepolizumab、benralizumab、astegolimab、itepekimab、tozorakimab等5个新药也均处于Ⅲ期临床阶段。  预计很快，COPD领域就或许会因此而掀起异常治疗范式的变革，而率先冲线的度普利尤单抗，或许也会分得不小的市场份额。 而国内领域，众多药企也在争相布局COPD赛道，并有多个新药已进入临床阶段。例如，正大天晴的TQC-3721已进入临床Ⅱ期阶段，该药与Ensifentrine同为PDE3/4抑制剂；三生国健的SSGJ-611是一款人源化抗IL-4Rα单克隆抗体，2023年9月获批开展慢性阻塞性肺疾病适应症Ⅱ期临床试验。其他进展较快的还有康诺亚的IL-4Rα单抗司普奇拜单抗（CM310）、吉美瑞生的肺前体细胞REGEND001等。 不过，就全球COPD在研新药领域的竞争格局上MNC药企的临床进度普遍高于国内，临床Ⅱ期以上的8款药物中，清一色的海外药企。国内药企要想在短期内赶超MNC的难度不小。  结语 COPD患者的治疗背景复杂，发育情况、吸烟史、生物标志物水平等的不同也带来了治疗效果的不同，对于COPD患者急性加重的治疗，传统的药物往往效果不佳。此次Ensifentrine与Dupixent的获批为COPD的治疗带来了新的选择。  后续，COPD治疗格局或许也会因这两款新药，而发生巨大重构，请拭目以待。  参考文献： World Health Organization:The top 10 causes of death World Health Organization:global burden of disease estimats Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China (the China Pulmonary Health [CPH] study): a national cross-sectional study. Lancet. 2018 Apr 28; 391(10131):1706-1717 GOLD 2024指南 Ensifentrine, a Novel Phosphodiesterase 3 and 4 Inhibitor for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Randomized, Double-Blind, Placebo-controlled, Multicenter Phase III Trials (the ENHANCE Trials). Am J Respir Crit Care Med. 2023 Aug 15;208(4):406-416. https://ohtuvayrehcp.com/files/Ohtuvayre-US-Prescribing-Information.pdf 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 泠然 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦

● 2022年营业额达27.49亿欧元,较2021年增长13.6%; ● 2022年营业额达27.49亿欧元,较2021年增长13.6%; ● 欧洲市场仍是其主要市场,国际业务显著增长; ● 各治疗领域的营业额占比如下:呼吸疾病(呼吸系统疾病)73%、罕见病(罕见疾病和超罕见疾病)12%以及专科治疗(特殊护理和消费者保健)15%; ● 2022年,凯西集团将其营业额的21.4%投入研发; ● 员工总数超过6,500人,女性占比55%、男性占比45%; ● 凯西集团全球分公司达到31家,包括最近新成立的凯西日本。 2023年4月13日,中国上海——总部位于意大利帕尔马市的凯西集团是一家专注于药物研发的全球性制药企业,设有31家分公司。2022年,集团实现营业额27.49亿欧元,较2021年增长13.6%,息税折旧及摊销前利润(EBITDA)增长7%。公司净财务状况为13.9亿欧元,较上年增加3.42亿欧元,表现稳健。 目前,欧洲仍是凯西集团的主要市场,同时美国、中国和巴西市场增长强劲。呼吸系统疾病的治疗产品业务保持稳步增长,贡献逾70%的营业额,全球罕见病事业部表现突出,罕见病和超罕见病产品业务营收突破3.32亿欧元,比2021年增长超18%。 凯西集团2023年4月3日正式上任的首席执行官ACCOGLI Giuseppe先生对集团在2022年取得的成绩表示:“2022年傲人的财务业绩充分证明了凯西集团为人类、社区和环境创造的共享价值。集团在营业额、销量和员工数上均有所增长,实现了重要战略目标,并且继续沿着生物制药行业革新之路前行。作为一家成为共益性公司(Benefit Corporation)及获得 ‘共益企业’(B Corp)认证的生物制药公司,凯西集团一直以提升患者及其家属的生活质量为目标。我们坚信,对他们的关爱不应局限于药品本身,而应充分考虑我们的决策所产生的社会影响力。为此,我们致力于提供创新、可持续和可及的治疗方案,努力改善运营所在社区的经济和社会条件。我们以人为本,提供包容的工作环境,使每位员工安心工作,发挥自己的潜能。这些都是凯西集团发展至今的支柱,也是激励我勇担重任,引领凯西集团开创新未来的动力。我相信2022年取得的优异成绩离不开全体员工的共同努力,感谢他们以激情和奉献精神投入日常工作,我承诺将与凯西大家庭携手同行,推动凯西在国际市场的增长,使公司迈上新台阶。” 凯西中国总经理戴赋兴(DALLE FUSINE  Davide)先生表示:“2022年,凯西中国同比增长了34.3%,为集团的业绩增长做出重要贡献。同年,凯西中国启动了‘凯西马可·波罗计划’,旨在沿着丝绸之路,拓展夯实中意及中欧之间的医药学术交流平台,不断赋能医生并推动诊疗水平。作为集团的一部分,凯西中国以提高患者及家庭生活质量为使命,并积极发挥社会影响力,以集团内排名前列的104.7分成功通过‘共益企业’(B Corp)再认证,并入选了Great Place to Work(卓越职场研究机构)公布的2022年‘大中华区最佳职场’(Best WorkplacesTM in Greater China)榜单。未来,我们将继续为患者、医生、员工、环境和社会的美好明天付诸不懈努力。” 研发与创新赢得可持续性未来 2022年,集团投资主要集中于研发项目。2022年的研发投资占集团营业额的21.4%,较上年有所增长。研发投入主要用于2022年的三期临床开发和欧洲专利局(EPO)确认的42项新专利注册,巩固了凯西集团在意大利制药公司中专利申请量排名第一以及意大利企业专利申请量排名第三的领先地位。 研发项目具体包括:继续与Allinaire Therapeutics合作开发单克隆抗体,寻求肺动脉高压的潜在治疗方法;与Aptar Digital Health共同创建呼吸系统疾病(哮喘和慢阻肺病)的数字管理平台;以及与领先的数字治疗公司Kaia Health保持战略合作,在欧洲推广用于肺部康复的“Kaia COPD”慢阻肺病应用程序,目前“Kaia  COPD”慢阻肺病应用程序已作为数字健康APP被列入德国数字健康应用(DiGA)目录。 凯西集团在帕尔马新成立的生物技术卓越中心(Biotech Center of Excellence)现已建设动工,总投资额为8,500万欧元。 在罕见病领域,凯西集团已与Amryt Pharma Plc(纳斯达克股票代码:AMYT)就收购案达成最终协议,Amryt是一家致力于收购、开发和推广罕见病新型治疗方法的全球性生物制药公司。 共享价值和获得“共益企业”再认证 可持续性发展已日益成为凯西集团的重要目标,体现了为人类、社区和环境创造共同价值的理念,已成为集团各项规划和战略愿景的关键要素。 凯西集团在意大利、美国及法国取得了 “共益性公司”法人实体,并于2022年7月再次通过“共益企业”认证,国际非营利组织B Lab给予了集团103.8分的总评分,相比2019年首次认证,提高了16.3分。此次再认证涵盖整个集团,所有分公司均参与了审评。 再认证的通过,肯定了集团在社会和环境影响方面的主要成就,还促使集团重点关注未来几年应采取的一系列改进措施。事实上,再次获得“共益企业”认证,标志着集团启动了为期三年的改进计划,为2025年再认证做准备。 通过“共益企业”认证的企业均基于长期愿景,评估未来的所有挑战和机遇,并制定负责任的决策。“共益企业”承诺不仅为股东创造价值,还服务于所有的利益相关方,包括:员工、客户、社区和环境等。 以人为本 凯西集团坚持“以人为本”的原则,广泛涵盖患者、员工和社区。目前,集团在全球拥有6,500多名员工,分公司达到31家,包括最近开设的凯西日本分公司。在意大利、法国、美国、加拿大、中国、英国和瑞典设有7个研发中心,在意大利、法国和巴西建有3个生产中心,并在全球100多个国家和地区有商业运营。 2022年,凯西集团成功入选Great Place to Work(卓越职场研究机构)公布的“欧洲最佳职场”(Best Workplaces Europe)榜单,凯西中国也成功入选“大中华区最佳职场”(Best Workplaces Great China)榜单,彰显了集团方向正确,举措得当。凯西集团在意大利、德国、英国、希腊、波兰等地连续第11年跻身欧洲“最佳雇主”公司之列,同时在巴西、美国和巴基斯坦荣获“最佳雇主”称号。 性别平等已成为集团的主要目标之一,目前,集团女性员工占55%,在研发领域女性比例超过60%。2022年,必维集团(Bureau Veritas)授予凯西集团(Chiesi Farmaceutici S.p.A.)和凯西意大利(Chiesi Italia S.p.A.)“性别平等认证”,并认可公司“零性别薪酬差距”的成就。 2023年前景预测 2023年,凯西集团开端喜人,超额完成销量。集团预期将达到并超过目标,与Amryt Pharma的合并也将助推集团实现进一步的增长。