Zhejiang University School of Medicine Stomatological Hospital

不种不补、不戴假牙，只需要打针，牙齿就能再生？ 听上去匪夷所思的结论，来自于最近的一项研究：只需注射一种蛋白抗体，就能让小鼠和雪貂长出新的牙齿。 除了动物研究，这个团队还在今年 9 月正式开启了 1 期临床试验。研究团队表示：「希望最早能在 2030 年推出这一药物。它将改变患者的命运。」[1] 真的这么有用吗？ 只用打一针，就能长出新牙 今年 5 月，日本北野医院口腔科主任高桥克（Katsu Takahashi）和研究团队举行新闻发布会表示，将在今年 9 月正式开启全球首个「牙齿再生药物」临床试验。[2] 其中的「牙齿再生药物」，指的是 USAG-1 蛋白靶向抗体。 图源：参考资料 2 USAG-1 蛋白是一种骨形态发生蛋白（BMP）的抑制剂，2006 年时被发现可以促进肾小管损伤。为了进一步了解这个蛋白的功能，研究人员们建立了「USAG-1 蛋白缺陷小鼠」作为肾脏疾病研究的动物模型。[3] 2007 年，高桥克团队在实验中偶然发现，USAG-1 蛋白缺陷小鼠长出了比正常数量更多的牙齿。此后几年，团队逐步探明了 USAG-1 蛋白在牙齿生长过程的作用—— BMP 和 Wnt 信号通路可以促进牙齿发育和再生，USAG-1 蛋白对这两个通路有抑制作用。通过阻断（抗体、基因敲除等方式）USAG-1 蛋白的「抑制作用」，就能诱导新牙生长。[4] 图源：参考资料 5 搞清楚了分子机制，研究团队开始着手开展动物实验。 首先是利用小鼠模型验证 USAG-1 抗体对「先天性缺牙」的作用。对小鼠进行单次、全身性的 USAG-1 靶向抗体注射给药后，「先天牙齿缺陷」模型小鼠的缺牙处长出了新牙，原本有牙的位置还长出了「多生牙」。[6] 图源：参考资料 6 之后又利用雪貂模型验证 USAG-1 抗体对「第三牙列」的诱导作用。一般认为，人类和雪貂等动物属于「双齿动物」，一生会有 2 副牙齿：乳牙和恒牙。 但有研究发现，可能还存在「第三牙列」。当恒牙（第二牙列）正在发育时，第三牙列也开始发育，不过随着恒牙逐渐发育成熟，第三牙列会发生细胞凋亡、逐渐退化。[7] 图源：参考资料 7 向雪貂体内注射 USAG-1 靶向抗体后，雪貂的上颌门牙处成功长出了 1 颗新牙。不过让雪貂长出牙所需要的 USAG-1 抗体浓度是相对于小鼠浓度的 5 倍，注射次数也增加到了 3 次。[6] 图源：参考资料 6 除此之外，上述的动物实验均表明，药物对动物没有产生任何副作用。 基于这些动物实验的阳性结果，研究团队决定在今年 9 月至 2025 年 8 月进行 1 期临床试验，主要目的是为了评估 USAG-1 抗体药物在人体中的安全性。试验共招募 30 名年龄 30～64 岁、至少缺 1 颗后牙的男性。 高桥克表示，如果 1 期临床顺利，下一阶段将对 2～7 岁的先天性牙齿缺陷患者（出生时至少有 4 颗牙齿缺失）进行药物治疗试验。[2] 高桥克团队的研究进程 图源：参考资料 4 诺奖级研究？结论下早了 只需要打针就能长出新牙，如果真的能实现，那么对于口腔医学、乃至整个医学领域来说，都是一次里程碑式的进步。有网友甚至将这一些列研究评价为「诺贝尔奖级别」。 图源：网络 但很显然，现在下结论还为时尚早。 首先，人类牙齿的发育周期和调控机制与小鼠或雪貂存在显著差异。 香港大学牙髓科张成飞教授在接受媒体采访时就表示：「虽然他们的方法具有创新性和潜力，但在动物身上观察到的结果并不能直接适用于人类。即使外表美观，这些『新牙』是否能在功能上与真正的牙齿保持一致，还有很多问题需要解决。」[1] 人类牙齿的生成不仅需要牙胚，还需要牙周组织（牙龈、牙槽骨）和神经血管网络的协调参与。动物模型中再生的牙齿是否能在人体中形成完整的牙周支持结构，并整合到口腔生态系统中，确实还需要后续的临床试验进行验证。 牙齿各个部分的横截面 图源：参考资料 8 第二个问题则是安全性。 USAG-1 抗体的作用方式是解除对 BMP 和 Wnt 信号通路的限制，但这些信号通路并不仅仅存在于牙齿生成过程，还广泛参与了多个组织器官的发育和再生。从小鼠实验和雪貂实验的对比中已经能看出，想要成功诱导「第三牙列」，需要更大剂量、更长周期的药物使用。 Wnt 信号通路是调节发育和干细胞的关键级联之一，也与癌症密切相关，图源：参考资料 9 对于人体来说，想要达到理想的治疗效果，很可能需要更大量、更长期的 USAG-1 抗体使用，那么是否可能会引起骨骼异常、免疫反应甚至肿瘤风险？ 目前正在进行的 1 期临床就旨在回答安全性问题，但仅持续 1 年的试验周期，是否能得出令人信服的结论还有待商榷。 即使安全性有保障、在人体中也能长出新牙，那么新的问题又来了：注射用药，如何保证长在正确的部位？ 对于这个问题，高桥克在接受采访时表示：「将通过局部注射的方式来控制作用范围。如果新牙长错地方，可以通过正畸或移植来移动。」[1] 「牙齿再生」成研究热门，距离临床应用还有多远？ 实际上，如何让缺牙的患者重新长出牙齿，一直以来都是口腔领域的研究热门。除了日本团队的研究，还有其他一些方式可能可以实现牙齿再生或牙齿局部组织再生。 比如，干细胞再生技术。 2021 年，央视财经就曾报道，通过在患者的牙周炎病灶周边，多点、间隔地局部注射「人牙髓间充质干细胞注射液」，单次治疗时间不到 2 分钟，就能利用干细胞的分化能力，让患者「长」出新的牙槽骨。（点击查看丁香园往期文章：拔下来的智齿不要丢，提取注射物打回去居然……隔壁老头馋哭了！） 图源：央视财经 除此之外，还可以通过「矿物质再生」来修复受损的牙釉质。 2019 年，浙江大学医学院一团队制作了一种含有磷酸钙的凝胶，将凝胶涂抹在受损的牙齿上，48 小时内就会永久性地形成一层厚达 3 微米的新牙釉质。研究人员介绍：「新再生的牙釉质具有与天然牙釉质相同的结构和相似的机械性能。」[10] 绿色为凝胶釉质，紫色为天然釉质 图源：参考资料 10 无论是全牙再生还是局部组织再生，虽然研究一片火热，临床治疗却还是老三样：补牙、种牙、戴假牙。 一方面，医学诊疗的改变不只是新旧更替，更是迭代复用和一次次科学的验证。一种药物从研发到上市往往要经历基础研究、临床前研究，以及长时间、大规模的 I 期、II 期、III 期临床试验，因此相对于研究，临床应用往往有较大的「滞后性」。 另一方面，牙齿再生的临床需求，可能并没有想象中那么大。 一位北京的口腔医生就表示：「门诊碰到过不少先天缺牙或者后期牙齿脱落的患者。不同于其他组织器官，单纯缺一两颗牙齿，对患者的日常生活影响还是挺有限的。」 同时她也提到，性价比和复诊次数也是患者们日常就诊时关注的重点。「患者们更倾向于选择那些『只需要来一次』的治疗方式。价格就更不用说了，如果新治疗的成本很高，即使有很多好处，也可能只有少部分患者会选。」 致谢：本文经 浙江大学医学院附属口腔医院 丁佩惠 副主任医师 专业审核 策划：肯德羊 | 监制：islay 题图来源：图虫创意 参考资料： [1]https://www.france24.com/en/live-news/20241213-japanese-researchers-test-pioneering-drug-to-regrow-teeth [2]https://mainichi.jp/english/articles/20240503/p2a/00m/0sc/012000c [3]https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1307562 [4]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352320423000044 [5]https://www.medboundtimes.com/dentistry/tooth-regrowth-a-game-changer-for-dentistry [6]https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abf1798 [7]https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7461317 [8]https://en.wikipedia.org/wiki/Human_tooth_development [9]https://www.nature.com/articles/onc2016304 [10]https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aaw9569 丁香园是面向医疗从业者的专业平台，以「助力中国医生」为己任。在丁香园，可以和同行讨论病例 ，在线学习公开课，使用用药助手等临床决策工具，在丁香人才找可靠医疗岗位。

导读：近日，浦东新区科技和经济委员会发布了2022年度浦东新区科技发展基金产学研专项（生物医药）申报指南，详情见下。根据《浦东新区全力抗击疫情助企纾困若干政策措施》（浦府规〔2022〕2号）要求，为加大对疫情防控相关产品和创新药品、创新医疗器械临床研究环节的支持，按照《浦东新区科技发展基金管理办法》（浦府〔2021〕1号）、《浦东新区科技发展基金产学研专项资金操作细则》（浦科经委规〔2021〕2号）文件精神，现发布“2022年度浦东新区科技发展基金产学研专项（生物医药）申报指南”。第一条  资助对象资助对象为工商注册、税收户管均在浦东新区，且经营状态正常、信用记录良好的企业。第二条  征集范围专题1、新型冠状病毒防疫相关产品临床研究研究目标：通过支持新型冠状病毒疫苗、药品及检测试剂盒的临床研究，推进新型冠状病毒防疫相关产品加快上市。研究内容：聚焦新型冠状病毒疫苗、药品的临床研究;支持新型冠状病毒检测试剂盒等产品的研制。执行期限：不超过2年，项目结束时间不得晚于2024年6月30日。专题2、创新药物临床研究研究目标：通过支持生物制品、化学药物、中药的临床研究，推进临床急需的创新药物加快上市。研究内容：开展生物制品的临床研究，重点支持免疫细胞治疗、干细胞、基因治疗相关技术和产品的开发，以及免疫检查点抑制剂、抗体偶联药物、新型疫苗、蛋白及多肽类生物药等产品的开发；开展化学药物的临床研究，围绕肿瘤、心脑血管、糖尿病、神经退行性、呼吸系统疾病、重大传染病等领域的创新药物研制；开展创新中药的临床研究，围绕重大疾病及慢性非传染性疾病、创新中药适应症的临床研究。重点支持I期临床研究。执行期限：不超过2年，项目结束时间不得晚于2024年6月30日。专题3、创新医疗器械临床研究研究目标：通过支持高端医疗器械的临床研究，推进临床急需的创新医疗器械加快上市。研究内容：聚焦创新性强、附加值高的微创介入与植入医疗器材、检查诊断仪器、数字医学影像设备、高端治疗设备、个性化定制器械及配套试剂等产品的研制;支持按照医疗器械管理的人工智能辅助诊疗设备等产品的研制。执行期限：不超过2年，项目结束时间不得晚于2024年6月30日。第三条  申报要求除满足前述相应条件外，还须符合以下要求：1、项目责任人应承诺所提交材料真实性，不含涉密内容；申报单位应当对申请材料的真实性进行审核。2、项目申报须由新区企业牵头，联合1-2家医疗机构，或1家医疗机构与1家上海市的科研院所共同申报。医疗机构范围为新区二甲以上医院、上海市其他区县三甲医院、江浙皖三省卫健委直属三甲医院以及三省范围内的知名医科大学（医学院）直属附属医院（江浙皖三省医院名单附后）。3、申报单位需提交临床批件、正式合作协议等附件证明材料。其中合作协议应是2021年7月1日后签署。4、项目资助资金不超过项目总经费的30%，单个项目最高资助额度不超过200万元，项目经评审后择优立项。资助资金应保障合作机构的各项经费支出。5、已经获得国家、上海市和区级其他财政资金资助的项目不得申报本专项。6、目前承担浦东科技发展基金产学研专项并未结题的企业不能申报；同一医院同一科室参与立项项目未结题不能申报。第四条  申报程序（一）申报方式1、申报单位登陆浦东新区财政科技投入专项综合监督服务平台（平台网址：https://czkjzx.pudong.gov.cn），通过“法人一证通”登录系统进行项目申报；2、进入项目申报系统后，在线填写《浦东新区科技发展基金产学研专项（生物医药领域）项目申报表》，相关申报材料作为附件上传，附件要求PDF格式，清晰可辨；3、项目申报不递交纸质材料，完成网上申报并经审核通过后，在线打印项目申请表（须含水印）加盖公章，上传PDF扫描件。（二）申报材料1、项目申请表;  2、项目可行性方案;3、项目查新报告；4、临床批件；5、合作协议书；6、前2年公司年度审计报告；7、补充的相关证明材料，包括已获知识产权、资质证明、医学伦理委员会审查批准报告等。（三）申报时间网上填报时间：2022年6月1日起至2022年6月30日17：30。第五条  联系方式项目申报咨询电话：秦老师 28282214网站技术支持电话：云老师，20231082-891，18917642195附件：江浙皖三省医院名单浦东新区科技和经济委员会2022年5月27日附件：江浙皖三省医院名单一、江苏省医院1、江苏省卫健委直属三级甲等医院江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）江苏省中医院（南京中医药大学附属医院）南京医科大学第二附属医院江苏省省级机关医院（南京医科大学附属老年医院、江苏省老年病医院）江苏省肿瘤医院江苏省第二中医院（南京中医药大学第二附属医院）徐州医科大学附属医院苏州大学附属第一医院（苏州市第一人民医院）苏州大学附属儿童医院南通大学附属医院2、医科大学医学院直属附属医院南京大学、东南大学、苏州大学、南通大学、扬州大学、南京医科大学和徐州医学院直属附属医院 二、浙江省医院1、浙江省卫健委直属医院浙江大学医学院附属第一医院浙江大学医学院附属第二医院浙江大学医学院附属邵逸夫医院浙江大学医学院附属妇产科医院浙江大学医学院附属儿童医院浙江大学医学院附属口腔医院浙江省中医院浙江中医药大学附属第二医院浙江中医药大学附属第三医院温州医科大学附属眼视光医院温州医科大学附属口腔医院浙江省立同德医院浙江医院浙江省人民医院浙江省肿瘤医院温州医科大学附属第二医院温州医科大学附属第一医院2、医科大学医学院直属附属医院浙江大学医学院、温州医科大学、浙江中医药大学直属附属医院三、安徽省医院1、安徽省卫健委直属医院安徽省立医院（中国科技大学附属第一医院）安徽省肿瘤医院安徽省儿童医院安徽省胸科医院（安徽省结核病防治研究所）安徽省第二人民医院安徽医科大学第一附属医院安徽医科大学第二附属医院安徽医科大学附属口腔医院（安徽省口腔医院）安徽医科大学第四附属医院安徽医科大学附属巢湖医院安徽医科大学附属阜阳医院蚌埠医学院第一附属医院蚌埠医学院第二附属医院皖南医学院弋矶山医院皖南医学院第二附属医院安徽中医药大学第一附属医院（安徽省中医院）安徽中医药大学第二附属医院（安徽省针灸医院）安徽省中西医结合医院2、医科大学医学院直属附属医院中国科学技术大学、安徽大学、安徽中医药大学直属附属医院