National Institute of Mental Health & Neuro Sciences

摘要：狂犬病是一种通过狂犬病动物咬伤传播的致命病毒性疾病。印度的狂犬病负担很重，占全球死亡人数的相当一部分。然而，由于缺乏实验室确诊，这种疾病的报告不足很普遍。狂犬病的实验室诊断在区分疾病与临床模拟、启动适当护理、实施感染控制措施和通知疾病监测方面发挥着关键作用。本综述提供了狂犬病实验室诊断最新进展的概述，旨在更新印度参与狂犬病病例诊断和管理的医生。 狂犬病是一种致命的病毒性脑脊髓炎疾病，主要通过狂犬病动物的咬伤传播，尤其是狗。在全球范围内，每年大约有60,000人死亡，其中印度的负担最重，占所有病例的三分之一。狂犬病在印度各地流行，除了安达曼和尼科巴群岛和拉克沙群岛。这种动物疫病是由Lyssavirus属的病毒引起的（弹状病毒科和单负义RNA病毒目），狂犬病病毒（RABV）在印度是主要的病因。 印度缺乏实验室确诊导致狂犬病报告不足。然而，认识到准确报告的重要性，人类狂犬病已成为该国的法定报告疾病。因此，实验室检测在疑似病例中确认或排除狂犬病诊断的重要性日益增加。 为了改善公共卫生监测和有效管理狂犬病病例，必须优先考虑实验室确诊疾病，这将实现准确报告，促进适当治疗，并支持针对性的预防和控制措施。在这种情况下，当前文章对过去二十年的文献进行了全面回顾，突出了实验室确认在狂犬病诊断中的关键作用。它特别检查了标准算法、近期进展以及实验室诊断中遇到的挑战。这篇综述的总体目标是为参与印度狂犬病病例诊断和管理的医生提供见解，使他们能够根据该领域最新发展做出明智的决策。 方法 在Google Scholar和PubMed数据库上进行了全面的搜索，搜索了2003年1月1日至2022年12月31日期间发表的文献。搜索词包括“印度的狂犬病”、“狂犬病的实验室诊断”、“狂犬病监测”、“国家狂犬病控制计划”和“新的狂犬病诊断测试”。审查了各种出版物，包括原创研究文章、系统综述、书籍章节、标准手册以及国际和国家健康政策和报告。我们还审查了将新测试与黄金标准进行评估的出版物，即使这些测试尚未纳入标准测试算法。 实验室确诊的需求 临床狂犬病和鉴别诊断：狂犬病有两种临床表现形式：脑炎型（狂躁型）和瘫痪型（哑型）。症状通常在暴露后20-90天内出现；然而，潜伏期可以从一周变化到一年多。非特异性前驱症状包括发热、感觉异常、暴露部位附近的疼痛或瘙痒、不适、咽喉痛、吞咽困难、焦虑、易怒、失眠和不安。神经阶段的特点是意识波动、痉挛、自主功能障碍和脑炎型狂犬病中的恐水症。瘫痪型狂犬病的特点是逐渐出现的上行性迟缓性瘫痪。它通常从被咬的肢体开始，并逐渐扩散到涉及所有四肢，以及咽部和呼吸肌肉。恐水症不常见。没有强化护理，两种形式最终都会导致昏迷和死亡，在症状出现后的1-2周内。 狂犬病的脑炎型，以经典临床特征和在狂犬病暴露史存在的情况下迅速进展为特征，通常不需要实验室确诊。然而，在受影响的个体中诊断狂犬病在瘫痪型或非典型特征的个体中变得具有挑战性，特别是当没有暴露史时。虽然脑炎型被认为更为普遍，但近年来印度报告的瘫痪型/非典型表现的病例有所增加。 瘫痪型狂犬病可能被吉兰-巴雷综合征所模仿，包括急性炎症性脱髓鞘多发性神经病和急性运动感觉轴突神经病。其他需要考虑的鉴别诊断包括疫苗接种后脑脊髓炎，尽管由于2005年以来印度禁止使用神经组织来源的狂犬病疫苗，这种情况很少见。类似狂犬病的其他疾病包括抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体脑炎、破伤风、脑型疟疾、单纯疱疹和其他病毒性脑炎，以及狂犬病癔症、精神障碍、蝎子和蛇咬伤、非法药物使用和有机磷酸盐中毒。虽然临床特征、神经影像学和常规实验室测试可以帮助区分这些疾病与狂犬病，但需要特定的实验室测试来确定确认或排除狂犬病诊断。 临床管理：早期实验室确诊狂犬病在避免不必要的调查和治疗、允许启动适当的支持性和姑息治疗以及感染控制措施方面发挥着关键作用。此外，及时确认有助于有效地与家人沟通预后，促进病例关闭并提供必要的悲伤咨询。 目前，尚无有效治疗狂犬病的方法，一旦症状出现，该病被认为是几乎必然致命的。提供支持性护理，包括镇静、补液、镇痛和退热，以减轻痛苦。全世界有不到30例狂犬病存活的记录；其中15例以上来自印度，大多数是在过去十年报告的。其他一些病例显示了从几周到几个月的延长存活。印度可能还有更多未被诊断或未被报告的类似结果的病例，直到最近几年。这种狂犬病存活的演变临床概况在印度以前是未知的，除了2002年报告的一例部分恢复。 在过去的十年中，一些狂犬病病例出现了延长的临床病程和更长的生存期，这可以归因于先前的部分或完全狂犬病疫苗接种、对狂犬病的认识增加、在印度获得医疗保健的途径改善、生前实验室确诊以及有效的强化护理和支持性治疗。虽然大多数幸存者经历了中度至重度的神经系统后遗症，但来自印度和其他地方的一些病例表现出几乎完全恢复和最小的后遗症。这些罕见的有利结果的病例重新燃起了希望，并激发了医生和这种疾病患者的家庭成员探索积极管理和实验协议的兴趣。 医学的快速发展为狂犬病治疗结果的改善提供了乐观的理由。生前诊断设施的可用性在早期实验室确诊狂犬病和监测积极管理尝试的病例的治疗反应中发挥着关键作用。大多数有或没有治疗的记录狂犬病幸存者表现出早期以及强大的免疫反应，仅通过脑脊液（CSF）和/或血清中存在中和抗体来诊断，而没有可检测到的病毒抗原或核酸。在印度对实验室确诊的狂犬病病例进行的一项研究发现，仅在初次诊断时检测到中和抗体的个体比检测到病毒核酸的个体，无论是否伴有中和抗体，存活时间更长。年轻人、以前接种过疫苗的人、在疾病早期阶段出现的人、狂犬病病毒抗原/RNA的诊断检测为阴性、CSF/血清中狂犬病中和抗体的检测为阳性的人，被认为是在重症监护单位尝试积极管理的有利候选人。实验室检测的可用性帮助临床医生做出关于支持性、姑息性或积极管理的关键决策，并帮助解决他们在这些病例中可能遇到的道德和伦理困境。 2005年，美国一名青少年在接受实验性治疗后存活下来，治疗包括治疗性昏迷、抗兴奋毒性措施和抗病毒策略。然而，随后在其他病例中复制这一成功的尝试，包括一些来自印度的病例，大多未能成功。治疗方案经过几次修订，目前版本强调支持性重症护理，重点是在早期阶段预防致命的自主神经功能障碍，同时允许自然发展中和抗体清除感染。最近WHO磋商强调需要进行经过仔细计划和验证的研究，以道德的方式进行，以探索新的管理协议、免疫调节程序和潜在的抗病毒药物用于狂犬病治疗。在一个狂犬病死亡人数仍然令人震惊的国家，印度的选定医学学术机构具有适当的诊断、临床和研究能力，必须加强并接受这一挑战。这些机构完全有能力为开发和实施创新方法对抗这种致命疾病做出重大贡献。 感染控制和公共卫生：狂犬病的人传人传播很少见，通常发生在受感染的组织或器官移植中。标准预防措施，例如避免在插管和吸引等程序期间接触狂犬病感染的生物材料在粘膜表面和破损皮肤上，显著降低了传播给医护人员的风险。患者的密切接触者，包括家庭成员和医护人员，应根据个体风险评估接受暴露后预防。全球报告的通过实体器官或组织移植传播狂犬病的病例突出了在像印度这样狂犬病流行的国家筛查供体的重要性，特别是那些有不明原因的神经系统疾病和其他风险因素的人。随着组织和器官移植数量的增加，实施筛查协议以防止无意中将狂犬病传播给接受者变得至关重要。 监测：狂犬病病例的报告不足构成了应对这种被忽视的人畜共患病的重大挑战。为了实现到2030年消除狗介导的狂犬病引起的人类死亡的全球目标，印度的国家狂犬病控制计划（NRCP）制定了狗介导狂犬病消除国家行动计划（NAPRE）。该计划强调了系统疾病监测的重要性，并采用了全面的“同一健康”方法来控制狂犬病。 作为NAPRE的一部分，计划在国家、区域和邦一级建立狂犬病诊断实验室，以加强基于实验室的人类和动物狂犬病监测。这一举措旨在提高狂犬病病例的报告和监测，使疾病负担的评估更加准确。 印度朝着消除狂犬病迈出的重要一步是最近宣布人类狂犬病为应报告疾病。印度政府向所有邦发出的这一指示强调了及时报告和监测人类狂犬病病例的重要性，有助于有效的疾病控制措施。 疾病监测在国家狂犬病控制计划（NRCP）中起着至关重要的作用，通过使疾病负担估计、早期发现和监测疫情以及评估干预措施的有效性成为可能。基于实验室的监测特别是该计划的重要组成部分。 实验室检测在确认和表征狂犬病病例中发挥着重要作用。它允许通过部分或全基因组测序等技术识别病毒。这种病毒的详细表征为疾病流行病学提供了宝贵的见解，包括识别循环变体、非RABV Lyssavirus的存在、参与的宿主物种、地理起源和感染来源。 RABV的基因组多样性对于依赖于特定目标序列扩增的PCR检测方法构成了挑战。在某些情况下，目标区域内的遗传变异可以阻止引物和探针的适当结合，导致无法检测到病毒核酸并产生假阴性结果。定期监测和对RABV菌株的基因组表征可以帮助开发有效的PCR检测方法，以考虑遗传多样性并提供准确的结果。 RABV是Lyssavirus属的成员，这是一组由16种以上遗传上不同的病毒组成的多样化病毒。虽然RABV是全球人类狂犬病死亡的主要原因，但所有Lyssavirus都有可能导致这种疾病。印度其他Lyssavirus的存在尚未明确定义。除了狗在大多数情况下是狂犬病传播的主要来源外，野生动物和蝙蝠在传播Lyssavirus给人类方面的作用在印度明显被低估，尽管全球有此类事件的报告。 最近在邻国斯里兰卡的水果蝙蝠中检测到一种名为Gannoruwa蝙蝠Lyssavirus的新Lyssavirus，以及在印度东北部一个邦的蝙蝠进行的一项研究表明，Lyssavirus可能正在全国的蝙蝠种群中传播。 基因组数据是监测的强大工具，提供对狂犬病传播的见解，指导控制工作。下一代测序使得更容易获得完整的Lyssavirus基因组，能够全面分析病毒传播模式。使用基因组数据研究系统发育景观有助于量化州际和区域间传播，帮助制定有效的国家狂犬病控制战略，并监测大规模犬类疫苗接种计划的影响。此外，加强对Lyssavirus多样性的监测将有助于我们理解用于预防和控制狂犬病的现有生物制剂的有效性。 在已经见证人类狂犬病病例减少并积极致力于消除狂犬病的国家或地区，持续的基于实验室的监测变得更加重要。这在印度的果阿邦的情况中很明显，果阿邦是全球热门旅游目的地，已经朝着犬类狂犬病消除取得了显著进展，在过去四年中没有报告人类死亡。持续的基于实验室的监测在监测和验证这一里程碑的实现中发挥着至关重要的作用，确保维持进展并及时检测和解决潜在的疫情。 同样，对于像安达曼、尼科巴和拉克沙群岛这样的印度岛屿地区，持续的基于实验室的监测对于确保维持其无疾病状态至关重要。即使在长期保持狂犬病免费状态的地区，病毒重新引入的风险也始终存在。马来西亚最近在20年没有报告病例后经历了一次狂犬病爆发，就是一个典型的例子。这次爆发导致超过15人死亡，强调了跨境入侵的持续威胁，并强调了警惕性监测的必要性。 狂犬病的实验室诊断测试 常规实验室检查在最初阶段可能正常，除了CSF中轻微的多形核细胞增多和蛋白含量略高外，并不有助于诊断。需要特定的实验室测试来确认狂犬病，并且可以在生前或死后获得的临床样本上进行。 狂犬病的实验室诊断只有在疾病发作后才可能；没有测试可以在潜伏期间诊断它。 狂犬病的诊断方式：有多种技术可用于狂犬病的实验室诊断。这些大致分类如下： 病毒抗原检测：用于狂犬病死后诊断的最早和最可靠的技术之一是直接荧光抗体测试（FAT）。即使在今天，它仍然是确认人类和动物死后样本中狂犬病的黄金标准。它基于使用带有荧光素异硫氰酸酯标记的特异性狂犬病抗体检测触印印象脑涂片中的狂犬病核蛋白抗原，允许在荧光显微镜下可视化抗原。一种替代方法，直接快速免疫组织化学测试（dRIT），使用生物素标记的单克隆抗体混合物，可在光学显微镜下观察。与FAT不同，dRIT不需要使用荧光显微镜，这使得它在具有基本诊断测试设施的实验室中更容易获得。FAT可用于角膜涂片和颈皮活检样本中的抗原检测。然而，FAT在这些样本中的敏感性和特异性相对较低。此外，由于角膜瘢痕形成的风险，不鼓励使用角膜涂片。 狂犬病诊断可通过组织病理学检测已知的称为“Negri体”的特征性嗜酸性细胞质内包含体在福尔马林固定的脑组织中得到确认。然而，阴性结果不能最终排除狂犬病的诊断。因此，尽管它作为狂犬病诊断的辅助测试很有用，但不建议作为主要诊断测试。 快速免疫层析诊断试验（RIDT）或侧流试验（LFA），特别是在现场设置中，对动物的大脑和唾液样本进行筛查很有用。这些简单易行的测试不需要昂贵的设备、试剂、冷链设施或技术专长。LFA（Anigen Rapid Rabies Ag Test Kit, Bionote, 韩国）在果阿进行的一项常规监测研究中，用于狗的死后狂犬病快速筛查。与黄金标准FAT相比，该测试显示敏感性为0.96[95%置信区间（CI）：0.91-0.99]，特异性为0.99（95% CI：0.94-1），这与其他报告的结果类似。然而，将各种商业上可用的RIDT与黄金标准进行比较，却发现敏感性和特异性有显著变化。适当冷冻保存的样本结果可能不新鲜脑样本那样准确或理想。需要进一步的验证研究来评估这些检测在诊断人类狂犬病方面的可靠性和性能。 检测病毒特异性抗体：快速荧光焦点抑制试验或荧光抗体病毒中和试验用于检测CSF和血清样本中针对RABV的中和抗体。这些测试的性能受到各种因素的影响，如使用的细胞系的生长、实验室适应的RABV的扩增和滴定、样本质量（CSF和血清）、使用的狂犬病结合物、功能性荧光显微镜的可用性以及分析者的专业技术和技能。为了提高安全性和减少生物危害措施，可以使用基于伪病毒的中和试验代替活的RABV。这些试验涉及报告基因，提供的优势包括更低的样本体积需求和减少的费用，使它们更适合资源有限的实验室。 间接荧光抗体（IFA）测试是一种简单快速的测试，可用于检测针对RABV的IgM和IgG抗体。然而，由于与其他病毒性脑炎的交叉反应，其特异性有限。另一方面，ELISA可以检测与糖蛋白和/或核蛋白的结合抗体，提供了一种安全、易行且成本效益高的替代方案，适合具有基本设施的周边实验室。 病毒核酸检测：常规或实时逆转录酶（RT-PCR）、核酸序列扩增、环介导等温扩增和基于微阵列的检测是狂犬病病毒核酸检测技术。在实验室确认狂犬病诊断的最流行方法，无论是生前还是死后样本，是常规或实时RT-PCR。有几种标准化的PCR协议，针对核蛋白（N）基因或其他狂犬病相关基因。 PCR在混合唾液和颈皮样本中表现出更高的灵敏度，但在CSF、尿液样本和提取的毛囊中的灵敏度较低。PCR技术可以应用于分解、自溶和存档的脑样本，而FAT可能无法在这些样本中产生可靠的结果。这些检测适用于存储在RNA溶液/缓冲液中的样本，以及在滤纸/FTA纸上收集和干燥的样本和侧流装置条。最近在印度进行的一项试点研究评估了一种便携式电池操作的基于芯片的实时PCR检测（Truenat; Molbio Diagnostics），使用动物脑样本。该研究报告称，与FAT相比，其灵敏度为92.3%，特异性为100%，诊断准确率为95.8%。然而，这种检测尚未在人类样本上得到验证。最近开发了另一种便携式实时RT-PCR（PCR1100检测）用于狂犬病诊断，并已在动物样本上进行了测试，使用脑组织报告了100%的灵敏度和特异性。这些快速、用户友好且成本效益高的检测对分散实验室服务具有巨大潜力，通过消除样本运输的需要。这些检测可以方便地在护理点进行，减少对集中实验室设施的依赖。这不仅节省时间，还最小化了样本在运输过程中降解的风险。 病毒分离：可以通过狂犬病组织培养感染试验（RTCIT）或小鼠接种试验（MIT）实现活病毒的分离。RTCIT可以在包括脑组织、唾液和CSF在内的各种样本类型上进行。它涉及使用特定的细胞系，如小鼠神经母细胞瘤细胞（Neuro-2a）、人类胚胎肾细胞系（HEK-293）、鸡胚相关细胞或婴儿仓鼠肾细胞（BHK-21）。这些细胞系为病毒的生长和复制提供了合适的环境，允许其检测和分离。在MIT中，通过将临床样本脑内接种到3-4周龄的小鼠中来分离病毒；通过观察临床症状和实验室检测感染组织来检测病毒的存在。 然而，RTCIT和MIT都有局限性，可能不切实际作为常规诊断技术。应尽可能用RTCIT替代MIT，特别是在配备有细胞培养设施的实验室。细胞培养技术提供了几个优点，包括避免使用活体动物、成本效益和更快的结果。 狂犬病的其他诊断测试：狂犬病的其他潜在诊断方式包括流式细胞术用于展示狂犬病病毒抗原和抗体，基于质谱的蛋白质组学技术用于检测狂犬病病毒肽段，以及生物传感器的应用。然而，要使这些测试成为标准护理检测，需要进行彻底和广泛的验证。 图1. 狂犬病的生前实验室诊断：测试算法。RFFIT，快速荧光焦点抑制试验。注意：多种样本类型提高诊断敏感性。如果临床怀疑度高，结果为阴性，请重复测试。 诊断测试结果的解释：影响狂犬病诊断测试结果的几个因素，包括疾病的持续时间、疾病的临床表现、在临床样本（如唾液）中病毒的间歇性脱落、之前的狂犬病疫苗接种和患者的免疫状态。生前测试，如病毒分离、病毒抗原检测和病毒RNA检测，在疾病早期阶段，在中和抗体出现并导致“自体灭菌”之前，更有可能产生阳性结果。 血清学诊断，涉及在CSF和/或血清中检测病毒抗体，由于大多数受影响个体中狂犬病的快速和短暂的临床过程，其效用有限。在疾病进展的后期，可能才会产生可检测水平的抗体，使得血清学测试对早期诊断不太可靠。然而，在那些存活超过1-2周的个体中，血清学测试在确认诊断方面可能是有价值的。 已经报告了在临床样本中存在中和抗体与病毒RNA检测之间的负相关性。此外，个人的疫苗接种状态也会影响用于病毒RNA检测的PCR测试的结果。与未接种疫苗的人相比，那些在疾病发作前至少接受过部分狂犬病疫苗接种的人被证明不太可能有阳性的PCR测试结果。 图1和图2提供了狂犬病生前和死后实验室确认的推荐测试的诊断算法。 狂犬病实验室诊断的挑战 印度迫切需要分散狂犬病诊断设施，因为目前参与人类狂犬病诊断的实验室数量有限，如NAPRE文件中所列。为解决这个问题，NRCP正在努力建立新的狂犬病诊断设施，并增强现有实验室的能力。此外，在COVID-19大流行期间建立的实验室可以重新用于诊断其他传染病，包括狂犬病，以优化其利用。 图2. 狂犬病的死后实验室诊断：测试算法。FAT，荧光抗体测试。在没有FAT的情况下可以使用RT-PCR。如果无法获得脑组织，只建议测试其他样本。仅建议对从未接种过狂犬病疫苗的个体进行死后RFFIT。 狂犬病生前实验室测试涉及几个可能影响结果和解释的因素，通常需要进行广泛的或重复的测试来确认诊断。在NIMHANS，Bengaluru的神经病毒学实验室进行的两项研究，这是一个WHO狂犬病转诊实验室，审计了来自印度各地的临床样本，突出了生前诊断所面临的挑战。在这些研究中，2012年至2014年间40.6%（128例）和2015年至2017年间42.3%（130例）的临床疑似狂犬病病例通过生前实验室确认了狂犬病。测试的有限敏感性归因于缺乏系列样本和无法测试多个临床样本。由于病例的地理分布，样本必须长途运输到实验室，这在保持冷链方面提出了挑战，影响了样本质量和测试结果。在全年环境温度高的地区，这个问题尤其重要。 生前狂犬病测试的主要限制是阴性结果不排除疾病诊断。诊断的黄金标准是死后获得的脑组织测试，然而，由于后勤、宗教、生物安全和其他考虑，这带来了主要挑战。 在无法进行尸检或开颅取脑样本的情况下，医生应该知道可以通过替代途径获得死后脑活检，确保考虑适当的诊断选项来确认或排除狂犬病诊断。一种方法是通过眼眶或经鼻途径使用真切割活检针。另一个选择是通过枕骨途径通过枕骨大孔使用腰穿针。 结论 分散实验室设施是改善印度狂犬病诊断服务获取的关键策略。通过加强实验室基础设施并扩大其范围，印度可以加强公共卫生基础设施，改善传染病管理，并在2030年之前显著促进消除人类狂犬病。 除了诊断功能外，现代狂犬病实验室应该接受多方面的角色，并积极整合“同一健康”原则，为狂犬病病例的评估、规划和调查做出贡献。 为了推动人用及兽用疫苗行业交流，共同探讨该领域的最新研发进展、产业化现状及未来发展趋势，生物制品圈联合四叶草会展将于2024年8月16日-17日在苏州共同举办“第三届新型疫苗研发峰会”。诚邀全国相关领域专家、学者和企业家共享学术盛会。现将有关事宜通知如下。 名称：2024第三届新型疫苗研发峰会 时间：2024年8月16-17日（周五-周六） 地点：苏州（酒店定向通知） 主办单位：四叶草会展、生物制品圈 媒体支持：药时空、抗体圈、细胞基因研究圈 会议费用：点击二维码即可查询。 报名方式：扫描下方二维码→ 填写表格 → 报名成功（报名志愿者，免交报名费，承担一定工作任务）！ 转发分享福利：疫苗研发企业、科研院校和监管机构人员，前30位报名人员转发分享会议信息可免费参会（不含餐饮）报名后，扫描下方二维码加工作人员微信后，发送截图即可。 组委会获得报名信息后，根据报名信息进行初筛，并进一步与报名者沟通确认，实现精准邀请，最终有机会进入大会微信群（严格审核通过）。 大会日程 已经确定的报告人 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

New research shines light on how parents who talk more to their infants improve their children's brain development. Scientists used imaging and audio recordings to link early language skills to caregiver speech, delivering an affirming message that parents can greatly influence their child's linguistic growth in ways that are trackable in brain scans. A team led by a University of Texas at Dallas neurodevelopment researcher has uncovered some of the most conclusive evidence yet that parents who talk more to their infants improve their babies' brain development. The researchers used MRI and audio recordings to demonstrate that caregiver speech is associated with infant brain development in ways that improve long-term language progress. Dr. Meghan Swanson, assistant professor of psychology in the School of Behavioral and Brain Sciences, is corresponding author of the study, which was published online April 11 and in the June print edition of Developmental Cognitive Neuroscience. "This paper is a step toward understanding why children who hear more words go on to have better language skills and what process facilitates that mechanism," Swanson said. "Ours is one of two new papers that are the first to show links between caregiver speech and how the brain's white matter develops." White matter in the brain facilitates communication between various gray matter regions, where information processing takes place in the brain. The research included 52 infants from the Infant Brain Imaging Study (IBIS), a National Institutes of Health-funded Autism Center of Excellence project involving eight universities in the U.S. and Canada and clinical sites in Seattle, Philadelphia, St. Louis, Minneapolis, and Chapel Hill, North Carolina. Home language recordings were collected when children were 9 months old and again six months later, and MRIs were performed at 3 months old and 6 months old, and at ages 1 and 2. "This timing of home recordings was chosen because it straddles the emergence of words," Swanson said. "We wanted to capture both this prelinguistic, babbling time frame, as well as a point after or near the emergence of talking." It's long been known that an infant's home environment -- especially the quality of caregiver speech -- directly influences language acquisition, but the mechanisms behind this are unclear. Swanson's team imaged several areas of the brain's white matter, focusing on developing neurological pathways. "The arcuate fasciculus is the fiber tract that everyone in neurobiology courses learns is essential to producing and understanding language, but that finding is based on adult brains," Swanson said. "In these children, we looked at other potentially meaningful fiber tracts as well, including the uncinate fasciculus, which has been linked to learning and memory." The researchers used the images to measure fractional anisotropy (FA). This metric for the freedom or restriction of water movement in the brain is used as a proxy for the progress of white matter development. "As a fiber track matures, water movement becomes more restricted, and the brain's structure becomes more coherent," Swanson said. "Because babies aren't born with highly specialized brains, one might expect that networks that support a given cognitive skill start out more diffuse and then become more specialized." Swanson's team found that infants who heard more words had lower FA values, indicating that the structure of their white matter was slower to develop. The children went on to have better linguistic performance when they began to talk. The study's results align with other recent research showing that slower maturation of white matter confers a cognitive advantage. "As a brain matures, it becomes less plastic -- networks get set in place. But from a neurobiological standpoint, infancy is unlike any other time. An infant brain seems to rely on a prolonged period of plasticity to learn certain skills," Swanson said. "The results show a clear, striking negative association between FA and child vocalization." Sharnya Govindaraj, co-first author of the paper, a cognition and neuroscience doctoral student and a member of Swanson's Baby Brain Lab, said at first she was surprised by the results. "We initially didn't know how to interpret these negative associations that seemed very counterintuitive. The whole concept of neuroplasticity and absorbing new knowledge had to fall into place," she said. "Which ability we're looking at also matters a great deal, because something like vision matures much earlier than language." As the parent of a toddler in a bilingual household, Swanson was curious about how this relationship functions for infants exposed to more than one language. "Raising a bilingual child, it is remarkable how she is not confused by languages, and she knows who she can use which language with," Swanson said. Swanson said she also has gained a deeper level of appreciation and gratitude for what she, as a researcher, asks parents in her studies to do. "When participants sign up, I'm asking them to commit to a year and a half," she said. "Because of the commitment of all the parents in prior studies, I and others have the knowledge that allows us to communicate with our children in a way that supports their development." Swanson said the take-home message is that parents have the power to help their children develop. "This work highlights parents as change agents in their children's lives, with the potential to have enormous protective effects," Swanson said. "I hope our work empowers parents with the knowledge and skills to support their children as best they can." Other authors of the paper associated with UT Dallas are co-first author Katiana Estrada MS'22, now a doctoral student at Purdue University; professor of psychology Dr. Hervé Abdi; and Luke Moraglia, a cognition and neuroscience doctoral student. Additional authors are from the University of North Carolina at Chapel Hill, the University of Minnesota Twin Cities, the University of Washington in Seattle, Washington University School of Medicine in St. Louis, the University of Alberta, and the National Institute of Mental Health and Neuro-Sciences in India. This work was funded in part by a Pathway to Independence Award (K99MH108700, R00MH108700) from the National Institute of Mental Health, a component of the NIH.

-- Dr. Smith is a 20-year pharmaceutical industry veteran with extensive central nervous system (“CNS”) clinical development expertise -- VANCOUVER, British Columbia, Nov. 23, 2022 (GLOBE NEWSWIRE) -- Bright Minds Biosciences (“Bright Minds,” “BMB” or the “Company”) (Nasdaq: DRUG) (CSE: DRUG), a biotechnology company focused on developing novel drugs for the targeted treatment of neuropsychiatric disorders, epilepsy, and pain, today announced that Mark A. Smith M.D., Ph.D. will join the Company as Chief Medical Officer, effective December 1, 2022. The Company also announces that Dr. Revati Shreeniwas’ engagement with Bright Minds as Chief Medical Officer has been terminated. “I’m thrilled to welcome Dr. Smith to the Bright Minds team. A seasoned executive in CNS drug development, Dr. Smith has directed over 50 clinical trials across all stages of development. Dr Smith's extensive background in psychiatry will strengthen the clinical implementation of our next generation 5-HT2A agonists. His depth and breadth of knowledge in neuropsychiatry, development, translational neuroscience, and clinical trial design will be a great asset as we continue to advance our pipeline of novel compounds through clinical trials,” said Ian McDonald, CEO and Co-founder of Bright Minds Biosciences. “It’s an exciting time to join Bright Minds with the Phase I trial for its lead program, BMB-101, currently underway. Proposed to treat Dravet syndrome, an epilepsy syndrome that begins in infancy or early childhood, BMB-101 is a promising drug candidate with the potential to change lives. My background is uniquely well-suited to the opportunity, and I look forward to seeing BMB-101 and the rest of the pipeline through their development stages,” stated Dr. Smith. Prior to joining Bright Minds, Dr. Smith was Chief Medical Officer at VistaGen Therapeutics, where he led the clinical development of drug candidates in the areas of major depression, social anxiety disorder, and depression through all phases of development. Previously, Dr. Smith served as the Clinical Lead for Neuropsychiatry at Teva Pharmaceuticals, where he was accountable for the strategy and clinical development of neuropsychiatric drugs with a focus on schizophrenia, sleep disorders, and agitation. He also held a range of director positions, including as Executive Director of Clinical Development at AstraZeneca Pharmaceutical Company, where he led the development of several novel chemical entities targeting treatment-resistant depression, anxiety, and schizophrenia. Dr. Smith was also Senior Director of Experimental Medicine of Global Clinical Development and Innovation at Shire Pharmaceuticals and Senior Investigator and Principal Research Scientist of CNS Diseases at DuPont Pharmaceuticals. Prior to joining the pharmaceutical industry, he served as a Senior Staff Scientist of the Biological Psychiatry Branch and Senior Staff Fellow of the Clinical Neuroendocrinology Branch at the U.S. National Institute of Mental Health (NIMH). Dr. Smith received his Bachelor's degree and Master of Science from Yale University, his Doctor of Medicine and Doctor of Philosophy in Physiology and Pharmacology from the University of California, San Diego, and completed his residency in the Department of Psychiatry at Duke University Medical Center. He currently serves on the National Institute of Mental Health Translational Neuropsychopharmacology Task Force. About Bright Minds Bright Minds is focused on developing novel transformative treatments for neuropsychiatric disorders, epilepsy, and pain. Bright Minds has a portfolio of next-generation serotonin agonists designed to target neurocircuit abnormalities that are responsible for difficult to treat disorders such as resistant epilepsy, treatment resistant depression, PTSD, and pain. The Company leverages its world-class scientific and drug development expertise to bring forward the next generation of safe and efficacious drugs. Bright Minds’ drugs have been designed to potentially retain the powerful therapeutic aspects of psychedelic and other serotonergic compounds, while minimizing the side effects, thereby creating superior drugs to first-generation compounds, such as psilocybin. Investor Contacts:Lisa WilsonE: lwilson@insitecony.comT: 917-543-9932 Ian McDonaldCEO and DirectorE: ian@brightmindsbio.comT: 647 407 2515 This news release contains “forward-looking information” which may include, but is not limited to, statements with respect to expectations about the intended date Dr. Smith becomes CMO, his work in respect of the Company’s development pipeline and the proposed use of BMB-101 to treat Dravet Syndrome. Often, but not always, forward-looking statements can be identified by the use of words such as “plans”, “expects”, “is expected”, “budget”, “scheduled”, “estimates”, “forecasts”, “intends”, “anticipates”, or “believes” or variations (including negative variations) of such words and phrases, or state that certain actions, events or results “may”, “could”, “would”, “might” or “will” be taken, occur or be achieved. A variety of factors, including known and unknown risks, many of which are beyond our control, could cause actual results to differ materially from the forward-looking information in this press release. Additional risk factors can also be found in the Company’s public filings under the Company’s SEDAR profile at www.sedar.com. Forward-looking statements contained herein are made as of the date of this press release and the Company disclaims any obligation to update any forward-looking statements, whether as a result of new information, future events or results or otherwise. There can be no assurance that forward-looking statements will prove to be accurate, as actual results and future events could differ materially from those anticipated in such statements. The Company undertakes no obligation to update forward-looking statements if circumstances, management’s estimates or opinions should change, except as required by securities legislation. 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