European Association for the Study of the Liver

★ 点击上方“听全文”解放双手 作者：李佳 审校：孙超 原文链接：doi.org/10.1186/s13578-025-01466-y 摘要 胞苷/尿苷一磷酸激酶2(CMPK2)是一种催化核苷酸磷酸化过程的关键酶，特异性地将胞苷一磷酸(CMP)和尿苷一磷酸(UMP)转化为相应的二磷酸形式，即胞苷二磷酸(CDP)和尿苷二磷酸(UDP)。 近期研究表明，CMPK2在多种病生理过程中发挥重要作用，包括细胞核苷酸代谢、能量稳态调控及炎症反应等。CMPK2的功能失调与多种疾病密切相关，如病毒感染、神经退行性疾病和自身免疫性疾病。尽管CMPK2具有重要的生物学意义和干预治疗潜能，但目前对其认知仍存在空白，尤其是其参与疾病发生、发展的分子机制尚未明确。 因此，本综述旨在系统阐述CMPK2的生物学功能，揭示其在不同疾病发病机制中的作用与临床关联性，并进一步探讨针对多系统疾病靶向CMPK2的潜在治疗策略。 01    介 绍    胞苷/尿苷一磷酸激酶2(CMPK2)是核苷酸一磷酸激酶家族中的关键酶，负责催化胞苷一磷酸(CMP)和尿苷一磷酸(UMP)磷酸化，生成胞苷二磷酸(CDP)和尿苷二磷酸(UDP)——这两种物质是核苷酸生物合成与代谢调控不可或缺的前体。 CMPK2具有双重区室化定位特征：约30%特异性定位于线粒体外膜；另一方面，其与线粒体内膜转位酶空间共分布，作为关键的线粒体膜支架蛋白，在膜相关过程中发挥协同作用。从哺乳动物到低等真核生物，CMPK2在进化上高度保守，并在代谢活跃的多种人体组织中广泛表达(尤其是肝脏、大脑和骨骼肌)。 CMPK2通过维持线粒体DNA(mtDNA)复制和氧化磷酸化过程，保障线粒体核苷酸稳态与能量产生。此外，CMPK2也是干扰素(IFN)刺激基因(ISG)，对抗病毒免疫及炎症反应至关重要。其表达受到病原体识别受体(PRRs)和细胞因子受体的精密调控，涉及IFN依赖性与非依赖性双重通路。 其中IFN依赖性Janus激酶(JAK)-信号转导与转录激活因子(STAT)通路是主要的上游级联信号。I型干扰素(IFN-α/β)与IFN受体结合后，会激活受体关联的蛋白酪氨酸激酶Janus激酶1(JAK1)和酪氨酸激酶2(TYK2)。这些激酶随后磷酸化胞质中潜伏的转录因子STAT1和STAT2。经酪氨酸磷酸化后，STAT1与STAT2形成二聚体，转位至细胞核，并与干扰素调节因子9(IRF9)组装成三分子复合物(即IFN刺激基因因子3，ISGF3)。该ISGF3复合物结合CMPK2启动子中的干扰素刺激反应元件，从而启动转录。II型干扰素及其他多种细胞因子也通过类似机制传导信号。 最近一项针对系统性红斑狼疮(SLE)患者的研究进一步强化了这一调控轴，发现LY6E是I型干扰素和免疫复合物触发信号通路中CMPK2的上游调节因子。作为线粒体应激传感器，CMPK2在细胞损伤或能量危机中通过介导mtDNA释放至胞质发挥关键作用。 这一释放过程激活环GMP-AMP合成酶–干扰素基因刺激因子(cGAS-STING)通路，从而触发I型干扰素应答。此外，释放的mtDNA还可与Toll样受体9(TLR9)相互作用，导致下游效应如线粒体活性氧(mtROS)的产生。这些通路共同构成了线粒体完整性与先天免疫之间的关键桥梁。 CMPK2的功能失调与多种临床疾病相关，包括感染性疾病、自身免疫性疾病和其他系统性疾病，凸显了其在细胞稳态背景下的广泛参与和多功能性。进一步深入研究其调控机制及疾病特异性功能，将有助于提升其临床应用价值及靶向治疗策略的开发。 02   CMPK2的生物学功能   除了核苷酸磷酸化，CMPK2还参与多种关键细胞功能的整合过程。 1. 代谢通路 核苷酸作为核酸的基本构成单元和细胞能量载体，其动态调控对于维持基因组稳定性及支持关键生物学过程至关重要。核苷酸代谢平衡对DNA复制保真度、细胞器功能及协调的细胞分裂具有决定性意义。核苷酸库的失衡可能引发从突变积累到细胞器功能障碍等一系列严重后果。作为该调控网络的核心，CMPK2通过以下ATP依赖性反应催化CMP和UMP的磷酸化： • CMP + ATP → CDP + ADP • UMP + ATP → UDP + ADP 以上磷酸化过程不仅补充嘧啶核苷酸库，还将CDP和UDP导向不同的代谢通路，从而维持细胞整体结构与信号可塑性。从机制上看，CDP衍生物(如CDP-胆碱和CDP-乙醇胺)是磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺(PE)生物合成的活化前体——这两种结构脂质对膜生物发生不可或缺，其中(PE)对线粒体膜完整性尤为关键。 与此同时，UDP作为关键的活化糖核苷酸供体(如UDP-乙酰葡糖胺、UDP-半乳糖)，与蛋白质和脂质的糖基化过程密切关联。UDP-葡萄糖参与糖原合成，而UDP-糖衍生物(如UDP-乙酰葡糖胺)是糖胺聚糖生物合成的重要前体，这类大分子在细胞外基质组织和细胞-基质通讯中发挥关键作用。 此外，由UDP-乙酰葡糖胺介导的O联β-N-乙酰葡糖胺修饰(一种营养敏感型翻译后修饰模式)通过修饰丝氨酸/苏氨酸残基动态调控线粒体酶活性。这种精细修饰能通过调节磷酸化信号通路，精细调整能量代谢、减轻氧化应激并调控细胞凋亡。因此，通过将核苷酸循环与膜生物发生、糖基化动态和能量感应相耦合，CMPK2已成为协调细胞稳态的核心代谢枢纽。 2. 线粒体稳态 线粒体是真核细胞中不可或缺的细胞器，在细胞能量生产和维持细胞稳态中发挥核心作用。除了作为支持细胞功能与存活的"能量工厂"外，线粒体还是脂质与葡萄糖代谢、钙离子缓冲、磷脂合成、程序性细胞死亡及免疫反应的关键调控者。 鉴于这些关键功能，细胞采用精密的质量控制机制来调控线粒体形态、数量和完整性。该质量控制体系包括动态平衡(裂变与融合)、生物合成和降解过程(如线粒体相关降解、线粒体衍生囊泡、线粒体自噬及溶酶体相关细胞器协同作用)的协调调控——这些过程对维持细胞稳态至关重要。这些机制的失调会破坏代谢流、氧化还原平衡和信号传导级联，导致多种疾病的发生发展。 最新研究发现CMPK2是线粒体完整性和细胞能量代谢的关键调控因子。CMPK2定位于线粒体，支持mtDNA合成——这一过程对维持线粒体基因组稳定性和呼吸链功能至关重要。mtDNA维护受损会破坏氧化磷酸化并增强活性氧(ROS)生成，从而将CMPK2活性与线粒体代谢状态直接关联。CMPK2表达水平与线粒体结构、动态和功能完整性密切相关。 对比分析显示，CMPK2敲低(KD)和过表达(OE)细胞均出现显著的线粒体形态学改变：线粒体肿大且分布密集，嵴结构紊乱。KD和OE细胞中均观察到线粒体裂变关键介质——动力蛋白1样蛋白(DNM1L)及其磷酸化形式水平降低，但融合相关蛋白表达保持稳定。此外，CMPK2沉默或持续性过表达的巨噬细胞均表现出线粒体应激特征，包括线粒体膜电位显著去极化和大量ROS生成。 这些扰动同时伴随促炎介质(如IL-1β、TNF-α和IL-18)的表达上调。持续性的CMPK2调控还会诱导代谢转向糖酵解增强，模拟了经典活化M1巨噬细胞的代谢重编程特征。CMPK2的基因缺失会导致严重的mtDNA丢失、线粒体功能缺陷以及氧化磷酸化受损，进而引起ATP缺乏和病理性ROS积累。综上所述，CMPK2通过整合核苷酸代谢、氧化还原平衡和ATP产生，成为线粒体稳态的核心协调者(图1)。 图1 干扰素信号通路对CMPK2的转录调节及其在线粒体稳态中的作用 3. 炎症和免疫应答 先天免疫系统是抵御病原体和细胞损伤的首要防线。模式识别受体(PRRs)通过识别病原相关分子模式(PAMPs)，启动信号级联反应，上调I型干扰素、促炎细胞因子和趋化因子的表达。 这些反应不仅能激活适应性免疫，还可抑制病原体存活。宿主来源的损伤相关分子模式(DAMPs)同样可激活先天免疫通路。线粒体功能障碍与炎症之间存在双向调控关系：线粒体损伤会释放mtDNA和ROS至胞质或细胞外空间，这些分子作为DAMPs可激活炎症通路——包括由胞质mtDNA触发的cGAS-STING轴以及由mtDNA/ROS激活的NLRP3炎症小体，从而驱动病理性炎症。 在生理状态下，受损线粒体可通过线粒体自噬(一种选择性自噬过程)被稳态清除。但当受损线粒体数量超过自噬容量时，累积的ROS和mtDNA将逃逸降解，强烈激活炎症级联反应。关键在于，炎症本身会通过膜透化作用和mtDNA泄漏加剧线粒体损伤，进一步放大DAMPs驱动的信号通路，形成维持慢性炎症的病理性反馈循环。 CMPK2通过激活NLRP3炎症小体在炎症调控中发挥关键作用。该炎症小体能感知危险信号(包括PAMPs和DAMPs)，驱动炎症并引发细胞焦亡——一种加剧组织损伤的程序性细胞死亡。 在感染或无菌性炎症过程中，诸如细菌脂多糖(LPS)、病毒RNA等PAMPs，以及高迁移率族蛋白B1等DAMPs，通过IFN依赖性或非依赖性途径触发CMPK2上调。 这一过程经由PAMPs/DAMPs与TLRs或视黄酸诱导基因I(RIG-I)样受体结合实现，从而增强宿主先天免疫防御。CMPK2激活后转位至线粒体，通过磷酸化嘧啶核苷酸调控mtDNA合成——该过程在正常情况下对维持线粒体基因组完整性至关重要。 CMPK2介导的mtDNA合成会生成氧化mtDNA(ox-mtDNA)，后者通过线粒体通透性转换孔和电压依赖性阴离子通道从线粒体释放至胞质，这一过程被称为mtDNA泄漏。胞质中的ox-mtDNA被NLRP3炎症小体识别，其结合可诱导NLRP3寡聚化并启动炎症小体组装。钾离子(K⁺)外流、溶酶体破裂或ROS等次级信号可进一步放大该过程，促进NLRP3炎症小体的激活。NLRP3炎症小体复合物的形成需要招募衔接蛋白ASC和procaspase-1，促使caspase-1自剪切转化为酶活性形式。 活化后的caspase-1执行两大促炎功能： 第一，将前体细胞因子pro-IL-1β和pro-IL-18切割为成熟活性形式(IL-1β和IL-18)，进而招募免疫细胞、刺激内皮细胞活化、加剧局部及全身炎症反应； 第二，酶切处理gasdermin D(GSDMD)产生N端片段，该片段寡聚化后在细胞膜上形成孔隙，这对于细胞焦亡过程中IL-1β/IL-18的释放至关重要——这种裂解性细胞死亡会释放更多DAMPs和胞内细胞因子，最终延续炎症级联反应。 CMPK2-NLRP3轴在免疫稳态中具有双重作用：短暂激活可快速防御病原体入侵，但信号失调可能导致病理性炎症。例如在病毒感染中，CMPK2诱导的NLRP3过度活化会放大细胞因子释放，导致IL-1β和IL-18过量分泌，引发肺细胞和免疫细胞焦亡，促进急性呼吸窘迫综合征和多器官功能衰竭的发生。相反，CMPK2也可以通过反馈机制抑制过度炎症损伤。 在炎症消退期，由CMPK2相关线粒体应激诱导的自噬通路可降解受损线粒体和炎症小体组件。综上所述，CMPK2通过调控NLRP3介导的炎症反应，成为线粒体-免疫交互作用的关键分子(图2)。 图2 CMPK2介导的NLRP3炎症小体激活和炎症级联反应 03 CMPK2在多系统疾病中的作用 最近的研究表明，由于其重要的生物学功能，CMPK2在多种疾病的病理机制中发挥关键作用，如图3所示。 1. 感染性疾病 免疫系统对感染的反应涉及免疫细胞与不同病原体之间的复杂相互作用。在THP-1巨噬细胞中，CMPK2是一种强效的IFN刺激基因。在LPS的刺激下，CMPK2通过IFN调节因子3介导的I型IFN依赖性通路参与抗菌和抗病毒反应。多种病毒病原体感染过程中会显著诱导CMPK2表达，包括戊型肝炎病毒(HEV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)、人巨细胞病毒(HCMV)、登革病毒(DENV)、寨卡病毒(ZIKV)等。 在上述感染模型中，通过基因敲低或化学抑制调控CMPK2活性，可显著影响病毒复制程度和炎症细胞因子水平，表明该基因在控制病毒扩增和调节免疫系统方面具有重要作用。以登革病毒2型(DENV-2)感染的小鼠和人类细胞模型为例，CMPK2在DENV诱导的抗病毒细胞因子产生、线粒体氧化应激及mtDNA向胞质释放等过程中发挥着不可或缺的作用，这些效应均可通过CMPK2缺失被抑制或减弱。 此外，CMPK2在细菌感染中的调控作用同样重要：它既能调节免疫反应以对抗病原菌，又能最大限度减少组织继发性损伤。一项对结核分枝杆菌(Mtb)感染应答巨噬细胞中长链非编码RNA(lncRNA)表达谱的分析研究发现了一种新型高表达转录本独特地编码了CMPK2蛋白基因。强毒力Mtb和LPS可快速诱导CMPK2表达，但在灭活Mtb/卡介苗感染的细胞中其表达缺失或延迟，揭示了该基因对巨噬细胞应答的显著影响。CMPK2在快速生长细菌感染中的表达上调，进一步证实这些RNA分子在巨噬细胞感染过程中的重要性。 这些发现表明，CMPK2通过平衡炎症反应、防止过度组织损伤，同时维持对病原体攻击的有效防御，在感染免疫中发挥关键调节作用。 2. 自身免疫性疾病 自身免疫性疾病的特征是免疫系统错误攻击健康细胞和组织，导致慢性炎症及持续性组织损伤。CMPK2因可能参与多种自身免疫性疾病(包括SLE和类风湿关节炎(RA))的发病机制而受到关注。研究发现SLE患者CD4⁺T细胞中CMPK2在基因和蛋白水平均显著上调。 这些T细胞表现出线粒体功能障碍，具体表现为ROS蓄积增加、线粒体膜电位升高以及mtDNA拷贝数增多。抑制CMPK2后这些不利效应得到显著改善。 进一步研究证实，CMPK2在SLE患者中调控IFN-α诱导的ROS生成和炎症小体激活中起关键作用，降低CMPK2表达可抑制IFN-α诱导的泡沫细胞形成。近期机制研究发现了STAT1和LY6E等特异性上游分子作为CMPK2在SLE发病中的关键调控因子，进一步支持了CMPK2与SLE的关联性。 此外，包含CMPK2在内的九种蛋白生物标志物组合在评估SLE病情恶化方面表现出卓越性能(AUC=0.990)。RA是一种以慢性滑膜炎和进行性软骨降解为特征的自身免疫性疾病。一些研究通过结合蛋白抑制和基因敲除等多种研究方法，揭示了FTO-CMPK2通路在滑膜炎症中的调控作用。从机制上看，该通路通过mtDNA介导的cGAS/STING信号通路影响软骨细胞稳态。 在影响皮肤和肌肉组织的罕见自身免疫病——皮肌炎中，线粒体功能障碍被证实参与其发病过程。基于加权基因共表达网络分析，在皮肌炎患者的肌肉和皮肤组织中均鉴定出CMPK2表达，表明该基因与免疫浸润环境密切相关。酸敏感离子通道(ASICs)是一类响应酸性条件的细胞膜受体家族。其中ASIC1a亚基已被明确证实具有钙离子通透性，并参与多种病理过程。 研究发现ASIC1a-CMPK2轴可正向调控M1型巨噬细胞极化，与骨关节炎相关的软骨细胞衰老直接相关。原发性干燥综合征(pSS)是一种以唾液腺和泪腺淋巴细胞浸润为特征的慢性进行性自身免疫病。临床样本分析显示，pSS患者中CMPK2表达显著上调，其表达水平与唾液腺免疫细胞浸润增强、线粒体呼吸链复合物功能失调以及关键代谢通路(包括糖异生、三羧酸循环、丙酮酸/酮体/脂质/氨基酸代谢)紊乱密切关联。 此外，在变应性鼻炎中CMPK2上调会触发mtROS依赖性mtDNA释放，通过激活cGAS-STING-NLRP3轴放大炎症反应，这为多种自身免疫病的分子机制提供了新见解。综上所述，CMPK2通过调控免疫应答和维持线粒体功能，在特定自身免疫病的发生、发展和进程中发挥关键作用。 3. 其他系统性疾病 近期研究表明，CMPK2在心血管、神经、消化及呼吸等多系统疾病的发病机制中发挥着重要作用。在心血管疾病领域，CMPK2通过加剧炎症级联反应促进动脉粥样硬化进展。研究者通过体内实验直接解析了CMPK2-NLRP3通路在动脉粥样硬化过程中单核细胞粘附与迁移的作用机制。此外，研究发现血管细胞粘附分子1(VCAM-1)在炎症条件下能促进动脉粥样斑块内巨噬细胞的mtDNA合成。 从分子机制看，VCAM-1通过激活CCAAT/增强子结合蛋白α(C/EBPα)，使其与CMPK2及过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)共激活因子1α(PGC-1α)等线粒体生物合成关键基因的启动子结合，进而上调CMPK2和PGC-1α表达，最终刺激mtDNA合成并爆发STING主导的炎症反应，加剧动脉粥样硬化进程。 在神经系统方面，CMPK2缺陷会破坏线粒体完整性。家族性脑钙化症研究显示，患者中发现的双等位基因CMPK2变异及CMPK2基因敲除小鼠均表现出线粒体功能障碍，包括mtDNA拷贝数减少、嵴结构损伤和ATP生成下降，这些现象在患者来源的免疫细胞中同样存在。在卒中型实验小鼠和人类模型中，单核/巨噬细胞及小胶质细胞的CMPK2表达均显著上调。 研究表明，CMPK2缺失可抑制脑部炎症、减小梗死面积并改善缺血损伤小鼠的神经功能预后。从病生理学角度，CMPK2敲除通过抑制mtDNA合成和ox-mtDNA形成，进而抑制NLRP3炎症小体激活。在消化系统疾病中，CMPK2成为多种代谢性和炎症性肝病的关键介质。 研究发现，在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)肥胖患者的肝组织及饮食诱导的MASH小鼠模型中，CMPK2表达显著上调。肝细胞特异性缺失CMPK2可显著减轻肝损伤、炎症和纤维化程度，其抑制还能有效阻断NLRP3炎症小体激活及后续的肝细胞焦亡。 研究进一步证实了CMPK2在肝脏缺血/再灌注损伤中的作用，证明缺氧/复氧诱导的NLRP3、IL-1β和TNF-α上调在CMPK2沉默后被消除。在结直肠癌(CRC)研究中，长链非编码CMPK2(lncCMPK2)在癌组织中表达显著上调，且与临床分期和淋巴转移呈正相关。lncCMPK2过表达在体内外均能促进CRC细胞增殖和细胞周期进程。 定位研究显示，lncCMPK2局限于CRC细胞核内，与上游元件结合蛋白3(FUBP3)相互作用，通过稳定FUBP3并促进其招募c-Myc基因等进而激活转录，这为lncCMPK2在CRC进展中的功能机制提供了新见解。 此外，多种呼吸系统疾病也涉及CMPK2介导的炎症通路。研究阐明CMPK2是病毒性肺炎中保守的核心基因，通过促进NLRP3激活放大IL-1β/IL-18释放，从而加剧肺损伤。这一现象同样存在于肺缺血再灌注损伤、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征和脓毒症中，表明CMPK2-NLRP3轴是肺部炎症的重要参与者。 此外，CMPK2还参与某些肾脏和骨骼病理过程。在尿酸性肾病中，外泌体介导的lincRNA-p21/AIF-1/CMPK2信号通过激活NLRP3加剧肾小管炎症和凋亡；而在糖皮质激素诱导的骨质疏松中，CMPK2驱动的mtDNA泄漏、炎症小体激活和成骨细胞衰老等过程，均可通过药物抑制CMPK2得到缓解。 综上所述，CMPK2通过线粒体功能障碍、炎症小体激活和免疫代谢紊乱等多重通路，协调疾病进展的多阶段过程。虽然其在多种系统性疾病中的作用日益受到关注，但仍需通过深入研究和探索解决转化研究领域的空白。未来研究应重点着眼于组织特异性靶向策略、亚型选择性抑制剂的发展，以及CMPK2作为多疾病谱系有效生物标志物的临床验证。 图3 CMPK2与多系统疾病的关系 04 CMPK2的临床意义 CMPK2作为一种参与核苷酸代谢、线粒体动力学和炎症反应的多功能酶，已成为多种病理过程的关键参与者。尽管其在免疫调节和代谢调控方面的作用已较为明确，但越来越多的证据表明，该分子在多种肿瘤和炎症性疾病中具有作为诊断标志物和治疗靶点的临床价值。 在诊断层面，泛癌分析显示CMPK2表达升高可作为多达16种恶性肿瘤的高精度诊断标志物，尤其与皮肤黑色素瘤的不良预后(总生存期和无进展生存期缩短)密切相关。在肝细胞癌(HCC)中的机制研究表明，lncRNA NRIR通过转录激活CMPK2促进程序性死亡配体1(PD-L1)上调，从而引发免疫逃逸。NRIR启动CMPK2转录，通过IFN通路中ATP依赖性信号转导和STAT1激活增强PD-L1表达，使得NRIR和CMPK2共同成为HCC的诊断生物标志物和治疗靶点。在类RA中，中性粒细胞来源的CMPK2表达对TNFi应答具有显著预测能力(AUC=0.94)，准确预测生物疗法的有效性。 在治疗层面，硼酸在异种移植模型中通过调节CMPK2表达抑制胶质母细胞瘤进展，呈现剂量依赖性生存期延长、肿瘤体积缩小和血液学参数正常化，该效应与增殖标志物Ki67和星形细胞标志物胶质纤维酸性蛋白表达变化一致。小分子抑制剂(Z25/Z08)通过降低CMPK2 mRNA和蛋白表达水平，进而抑制NLRP3炎症小体活性，减轻重症病毒性肺炎的发展。 基于miRNA的策略包括：骨髓间充质干细胞来源的外泌体(BMSC-exosomes)通过携带miR-202-5p抑制CMPK2介导的细胞焦亡，从而减轻肺缺血再灌注损伤；miR-494-3p则通过下调CMPK2表达减轻急性肺损伤相关的细胞凋亡和炎症。 天然化合物同样展现治疗潜力：大麻二酚通过协同激活过PPARγ和大麻素受体1，抑制CMPK2/NLRP3炎症小体激活，加速口腔溃疡愈合；传统中药流苏石斛通过靶向CMPK2发挥胃损伤保护作用；细辛汤则通过抑制CMPK2/NLRP3轴减轻阿尔茨海默病模型小鼠的病理改变，减少β-淀粉样蛋白沉积并降低TNF-α和IL-1β水平。 尽管目前的研究取得初步进展，仍存在一些关键领域空白。未来需要开展CMPK2作为泛疾病生物标志物的前瞻性验证，优化基于miRNA/外泌体疗法的组织特异性递送系统，以及深化免疫代谢系统交互作用的机制研究。因此，CMPK2作为一个重要的病理生理枢纽分子，亟需通过深入的临床研究将其诊断和治疗潜力转化为实际应用。 05 未来研究展望 尽管在阐明CMPK2多系统疾病病生理作用方面取得显著进展，但其关键机制和转化应用仍面临挑战。首要任务是深化对组织特异性微环境(如RA滑膜)的研究，突破当前对免疫细胞及肝/神经模型的研究局限。单细胞RNA测序和空间转录组学等技术有助于解析细胞类型特异性的调控网络，揭示CMPK2代谢与免疫双重功能的调控机制(包括翻译后修饰和非编码RNA相互作用)。 同时，需通过多组学方法建立CMPK2遗传变异与疾病易感性(如SLE)的因果关系，并阐明CMPK2介导的炎症中器官间对话通路(如肠-肝-脑轴)，以完善现有病理生理模型。此外，虽然已知CMPK2通过线粒体功能障碍激活cGAS-STING通路和NLRP3炎症小体，但线粒体-炎症双向轴中的关键反馈机制仍不明确。 具体而言，炎症细胞因子(如TNF-α)如何直接调控CMPK2表达，以及CMPK2是否通过与线粒体自噬衔接蛋白相互作用调节DAMPs清除，仍有待探索。解决这些空白需要治疗策略的创新：首先应开发亚型选择性抑制剂，利用CMPK2与其同源物(如CMPK1)的结构差异，并通过人工智能驱动的药物设计加速研发；其次需探索联合治疗策略，将CMPK2抑制与免疫检查点抑制剂(如HCC治疗)或抗纤维化药物(如肝病治疗)联用，以应对代偿性通路。为提升时空靶向性，还需开发组织靶向载体(如配体偶联纳米颗粒)用于核酸疗法(如miRNA/外泌体)。 另外，成功的临床转化需要：通过前瞻性多中心研究验证CMPK2作为泛疾病生物标志物(重点明确其与自身免疫病中NLRP3激活的关联)，并推进无创检测方法(如检测循环mtDNA-CMPK2复合物的液体活检)。最终，通过结构生物学、代谢组学与人工智能的跨学科融合，将有望把这些相互关联的研究重点转化为针对疑难疾病的有效疗法。 06    结 论    CMPK2是一种参与多方面细胞核苷酸代谢的关键酶，其功能在于催化CMP和UMP分别磷酸化为CDP和UDP。该酶通过调控核苷酸稳态、能量代谢和免疫反应，在生理状态和疾病进程中具有重要的临床意义。深入揭示CMPK2的分子机制及其在疾病发生进展中的作用，将为开发针对多系统疾病的新型治疗策略提供关键线索。 扫码查看原文 专家简介 孙超  • 孙超，毕业于北京大学医学部，天津医科大学医学/理学博士。执笔以及参与4部临床指南/专家共识的编写。 • ScholarGPS学者排名近5年位于全球消化学科前2.4%，肝硬化专业前0.56%，营养专业前2.08%。 • 研究成果被EASL发布的临床实践指南，营养不良论著被 New England Journal of Medicine（影响因子96.3）和JAMA（影响因子55）引用。 • 以通讯作者在Clinical Nutrition, Briefings in Bioinformatics, Liver International, Cell Death & Disease等杂志发表SCI文章近百篇，他引2000余次，h指数24。 • 中国营养学会高级会员，CNSLD第五届全国委员，中国人体健康科技促进会门脉高压专委会委员，天津市互联网医学科普协会肝病学专委会副主任委员。 • SCI期刊JCTH编委、Gastroenterology Report编委，高起点新刊eGastroenterology首届青年编委。 作者简介 李佳  • 李佳，山西医科大学五年制临床医学专业，天津医科大学硕士研究生在读。 • 以第一/共同第一作者身份发表 SCI 文章10余篇，荣获硕士研究生国家奖学金、2024-2025学年度校级优秀研究生称号，在APASL(亚太肝病研究学会)做口头发言、壁报展示。 • 目前研究方向为代谢相关脂肪性肝病、肝硬化与营养学的关联、线粒体功能紊乱在肝脏疾病中的作用机制。   END   ▼ 关注“肝胆相照平台”获取更多肝病领域优质讯息 *本文仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，平台及作者不承担相关责任。 *封面：创客贴(素材/字体均有授权) 听说点赞+转发的人会变优秀哦~

点击蓝字，关注我们 9月25日，一场跨越太平洋的医学盛会如约而至，由中国抗癌协会（CACA）、中国抗癌协会中西整合肝癌专业委员会主办，西安国际医学中心医院联合承办的“2025中美肝癌研讨会”汇集中美两国的顶尖学者，他们围绕肝癌的预防、诊断、治疗与康复展开深度探讨，旨在以东方整体观照与西方精准医学的互补优势，共同绘制全球肝癌防治的新蓝图。 会议由空军军医大学基础医学院生理与病理生理学教研室主任、中国抗癌协会常务理事、中国抗癌协会整合肿瘤学分会主委邢金良教授主持。 西安国际医学投资股份有限公司副总裁兼董事会秘书丁震致开幕辞。 中国之声： 肿瘤整合新策 CACA理事长、亚洲肿瘤学会主席、世界整合肿瘤学会（WAIO）会长樊代明院士受邀发表主旨演讲，系统阐述了中国癌症防治面临的挑战及其倡导的整合肿瘤学理念，为全球肿瘤防控贡献了“中国方案”。 樊代明院士指出，癌症已成为我国重大公共卫生问题。近年来，虽然国内癌症防治水平持续提高，但目前患者的五年生存率与发达国家相比仍有差距。这种差距源于疾病谱和病因学的根本差异，直接套用国外指南并不符合中国实际。 以肝癌为例，我国85%以上病例由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起，而西方则以丙型肝炎病毒（HCV）感染为主，后者已可通过抗病毒治疗实现并接近治愈。食管癌方面，中国以鳞状细胞癌为主，与饮食习惯密切相关；西方则以腺癌为主，多由反流性疾病引发。樊院士表示，“这些病因与病理的差异要求我们必须制定符合中国患者特点的诊疗规范。” 针对中国临床实际，樊代明院士提出了整合肿瘤学（Holistic Integrative Management, HIM）理念。HIM不是对西方补充与替代医学的简单模仿，更是对传统多学科诊疗（MDT）模式的深化与拓展。其核心是将诊疗重心从“病”转向“人”，实现从“治病”到“治人”的转变。HIM强调组建整合诊疗团队，为患者制定贯穿全流程的个体化方案，融合手术、放化疗、中医药、营养、心理及影像技术等多种手段，旨在控制肿瘤的同时保护器官功能，提升患者生活质量和长期生存率。 为推动HIM理念落地，中国抗癌协会组织万余专家编纂《中国肿瘤整合诊治指南》（CACA指南）。该指南覆盖53个常见瘤种和60项诊疗技术，具有鲜明的中国特色：一是覆盖“防、筛、诊、治、康”全周期，突出预防、康复与中医药的重要作用；二是遵循“评、扶、控、护、生”五大技术原则，注重整体评估与功能保护；三是高度重视中国本土证据，指南中中国研究占比达60%，更贴合国内临床实际。 此外，樊院士牵头创办英文学术期刊《整合肿瘤学》（Holistic Integrative Oncology），推动中国成果走向世界。2023年，世界整合肿瘤学会（WAIO）在天津成立，标志着中国方案获得国际认可。 樊院士总结指出，中国癌症五年生存率已从十年前的33.3%提升至43.7%，意味着每年近50万患者实现长期生存。CACA指南有望助力进一步提升生存率，同时HIM理念也可为其他国家解决癌症防治难题提供借鉴。 BCLC 分期演进 联合治疗破僵局 美国西奈山伊坎医学院医学教授及肝癌项目主任、西班牙巴塞罗那大学肝脏肿瘤学医学教授、JHEP Reports 主编、国际肝癌协会（ILCA）创始主席Josep M. Llovet教授受邀发表主旨演讲，系统回顾了巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期系统的创立与演进，并深入解读了LEAP-012研究，为与会者带来深刻启示。 肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，预后较差。过去二十年，BCLC分期系统引领HCC的规范化诊疗，中期（BCLC B期）HCC的标准治疗为肝动脉化疗栓塞术（TACE）。然而，TACE的疗效已进入平台期，中位总生存期（OS）约26-30个月，客观缓解率（ORR）约50%，寻求突破成为当务之急。Llovet教授指出，约30%的HCC为免疫“热”肿瘤，而TACE联合系统性治疗有望将更多“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，从而提升疗效。在此背景下，LEAP-012研究应运而生。 该研究探索了TACE联合仑伐替尼与帕博利珠单抗对比单独TACE治疗中期HCC的疗效与安全性。研究结果显示，联合治疗组中位无进展生存期（PFS）达14.6个月，显著优于TACE组的10个月（HR=0.66），疾病进展风险下降34%。尽管在首次期中分析中OS尚未显示统计学显著差异，但其积极趋势仍具临床价值。尤为突出的是，联合组ORR高达71%，完全缓解率达56%，远高于TACE组的49%与33%，Llovet教授称这一结果“在肿瘤学领域极为罕见”。该研究纳入约200例中国患者，亚组分析显示中国人群获益更为显著（HR=0.58）。该方案已在中国获批用于不可切除HCC，有望成为中期HCC的新标准。 Llovet教授回顾了BCLC分期系统的创立历程。1999年前，HCC仅粗略分为“可切除”与“不可切除”，难以满足精准医疗需求。通过分析未经治疗患者的自然病程，Llovet团队发现“不可切除”患者内部存在高度异质性：无症状、肝内局限病灶者中位生存期可达40个月，而伴有转移或血管侵犯者仅为6个月。这一发现奠定了BCLC系统的两大核心原则：一是基于肿瘤负荷、肝功能和体能状态进行精确预后分层，将患者分为0至D期，对应3个月至超过36个月的自然生存期；二是将分期与治疗建议直接关联，如早期推荐根治性治疗，中期推荐TACE，晚期推荐系统治疗。BCLC系统具有动态演进特性，随新证据不断更新，例如TACE（2002年）和索拉非尼（2008年）的纳入，使其持续引领HCC诊疗规范，并被EASL、AASLD等全球多项权威指南采纳。 最后，Llovet 教授探讨全球肝癌临床研究协作模式，呼应大会“东西方碰撞与融合”主题。临床研究已趋国际化，但中国本土创新药临床试验多针对中国患者，走向欧美监管机构时因缺乏当地人群数据而面临阻碍。他呼吁，中国创新药应回归真正的全球化试验设计，在研发早期即纳入欧美患者，以满足多国监管要求，从而让更多创新成果惠及世界患者。 系统治疗创新 迈向临床治愈 嘉会国际医院、复旦大学附属中山医院和肿瘤医院、哈佛大学医学院朱秀轩教授发表了精彩的主题演讲，系统阐述了在创新药物研发浪潮下，通过优化系统治疗、联合局部治疗及探索围手术期新策略以提高肝癌治愈率的路径。 中国作为肝癌高发国家，疾病负担沉重，而当前正面临前所未有的历史机遇。国家药品监督管理局（NMPA）高效的审评审批流程加速了国际前沿药物在中国的可及性；同时，中国本土生物医药企业在靶向治疗和肿瘤免疫领域，特别是PD-1/PD-L1抑制剂的研发上展现出强大创新实力。过去十年，中国肝癌药物研发活跃度居所有癌种前列，单克隆抗体、双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）等前沿技术为提升疗效奠定了坚实基础。 晚期肝癌治疗已迈入联合免疫时代，三大主流方案：PD-1/PD-L1抑制剂联合抗VEGF抗体、双重免疫检查点抑制剂（如PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体）、以及PD-1抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI），使患者ORR提升至约30%，中位OS近两年，较此前显著提升。HIMALAYA研究显示双免联合让约20%患者存活5年，CheckMate 9DW研究至3年时仍有约40%患者实现疾病控制。这表明，先进的系统治疗可能为约五分之一的晚期患者带来“临床治愈”的机会。 然而，联合治疗也带来新的挑战：如何在多种有效一线方案中为患者选择最优治疗？目前肝癌领域尚缺乏可靠的生物标志物指导临床决策。未来突破将依赖于对免疫机制的深入理解及创新药物的开发，包括TIGIT等新靶点探索、多靶点联合策略（如双抗乃至四药联合）以及细胞免疫疗法（如靶向GPC3的CAR-T疗法），其中以Glypican-3为靶点的“装甲”CAR-T等细胞免疫疗法在难治患者中ORR达75%。 对于中期肝癌，系统治疗联合TACE正重塑治疗格局。EMERALD-1、LEAP-012等研究证实，联合治疗相比单用TACE可显著改善PFS，LEAP-012研究更报告CR高达56%（按mRECIST标准），显示出将不可切除患者转化为可手术患者的巨大潜力。 在围手术期治疗方面，新辅助治疗展现出比辅助治疗更优的前景。中国研究表明，PD-1抑制剂联合TKI术前治疗可实现46%的主要病理缓解（MPR）率；中国台湾大学的研究也显示，双免新辅助治疗MPR率达34%，且病理缓解患者预后更佳。 朱秀轩教授总结道，肝癌治疗已进入创新驱动的全新时代。未来治愈率的提升将依赖于三大支柱的协同发展：持续开发更有效的系统治疗方案；优化系统治疗与局部区域治疗（如HAIC、Y90）的组合策略；确立最优围手术期治疗路径，特别是新辅助治疗的应用。 Y-90精准内放射 克敌新锐 西安国际医学中心消化病医院院长、国际门静脉高压最权威Baveno VII专家组成员 科学委员会委员、亚太原发性肝癌理事会理事、中国抗癌协会中西整合肝癌专委会主席韩国宏教授分享了高肿瘤负荷HCC治疗经验，重点聚焦钇-90（Y-90）微球选择性内放射治疗（SIRT）联合系统治疗，为改善中晚期肝癌患者的生存提供了新思路。 韩国宏教授指出，东西方肝癌诊疗差异显著，西方依赖循证医学指南，中国则多基于实践经验，根源在于中国患者确诊时多已处于中晚期，肿瘤负荷大、分期晚，治疗难度较高。因此，探索延长生存期、优化临床实践的有效路径成为重要课题。 韩国宏教授详细阐释了SIRT（又称经动脉放射栓塞，TARE）与传统肝动脉化疗栓塞术（TACE）的区别。TACE通过化疗药物加栓塞剂协同作用治疗肿瘤，而SIRT则是通过植入发射β射线的Y-90微球，从内部精准照射肿瘤，导致其坏死。研究显示，接受Y-90治疗的患者中位至疾病进展时间显著延长，不良事件发生率较低。尽管部分西方指南曾将SIRT列为早中期HCC的二线治疗，其在临床中的地位正被多项高质量研究重新定义。例如，LEGACY研究凭借优异的ORR推动Y-90写入BCLC指南，DOORwaY90研究显示，患者CR高达92%，疾病控制率（DCR）达100%，缓解持续时间达10个月，凸显了SIRT在特定患者中的卓越疗效。目前，在美国Y-90的使用已呈上升趋势，成为符合条件的患者的优先选择。此外，Y-90 在转化治疗中表现突出，经其降期后肝移植患者 5 年生存率与初始符合移植标准者无显著差异。 然而，SIRT并非万能。回顾以往三项关键临床试验的失败，韩教授指出，肿瘤吸收剂量若超过205y，患者生存时间提升19月。基于此，SIRT与靶向、免疫等全身治疗结合的策略出现，局部放疗可将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，与免疫检查点抑制剂产生协同效应。 通过两个真实案例，韩国宏教授展示了联合治疗的临床价值。一例巨大肝癌患者经Y-90联合阿替丽珠单抗/贝伐珠单抗方案治疗后，肿瘤显著缩小坏死，最终实现根治性切除。另一例门静脉癌栓患者先接受系统治疗降低肺分流率后成功实施Y-90，实现门静脉再通。这些案例证实了联合治疗的可行性和疗效。 韩国宏教授总结指出，SIRT 操作复杂，需精心设计试验与精准优化剂量，对高肿瘤负荷及伴门静脉癌栓患者疗效优于 TACE。以 SIRT 为基础的联合治疗策略为攻克晚期肝癌带来希望。 盛会虽已落幕，但探索未有穷期。此次研讨会成功搭建了一座连接中美、乃至连接传统与现代、局部与整体的桥梁。它昭示着我们，肝癌防治的未来，既在于西方技术的精进求证，也在于东方智慧的系统观照。唯有兼收并蓄，融汇贯通，让东西方的医学智慧在碰撞中融合，在融合中创新，方能最终跨越理论与实践的鸿沟，将论文写在病人的康复之上，共同迎来全球肿瘤防治事业的新篇章。 会场花絮 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

点击蓝字 关注我们 编者按：肝细胞癌是全球第三大癌症相关死亡原因，占原发性肝癌的约90%。其高发病率和死亡率使得肝细胞癌的治疗成为医学界关注的焦点。随着诊断和治疗技术的不断进步，以及对其应用理解的加深，肝细胞癌的治疗方式正在发生显著变化。近日，欧洲肝病研究学会（EASL）发布了最新的《2024 EASL临床实践指南：肝细胞癌的管理》。该指南旨在为临床医生提供全面、科学的建议，以优化肝细胞癌患者的治疗和管理，进一步提升患者的预后和生活质量。 总体来看，此次发布的指南涵盖了从个性化监测到改善诊断、从微创手术到基于免疫的系统治疗等多个方面，为肝细胞癌的管理提供了全面的更新。 在个性化监测方面，指南强调了基于个体风险评估的重要性，以确保监测计划的针对性和有效性。 在诊断方面，指南推荐使用肝脏成像报告和数据系统（LI-RADS）来标准化肝脏影像检查的获取、描述和报告，以提高诊断的准确性和一致性。非侵入性诊断应基于LI-RADS CT/MR v2018或LI-RADS CEUS v2017标准，同时结合甲胎蛋白（AFP）和其他血清生物标志物进行综合分析。 指南特别强调了多学科团队在肝细胞癌管理中的重要作用。肝细胞癌的治疗涉及多个学科，包括肝病学家、外科医生、肿瘤学家、放射科医生和病理学家等。多学科团队应充分考虑患者的整体情况，对个体风险和收益进行多参数评估，以制定最适合患者的治疗方案。 在治疗方面，指南提供了关于手术切除、肝移植、局部消融治疗、经动脉化疗栓塞（TACE）和系统性治疗等多种治疗方式的详细建议。 对于手术切除，指南强调了术前评估的重要性，包括肝功能、门静脉高压、预期肝残余体积和功能等多个方面的评估，以确保手术的安全性和有效性。 对于肝移植，指南指出，在符合米兰标准的患者中，肝移植是治愈肝细胞癌的唯一手段，应作为首选治疗方案。 此外，指南还深入讨论了免疫疗法在肝细胞癌治疗中的应用。随着免疫检查点抑制剂的发展，免疫疗法在肝细胞癌的治疗中扮演着越来越重要的角色。指南建议，在晚期肝细胞癌患者中，应使用包括PD-1或PD-L1抑制剂在内的组合系统疗法，以提高治疗效果和患者的生存率。 值得一提的是，指南的制定基于严格的证据评估和多学科专家的共识。这些建议不仅具有科学性，还充分考虑了临床实际操作的可行性，旨在为临床医生提供切实可行的治疗方案。同时，指南的发表也得到了国际肝病研究领域的广泛关注和认可，为肝细胞癌的治疗提供了新的思路和方向。 总的来说，《2024 EASL临床实践指南：肝细胞癌的管理》的发布，标志着肝细胞癌的治疗进入了一个新的阶段。这些全面的更新和建议，将为临床医生提供更好的指导，帮助他们更好地管理肝细胞癌患者，推动该领域治疗水平的不断提升。我们期待这些指南能够在临床实践中得到广泛应用，为更多的肝细胞癌患者带来希望和福音。 原文链接：European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu; European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2024 Dec 16:S0168-8278(24)02508-X. doi: 10.1016/j.jhep.2024.08.028. Epub ahead of print. PMID: 39690085. 点击“阅读原文”，下载查看文献原文 （来源：《国际肝病》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。