Dalian Wanchun Biotechnology Co., Ltd.

医药领域BD交易仍然十分活跃，交易形式多样，包括授权协议、合作开发、股权合作、许可+股权混合、并购交易、许可选择、许可回转等等。 随着交易/项目的推进，涉及到的争议或潜在争议也逐渐凸显，除了被许可方终止协议/退货的常见现象之外，里程碑成为了一场BD交易中易产生履约纠纷的部分。 近日，诺华被Calypso Biotech公司指控故意拖延IL-15项目的研发，使其无法收到里程碑付款。 在2024年1月8日，诺华宣布2.5亿美元收购了Calypso Biotech，按照并购协议，如果所有开发里程碑都达到了，Calypso的股东将再可获得1.75亿美元。 不过，依据诺华对其收购所获得管线CALY-002的推进情况看来，Calypso的股东们认为短期内看不到里程碑款项的希望。 CALY-002是Calypso管线上唯一的一个项目，据该公司称，其是一种同类最佳的抑制白细胞介素-15 (IL-15)的人源化单克隆抗体。Calypso Biotech被收购时，CALY-002处于临床Ⅰb期阶段，开发了两个适应症乳糜泻和嗜酸性食管炎。 生变的里程碑付款 在一场BD交易中，支付条款通常包括首付款、里程碑付款及销售分成等。首付款为签订协议那一刻（或约定日期）立刻到账的款项，通常是一次性且不可退还的。 相比实实在在能拿到的首付款，里程碑付款在BD交易中的不确定性就比较大了。里程碑付款将取决于被许可方是否完成相应里程碑事件，如取得临床批件、关键临床受试者给药、取得上市批准等等。 如果在最初的合作协议中对“约定的里程碑事件”界定不清，不够明确，在后续的履约环节中，许可方和被许可方就可能因此产生分歧。 如Esperion和第一三共“因一项与临床数据相关的里程碑付款”产生的纠纷。 2019年1月，第一三共与Esperion达成合作协议，第一三共以1.5亿美元和最高9亿美元里程碑的代价，获得后者Nexletol和Nexletol复方制剂在欧洲等地区的独家商业化权益。协议规定，在某些情况下（label expansion），第一三共将向Esperion支付里程碑款项。 2022年12月，Nexletol扩展适应症的III期临床CLEAR Outcomes达到主要终点MACE-4目标，基于此临床结果，Esperion认为按照合作协议，其将收到第一三共的3亿美元里程碑付款。但是第一三共认为CLEAR试验数据不足以触发里程碑事件，拒绝付款。 分歧的焦点在于两家公司在协议条款中对试验终点的界定，终点是概指所有心血管事件风险，还是特指心脏病发作风险。 第一三共认为如果触发的里程碑付款，MACE-4风险至少降低15%，而在CLEAR Outcomes临床中，这一数据为12.98%，差了２％。 注：MACE-4包含心脏病发作在内的脑中风、心血管死亡以及冠状动脉血运重建四种心血管发作风险。 不过，Esperion认为达到了协议中的终点目标，Nexletol将心脏病发作风险率降低了27%。 因为拒绝支付里程碑付款，Esperion也对第一三共提起了诉讼，并且最近Esperion也把将欧洲销售分成权益转卖给了OMERS Life Sciences公司。 此外，约定的里程碑金额也可能因为其他原因被调整，如复宏汉霖与Essex之间的license-out交易，因为临床开发成本增加的原因，致使复宏汉霖应收到的研发里程碑款付款+销售里程碑合计减少了1100万美元。 首付款可能也有条件？ 虽然相比里程碑付款，首付款几乎是板上钉钉，通常不予退还。但是追讨首付款的也不是没有。 有被许可方出于风控和利益保护，对首付款的支付条件加以限制，如根据进程支付（分期支付），以及当许可方有重大过失、故意违约、欺诈、违反保密义务时，许可方需退还部分或全部首付款。 2021年8月，恒瑞医药与大连万春布林医药签订合作协议，恒瑞医药以股权投资和授权许可方式获得大连万春GEF-H1激活剂普那布林在大中华地区的联合开发权益以及独家商业化权益。协议签订后，恒瑞支付了2亿元的首付款，但后续普那布林在美国和我国递交的新药上市申请接连被否。 为追讨这笔首付款，恒瑞选择与万春对簿公堂。2023年9月，恒瑞向中国国际经济贸易仲裁委员会(CIETAC)提起仲裁程序，指控万春违反协议，要求全额退还首付款，并就未支付的预付款每日支付0.05%的违约金以及与仲裁有关的所有费用和费用。 恒瑞选择据理要回这笔首付款，不排除也在这笔交易条款中添加限制条件的可能，比如普那布林上市失败，万春需返还首付款等约定内容。 总结 总的来说，BD交易对于授权方和被授权方都是一项挑战，在里程碑付款的履约中，被许可方确实处于一个相对被动的位置，如果在协议中没有约定有效约束机制，被许可方是否有能力且有意愿投入足够的精力和资源推进研发，将决定了许可方能否收到相应的里程碑付款。 参考出处： https://endpts.com/acquired-biotech-accuses-novartis-of-letting-il-15-asset-wither-on-the-vine/ https://www.calypsobiotech.com/wp-content/uploads/2024/01/Press_Release_Calypso-Novartis_2024.01.08_for_site.pdf https://clinicaltrials.gov/study/NCT04593251?term=CALY-002&limit=25&page=1&rank=1国内生物医药公司BD交易中常见的法律问题 本周好文推荐 如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处 · · · · · · · ·

从去年开始的医疗反腐风暴导致传统的销售模式受限，出海与创新成为行业关键词。小船怕风浪，大船难转弯。但在医疗反腐之前，多年集采和国谈导致医疗环境巨变的铺垫，让传统药企们主动或者被动地做好了大船掉头的准备。在传统的药物销售模式巨变的情况下，一度不被看好的传统药企，从2023年业绩报告来看，却和想象的不一样。在医疗反腐高压的情况下，一些传统药企竟然营收和利润稳定增长，而且其中创新药收入的占比提高。2023年，恒瑞创新药实现收入106.37亿元，创新药收入占比达到46.6%，一年共达成了5项海外授权合作，总交易金额超40亿美元；中国生物制药紧随其后，2023年创新产品收入达到98.9亿元，占总收入的37.8%。翰森制药创新药与合作产品收入68.65亿元，占总收入比例提升至67.9%。恒瑞无疑是其中创新药收入最高的，但竟然也是二级市场投资者最不满意的。因为尽管经过两年调整，恒瑞在A股的市盈率(TTM)依然超过60。翰森、石药、中生制药等其他港股上市的传统药企，市盈率都不超过30。恒瑞估值高的主要原因在于，其所处的A股市场没有和恒瑞匹敌的头部传统药企，所以享受了行业龙头的溢价。某海外私募首席分析师认为“恒瑞如果在港股上市，估值估计要砍半”。恒瑞只能用时间换空间，通过盈利增长来降低PE，将投资回报拉回合理的水平。因此比起“稳健”，投资者们更想看到恒瑞以更高的成长性来消化高估值。恒瑞的自我调整意识极其明显，管线目标从me too创新药向BIC转换，并且对外多次强调“力争使 First-in-class 及 Best-in-class 的高质量、差异化产品成为未来研发主体”。在出海上，恒瑞有较大转变，不再紧攥管线——中国区的权益抓在自己手里，而管线的海外权益能卖则卖。相比中生制药走的抄底收购的路线，恒瑞依赖自研的路线略显保守。但这已经是恒瑞多次试错后寻找到的平衡状态。-01-从me too到best in class一位多年前在恒瑞工作过的研发人员透露，其实恒瑞很早布局siRNA、基因治疗等新兴疗法，国内都不知道mRNA是什么东西的时候，恒瑞已经在接触Moderna。但要等到其他药企做出临床效果， 恒瑞才会开始fast follow。一位当年从外企到恒瑞做研发的人员回忆，恒瑞的效率让在外企工作的他叹为观止，一个团队手上同时进行多个项目，各部门配合非常快。恒瑞现在也是如此。PD-1单抗故事落地后，恒瑞开始重仓ADC和GLP-1领域。减重领域，恒瑞已有5款新药进入临床，除了利拉鲁肽me too药物诺利糖肽，长效胰岛素+GLP-1类似物复方制剂HR17031，还布局了两个双靶点新药HRS-9531和SHR-1816，以及一款口服GLP-1R新药HRS-7535。HER2 ADC赛道，恒瑞医药 SHR-A1811处于Ⅲ期试验阶段，已经落后于科伦博泰，并同时与复星医药FS-1502、石药集团DP303C、康宁杰瑞JSKN003、乐普生物MRG002竞争。但恒瑞同时准备了plan B——SHR-4602。SHR-4602已于2023年4月获批临床，其设计目标用于DS-8201或SHR-A1811耐药的后线治疗。这两个领域也是当下竞争最激烈的。如果不想重演PD-1内卷的故事，恒瑞在fast follow之后需要考虑如何在“Me-better”基础上做到同类最优。目前已经有一些管线表现出BIC潜质。一般来说恒瑞的小分子药受认可程度高于大分子药，JAK1抑制剂，EZH2抑制剂有望成为国产首款。此外，授权给跨国药企的Claudin 18.2 ADC/PARP1、TSLP单抗，也被看好。以前，恒瑞给人的感觉是很少涉及新靶点。但在2024年AACR上，恒瑞入选的壁报内容不同以往，不再只有老面孔，还有新靶点的早期研发阶段产品。因为目前披露的都是比较早的数据，所以没有引起太大水花。行业内有一个普遍的观点是，ADC的有效性和安全性要进入临床后才能看得出来。从BIC潜质到成为BIC，恒瑞有一条漫长的自证之路。这对公司的组织架构，管理层的思维有很大的挑战。就像翰森和先声，先恒瑞一步实现创新药收入过半的目标一样，以恒瑞的规模，从me too到BIC的过渡需要一段比较长的时间。-02-行不通的收并购众所周知，大药厂是靠并购起家的。大药企内部盘根错节，从内部打破重组很难实现，跨国药企的经验都是通过收并购biotech向外寻找新生的力量。另一家老牌药企中生制药，走的是并购之路。继30亿元入股科兴中维后，2022年6月，中生制药收购在美国上市的英国医药企业F-star，拿下一个双抗技术平台，3个其平台产生的双抗以及一款STING激动剂。中生BD更加活跃，2019年-2023年，先后从Octapharma AG、Abpro、Ambrx、Inventiva、盐野义制药等海外biotech引进创新药管线；还与康方生物、亿一生物（G-CSF药物）、鸿运华宁（ GIPR/GLP-1R 双重激动剂）、益方生物（KRAS G12C靶向药物）等本土新兴biotech达成合作。此外，中生掉头的方式是，先后抛售仿制药和商业流通资产，2023年10月，中生出售附属公司上海正大通用药业股份有限公司84.2%的股权，次月，出售苏州天晴55%股权、连云港正大天晴100%股权及浙江天晴55%股权。今年2月，中国生物制药继续出售正大青岛67%股权。中生制药敢于打破重组是因为在与科兴中维的合作中大赚一笔，给管理层继续收并购的信心。而且中生制药的二代掌舵人是商科背景，对资源整合比较重视。恒瑞完全不同，论自研能力，去年入选“全球TOP25管线规模的制药公司”榜单，管线规模比肩强生、默沙东、诺华等MNC。但在收购上的尝试最终都不欢而散。恒瑞最广为人知的一次收购项目是万春医药。2021年，恒瑞与万春达成合作的时候，万春的普那布林还被认为是一款first in class药物，万春自称“30年来在CIN适应症治疗标准和临床获益上的第一个突破。”在授权合作之外，恒瑞原本准备出资1亿认购大连万春的股份。然而，双方达成协议四个月后，FDA否决了普那布林的上市申请，2023年初在国内的新药上市申请也被否。而此时，恒瑞医药已经支付2亿元首付款。恒瑞医药与万春医药闹到对簿公堂的地步，申请冻结大连万春2亿元。这一场戏到今年1月才大结局，以恒瑞医药相关诉讼请求被仲裁庭驳回告终。同样不欢而散的还有瑞石生物。瑞石生物作为恒瑞子公司，分担了恒瑞在自身免疫性疾病领域的开发。2022年底瑞石完成JAK1抑制剂SHR0302在特应性皮炎适应症的临床 III期国际多中心临床研究，试验达到研究预设的共同主要终点及所有关键次要终点。这原本是一次里程碑式节点，在恒瑞来看对瑞石的支持到达了极限。恒瑞就此决定退出瑞石，收回管线。不难理解恒瑞为何坚守自研路线，一方面收购来的项目需要太多投入，另一方面国际市场还没打开，没能将管线的价值发挥到最大。对于风险接受度低的恒瑞来说，自研显然就成为比收并购更稳妥的选择。按照这样的思维，恒瑞后续收并购动作可能会越来越小。不过，恒瑞也给未来留了一些可能性。恒瑞在2021年开启CVC（企业风险投资/战略投资）模式，砸下20亿设立的盛迪投资。目前投资了多个领域的项目，分别是体外诊断产品生产商新羿生物、纳米抗体研发洛启生物、小分子抗肿瘤创新药公司泰励生物和布局多肽偶联药物的同宜医药，基因治疗的瑞宏迪医药。CVC模式下，企业可以先投资再并购，将被投企业纳入业务版图，以弥补自身业务短板。一位投资人认为，恒瑞下场做CVC的时机是正确的，如果放在融资上市环境更好的前几年，biotech不一定乐于在早期投资阶段将未来对产品的优先权交给投资方。-03-和Biopharma的海外较量恒瑞在年报里列出了四家同行业可比公司，有中生制药、石药两家传统药企，以及百济神州、信达生物两家Biopharma。恒瑞一直在传统药企和Biopharma两种身份中切换，作为一家传统药企，其创新转型的进度、临床开发的能力是毫无疑问的。但在Biopharma赛道上，恒瑞从PD-1内卷时期就不存在压倒性优势，随着其他对手商业化团队建立，优势越来越不明显。当年的国产PD-1较量中，百济神州、君实和信达刚刚从Biotech升级为Biopharma，只有恒瑞占据大药企的销售优势。但恒瑞的优势相当短暂，市场份额的领先只维持到2021年。根据PDB数据，2022年恒瑞医药的卡瑞利珠市场份额首次出现缩水，并滑至第二的位置，取而代之的是百济神州的替雷利珠单抗。 现在四家PD-1各凭本事闯荡海外市场。君实的PD-1以鼻咽癌小适应症为突破口，最先在FDA获批。经过BTK抑制剂的历练，百济已经具备独立开展国际大规模临床运营的能力和海外申报的能力。百济的PD-1抗体先是在欧盟获批3项肺癌适应症，后来基于RATIONALE 306研究结果在FDA获批食管鳞状细胞癌（ESCC）适应症。恒瑞换了一套打法，为了增加出海可能性，没有向FDA提交PD-1单药上市申请，而是力推卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼片（“双艾”组合），开展一项国际多中心III期临床研究，通过美国的Elevar Therapeutics公司提交上市申请。这项研究有一些不确定性，因为83%的临床试验受试者都是亚洲人，白人占不足17%。而百济的RATIONALE 306研究共入组649例患者，其中55%来自中国大陆，25%来自欧美，20%来自日韩等其他国家和地区。上述私募分析师在三年前觉得恒瑞的海外临床能力跟百济差了5年以上，现在改变想法，认为两者之间差了10年。论出海能力，百济神州确实是独一家，大多数Biopharma都和恒瑞一样，采取借船出海的方式。借船出海也并非那么容易，如果不能独立出海，在与海外药企谈判时缺少议价能力，容易被折价。恒瑞去年交了一笔学费。恒瑞以支付首付款和近期里程碑总计2,500万美元的价格将TSLP单抗授权给美国One Bio公司。由于TSLP单抗当时处于一期临床阶段，这个交易在当时没有引起太多注意。没想到半年后，one bio凭借这唯一一条管线，被GSK以14亿美元交易额收购，被收购时TSLP单抗依然处于一期临床。一位资深BD表示很不解，既然翰森能够和GSK达成交易合作，恒瑞没理由联系不到GSK。这对于GSK和恒瑞双方BD人员来说都是一次失误。BD个人的能力很大程度上决定了一家药企BD的情况。在海外BD团队换血后，恒瑞和德国默克的授权交易就顺利多了。恒瑞的PARP1小分子抑制剂HRS-1167在Claudin 18.2 ADCSHR-A1904在海外权益授权给默克，首付款 1.6 亿欧元，潜在的付款总额可能高达14亿欧元。-04-未知的前路恒瑞也曾雄心万丈地在美国设立研发中心，一掷千金收购潜在BIC管线，但都不成功。摸索多年，恒瑞终于在激进和保守之间寻找到的一种平衡状态，这或许在目前是最适合恒瑞的。至于恒瑞的稳扎稳打，和百济神州的高举高打，哪一种能走得更远，谁也不会有答案。政策环境、国际环境在变，企业战略也在变，上述私募分析师直言“‘长期’在医药行业无从谈起”。药企的未来，在大环境的冲击下，更是一个未知数，只不过大船抗风浪能力还是强一些。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。搞药不容易，研发创新有风险，BD也有看走眼的时候。恒瑞医药与万春医药的纠纷续集来了。近日万春医药公告称恒瑞医药相关诉讼请求被仲裁庭驳回。这或许意味着恒瑞此前申请冻结大连万春的2亿元财产将解冻。恒瑞医药方面向财联社记者回应称“以仲裁裁决结果为准。近日，万春医药发布公告称，公司在中国的58%控股子公司大连万春布林药业有限公司（以下简称“万春布林”）参与了江苏恒瑞医药股份有限公司（以下简称“恒瑞”）发起的仲裁程序。2024年1月10日，中国国际经济贸易仲裁委员会的仲裁庭作出了最终裁决，驳回了恒瑞提出的所有诉讼请求。普那布林BD纠纷案告一段落，恒瑞医药付出去的2亿元首付款可能将“打水漂”。2021年8月25日，恒瑞医药与万春药业达成合作协议，1亿人民币认购万春布林的股份，同时获得普那布林在大中华地区的联合开发权益以及独家商业化权益，为此，恒瑞医药支付首付款加里程碑款总额不超过13亿人民币。2021年9月，万春医药公布了普那布林用于NSCLC的III期临床数据，却被质疑入组患者不标准；2021年12月1日，万春医药宣布普那布林CIN的上市申请被FDA拒绝批准，理由是仅一个三期注册临床不能充分证明治疗获益，FDA要求进行第二项注册临床；2023年3月10日，恒瑞医药公告披露，普那布林的新药上市申请未获NMPA批准。万春医药从2022年高点下来，市值蒸发95%，目前仅剩0.34亿美元。恒瑞医药去年对外授权的项目被中间商赚了差价。2024年1月9日，GSK声明称，将以10亿美元的预付款和多至4亿美元的里程碑付款收购Aiolos Bio公司。Aiolos的官网显示唯一管线是一款代号为AIO-001的单克隆抗体，在2023年从恒瑞医药引进。根据双方的协议，这笔新药授权交易的首付款和近期里程碑付款总计2500万美元。对于恒瑞来说，单个的项目纠纷并不能说明整个BD大战略的失败，在企业的发展过程中，交学费是难免的，在BD和出海方面，恒瑞或许正在积蓄力量。在整体内需悲观情绪下，市场给与产品型企业出海更高的溢价。未来会有越来越多的中国药企把自己的价值管线通过BD及出海转换现金流，支撑企业长期发展。恒瑞和万春的BD交易案例，被中间商赚差价的案例，都值得借鉴。资料来源：财联社万春药业公告