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1、中国医药企业创新浪潮 时代的车轮滚滚向前，中国创新药的发展浪潮势不可挡，从2015年开始试点MAH制度，到2018年港股18A政策、2019年科创板允许未盈利企业上市，再到如今面临的靶点同质化、资本寒冬。中国创新药经历了从无到有、从起步到高潮，再到低潮盘整的发展阶段。目前，中国创新药正处在一个关键分水岭之上。从第一波浪潮，即me-too类快速跟进创新，进入到第二波浪潮，即新技术和me-better。这一过程中必然要经历的就是激烈内卷之下me too类创新泡沫消退的低潮期。不过翻越这个分水岭，真正有竞争实力的创新药企必将脱颖而出，带领中国创新药攀登新的高峰。中国创新药发展历史和未来预期如下图： 资料来源：国盛证券研究所 （1）2010年到2020年的第一波浪潮：从无到有、Me-too药物引领 中国创新药的第一波浪潮，源于2015年11月开始在全国十省市试点的药品上市许可持有人制度(MAH)。MAH制度给医药行业带来的直接影响，就是实现了药品的上市许可与生产许可“分离”，研究者可委托生产、减少自建产品线，大大鼓励了药物研发创新，同时也推动了“卖铲人”医药外包行业的快速发展。之后，中国政府又在药物的研发、生产、上市等环节出台多项举措，并支持药物创新发展。与此同时，国内外资本也在加速涌入创新药赛道。 特别是在港股18A和科创板允许未盈利企业上市的政策推动下，众多Biotech陆续上市。正是在政策和资本的双重推动下，中国创新药迎来第一波高潮。只不过，由于受当时中国仿制药占比高、中国药企缺乏创新药研发经验、资金不足等医药环境制约，加之新药研发成本高、时间长、风险大，使得药企主要采用跟随式研发策略(Fast-follow)，以研制me-too药物为主。 相较于First-in-class药物，me-too药物虽然是在原研药基础上的创新(对先导化合物进行结构修饰、优化，规避专利)，但由于存在疗效相似、研发成功率高、制药成本低等优势，更符合当时中国药物研发水平低的环境。 第一波浪潮中的me-too药物，具体可分为大分子me-too(PD-1单抗、TNF-α单抗等)和小分子Me-too(埃克替尼、阿帕替尼等)，其中脱颖而出的企业，主要是以恒瑞医药为代表的传统药企，以及君实生物、信达生物、贝达药业为代表的Biotech，这其中尤以PD-1单抗为首，其研发热潮由默沙东K药带起，自2014年K药获FDA批准后，其潜在适应症之广、覆盖范围不断拓展，带领着销售额连攀高峰，2021年度已经达到171.86亿美元的全球销售额。 截图来自：Insight数据库网页版(http://db.dxy.cn/v5/home/) K药和O药带领全球药企开启了肿瘤免疫疗法研发的序幕，中国企业自然不甘落后，无数新项目如雨后春笋一样接连诞生。以君实生物、信达生物、恒瑞医药、百济神州为首的4家先行者率先取得监管批准，让中国癌症患者正式进入了肿瘤免疫治疗时代。 就小分子而言，贝达药业研发的EGFR-TKI抑制剂埃克替尼(凯美纳®)于2011年6月获批，也具有划时代意义，也填补了中国小分子靶向抗癌药物的空白。可以说，第一波浪潮中的佼佼者们为中国创新药开发做出了重要贡献。然而，me-too类药物本身的特点，又意味着这些药物后续必将面临愈发激烈的市场竞争。仍以PD-1抑制剂为例，据Insight数据库显示，截至目前中国已获批10款PD-1单抗和4款PD-L1抗体，在研管线更是不计其数，仅进入临床的单抗新药项目数就达到70个之多，同质化竞争趋于白热化。基于此，部分企业已经开始放弃项目，向更具回报性的下一代新药开始探索之路。 全球PD-1/PD-L1受批时间表 来源：Cancer Research Institute, 公司公告，国金证券研究所 （2）2020年到2026年的第二波浪潮：me-better、联合疗法&适应症拓展 不同的发展浪潮有不同的特征，会催生不同类型的公司，也会诞生不同创新层次的产品。在第一波浪潮中，众多Biotech如雨后春笋般涌现出来，IND、NDA品种数量大大增加。但随着热门靶点扎堆、me-too药物同质化产品批量上市，以及资本泡沫的到来，中国药企陷入了第一波低潮期。 不过随着中国创新研发水平的逐渐提高和前期的技术、资金积累，具有高壁垒技术、差异化优势的传统药企和Biotech脱颖而出，更关注创新药的质量而非数量。如果说中国创新药的第一波浪潮是me-too药物的“集中地”，那么第二波浪潮的研发领域则更加多元，呈现百花齐放、百家争鸣之态势。 这也正是目前中国创新药所处的阶段：第一波浪潮(创新1.0：me-too类快速跟进创新)与第二波浪潮(创新2.0：me-better、联合疗法&适应症拓展和新技术)的分水岭。 创新研发不同类别和不同阶段的企业投资侧重点不同 资料来源：各公司创新药研发管线，国盛证券研究所 以创新层次为例，目前已有部分中国创新药企实现了从Me-too药到Me-better药，甚至到Best-in-class的跨越。例如，贝达药业通过开展埃克替尼与一代EGFR-TKI产品吉非替尼的随机、双盲、多中心、头对头试验(ICOGEN研究)，证明了埃克替尼与吉非替尼对比，治疗效果非劣，不良反应发生概率更小，安全性耐受性更好，使得埃克替尼成为了me-better药物，而且是一代EGFR-TKI中的Best-in-class药物。同样地，在直接挑战标准疗法伊布替尼(强生和艾伯维共同研发)的头对头ALPINE试验中胜出的泽布替尼(百济神州)，也真正展现了其Best-in-class底色，为中国和全球的市场拓展提供了有力证据。 除此以外，PD-1/PD-L1单抗们对联合疗法的探索和对适应症的拓展，也是当下热门研发方向。联合疗法的优势使其有潜力解决PD-1/PD-L1药物单药治疗响应率低的问题，提高疗效。据统计，2019年PD-1/PD-L1的联用治疗方案数量就已经超过了单药治疗方案的3倍，并且不断增多。目前开展较多的联合疗法临床试验，联用对象以TIGIT抗体药物、VEGF/VEGFR靶向药物或CTLA-4靶向药物等为首。适应症拓展方面，百济神州日前刚刚在中国申报了第12项适应症，恒瑞的卡瑞利珠单抗也已经申报9项适应症。 （3）2020年到2026年的第二波浪潮：“百花齐放”新技术：双抗、ADC、CGT…… 目前，中国创新药正逐渐迈入第二波和第三波浪潮，除了前文提到的me-better、联合疗法和适应症拓展以外，双抗、ADC、基因和细胞治疗(CGT)等新技术同样是当下热门研发方向，而且还出现了形形色色的创新药企。 2022年度成为双抗爆发之年，双抗领域方面，目前布局的药企大体分为三类： 一是此前已布局单抗药物并以合作引进方式搭建双抗平台的药企，例如信达生物、君实生物等； 二是拥有自研类双抗平台的Biotech，例如康方生物、康宁杰瑞制药、友芝友生物等； 三是只开发相关技术，通过对外授权双抗技术平台或者提供相关服务获益的CDMO公司，例如药明生物、金斯瑞生物科技。 根据Insight数据库，目前全球已有10款双抗获批上市，其中5款都获批在2022年，使这一年真正成为了双抗药物的爆发之年。从中国而论，首款国产双抗新药诞生于康方生物之手，而安进的贝林妥欧单抗中国权益则归属于百济。 全球/境内外双抗获批趋势 截图来自：Insight数据库网页版 另外，在在研管线方面，截至2022年，全球共有11款双抗产品处于Ⅲ期临床，其中有6款产品的开发中出现了中国企业的身影，占比达到55%。其中，康宁杰瑞的KN046(CTLA4 & PD-L1)、康方生物的依沃西单抗(PD-1 & VEGFA)、智翔金泰的GR1801(狂犬病双抗)这3款由中国企业自主研发。而信达生物的IBI318(PD-1 & PD-L1)、百济神州的Zanidatamab(ZW25，HER2 D2 & D4)、再鼎医药的Odronextamab(CD3 & CD20)则通过合作引进。 ADC研发热情持续高涨，从ADC赛道看，目前中国布局的药企也大体可以分为两类：一是通过并购、自研或License in等模式布局ADC管线的传统药企，例如恒瑞医药、华东医药、科伦博泰、百奥泰等；二是拥有自研类ADC技术平台的Biotech公司，例如荣昌生物、乐普生物等。 根据Insight数据库，中国在研ADC管线数量靠前的企业为恒瑞医药、荣昌生物、乐普生物、百奥泰、石药集团等。不过，目前研发进度靠前的靶点主要集中在HER2、TROP2、EGFR等，其中以热门靶点HER2竞争最为激烈。在这一靶点之上，以突出疗效数据引爆ADC赛道的Enhertu(德曲妥珠单抗)已经在中国申报上市，而国产而言，首款HER2 ADC维迪西妥单抗已经率先出线，III期临床中也有恒瑞、浙江医药、东曜药业的身影。 另外，基因和细胞治疗(CGT)也是目前中国创新药企布局较多的领域，涉及传奇生物、药明巨诺、科济药业、复星凯特(复星医药与吉利德旗下公司Kite的合营企业)等。根据药监局数据，截至2021年3月，中国CGT管线共有953个，其中CAR-T疗法有418个，占比最高(约44%)，其次为CAR-NK疗法、TCR-T疗法等。不过，目前中国CAR-T疗法管线主要扎堆在CD19靶点，其次BCMA、CD22靶点布局也较多。除了细胞治疗以外，中国也有部分药企进军基因疗法领域，例如人福医药、信立泰、天达康基因、博雅辑因等。 （4）2026年之后将出现的第三波浪潮：全新靶点、First-in-class 经过前期的资金积累和研发水平的逐渐提高，中国已有部分创新药企拉开了第三波浪潮的序幕，也就是进入创新3.0：全新靶点、First-in-class。其中，First-in-class(同类首创)是指同类治疗药物中具有新结构、新靶点、新机制的首个药物。 例如，专注研发原创新药的微芯生物，就拥有包括西达本胺(已上市)、西格列他钠(已上市)、西奥罗尼(临床Ⅲ期)和CS12192(Ⅰ期临床)在内的多个原创新药产品线；荣昌生物自主研发的双靶点新型融合蛋白泰它西普(RC18)、康方生物的PD-1/CTLA-4双抗药物卡度尼利单抗(开坦尼)，都属于具有新机制、新靶点、新结构的first-in-class药物。 此外，还有部分药企涉猎研发小核酸药物(ASO、siRNA)、PROTAC(蛋白降解靶向嵌合体)药物、新型偶联药物(XOC、PDC、RDC等)。2、创新药物的开发与策略 众所周知，创新药企业都非常看重产品开发的进度，药物开发的速度关系到企业抢占市场份额的比例，关系到企业未来能否实现开发成本和风险收益的平衡。通过观察热门赛道/靶点已上市产品的销售表现，我们很容易得到这样一个结论：挤进全球前3名的产品通常可以瓜分70%以上的市场份额，而其他的fallow产品只能竞争残余不多的市场蛋糕。 以PARP抑制剂为例，全球已有6款新药上市，市场规模约50亿美元，但奥拉帕利和尼拉帕利两款产品占据了97%的市场份额；CDK4/6抑制剂也有相同的境遇，虽然有5款产品获批上市，不过市场也是被先发者哌柏西利(辉瑞)、瑞波西利(诺华)、阿贝西利(礼来)3款产品瓜分殆尽；明星降糖药SGLT-2的全球上市产品多达11款，然而市场份额依然集中在最早上市的3款产品中。 数据来源：公司财报、医药魔方 以商业化竞争最激烈的PD-(L)1产品为例，在2022年的387.63亿美元市场蛋糕中，K药(默沙东)、O药(BMS)、T药(罗氏)、I药(阿斯利康)4款产品以92.5%的占比近乎垄断了市场，而另外18款me-too产品仅占据7.5%的份额。 数据来源：公司财报、医药魔方 从以上种种竞品市场占有情况可以看出，对于同靶点的fast follow产品，要做到全球前三才有可能获得足够的商业回报。相反地，如果企业在预期的时间内未如期达成进度，那么就有可能面临被其他竞品抢走市场的情况。当然，产品能否在市场上占据较大的市场份额，一方面与推进速度有关，另一方面，也与企业手握的资源和商业化推广能力相关。 中国创新药开发已经与全球接轨，也被纳入了全球竞争版图，虽然国际制药巨头拥有雄厚的资金及丰富的临床和后期开发资源，更有机会将产品做大做强，，但对于中国Biotech来说，借助国际制药巨头的力量以最快的速度将产品推向全球会是很好的出路。 考虑到全球的市场竞争态势，国际制药巨头在引进项目时也会考虑开发进度靠前的品种，这也为license out提供了机会。礼新医药LM-302能被美国Turning Point公司看重，之后又被纳入BMS管线就是因为该产品是全球开发进度处于第一梯队的CLDN 18.2 抗体偶联药物(ADC)；其LM-305能被阿斯利康看中也是因为该产品是全球首个靶向GPRC5D的ADC；而默沙东斥资超14亿美元引进科伦博泰TROP2 ADC也是由于该产品的开发进度处于全球第2，仅次于吉利德的戈沙妥珠单抗。因此，中国医药企业进行新药开发，需力争做到全球前三。3、速度之外更要Me better 速度和效率是新药研发竞争的一个方面，会很大程度上决定市场竞争的成败。如果速度上不占优势，就需要在产品改良优化上寻找突破。 GLP-1药物便是一个me better推陈出新的例证。GLP-1R激动剂并非降糖药中的新事物，但是近两年几乎成为肿瘤免疫药物之后最热门的存在，也改写了糖尿病药物市场的格局，这是得益于诺和诺德和礼来两家公司不断开发me better产品。诺和诺德在已有品种利拉鲁肽基础上，开发了新一代产品司美格鲁肽，不仅降糖减重效果显著提升，患者用药频率也从每日1次延长至每周1次；此外，在皮下注射剂型的基础上，诺和诺德进一步开发出了司美格鲁肽口服片剂。在降糖和减重两大适应症上的成功使司美格鲁肽被封为“神药”。礼来在已有产品度拉糖肽的基础上，进一步开发出了GIPR/GLP-1R双激动剂Mounjaro(替尔泊肽)，这款产品同样在降糖和减重方面显现出巨大潜力。 数据来源：公司财报、医药魔方 百济神州泽布替尼则是另外一个维度的故事。虽不是前3家上市的BTK抑制剂，不过头对头PK伊布替尼治疗R/R CLL/SLL获得PFS优效性结果，为其后来者居上创造了契机。临床结果的优势已经反馈在销售业绩上，泽布替尼2023年已实现13亿美元的销售收入，成为中国首款年销售额突破十亿美元的新药。 不过，相比速度上可以实现肉眼可见的领先，想在临床开发中做出me better还是带有很大的不确定性。中国fast follow的项目大多数还是做成了me too，甚至是me worse，这也导致了“内卷”和资源的浪费。无论是FDA对中国PD-1出海的“生死大考”，还是CDE出台的多项政策，亦或是资本市场回归理性后对企业估值的回落，都在直接或间接地提醒我们，扎堆和同质化竞争不可取。唯有疗效“更优”或者速度“更快”的产品和企业能够存活下来。置身于整个行业尚处于周期里的寒冬，企业融资困难的大环境下，这或许是一个好的时机，能够使生物医药企业重新回归做药的“初心”以及重新评估公司的产品管线，将资源集中于最具潜力或进度最快产品的开发中，从而在“资本寒冬”中活下去。4、风雨相伴的Fast Follow “中国的医药创新还有很长一段时间都将处于Follow的状态，好在这种Follow已经从过去的Slow-follow推进到了现在的Fast Follow”。的确，当前中国创新药的跟进已经从过去跟进海外已上市药物的研发前移到那些正处于临床阶段甚至临床前研究的新靶点与新技术的FIC药物。跟得越快，机会越大。中国药企的身影越来越多地出现在全球研发的第一梯队中。 但跟得越紧，也意味着风险越大，风雨必定始终Fast Follow相伴，曾被誉为二代PD-1的全球首个PD-LI/TGF-β双功能融合蛋白M7824研发终止，在这一靶点已经进入临床的Fast Follow者有包括恒瑞、正大天晴、齐鲁在内的十余家中国公司；罗氏在研的明星靶点TIGIT因多项临床未达预期而“走下神坛”，让处在全球研发次席位置、该靶点药物license-out潜在金额高达28亿美元的百济压力陡增；FDA对P13K抑制剂几乎全面“say no”的窘境，让中国拥有同靶点药物的制药企业紧张了起来……。 Fast Follow多被看作是站在了First-in-Class的“巨人的肩膀”上，成药性更高、风险相对降低、研发周期也随之变短。但如果“巨人”倒下，肩膀上的跟随者们，也同样会陷入尴尬的境地。当未来一个阶段中国的医药创新仍然以Fast Follow on为主流时，药企究竟该“跟”得多靠前？当被跟随的First-in-Class药物临床研究中或上市后出现问题时，跟随者又该如何规避风险？ 另外，随着全球创新药企的无序发展，药物开发的同质化日趋严重，专利overlap的风险也日趋严重，更加加剧了Follow者们的竞争压力。 4.1怎样做好一个跟随者 “实际上以me too和me better为代表的迭代创新是当前全球创新药的主流，像立普妥、Keytruda以及阿达木单抗等等，过去或如今全球销售金额靠前的很多药品都是Fast Follow，而不是First-in-Class”。百济神州总裁吴晓滨此前接受E药经理人采访时曾这样说道。 对于绝大多数中国创新药企业而言，“Fast Follow”是最容易且快速实现自身价值变现的有效途径。选择跟在FIC后面成为Fast Follow者，通过差异化研究实现突破，是更快速的途径。对于巨人的肩膀上的跟随者，有投资者指出，“Fast Follow”药物的成药性大大提高，失败的风险降低，研究开发的时间周期也缩短，同时对人才和资金要求相对降低了，但是不可回避的问题是，如今中国的Fast Follow已经陷入了严重的内卷。 如今的中国医药企业有个普遍现象，一旦看到某个靶点热门，就一窝蜂拥上去，但有些项目的基础研究做的并不扎实，一味地追求Fast，最终成了Me-worse。同时，即使是做跟随者，也需要面对新药研发中的失败风险，基础研究不扎实、过于同质化的抄作业，一旦某个靶点的FIC项目遭遇“拦路虎”，只顾着抄作业的跟随者也很容易随着“夭折”。即使一款新药走过了漫长的研发期，甚至通过了快速审评走到上市，但最终又被FDA撤回或纳入讨论的药物案例也很多，比如不久前被撤回适应证的PI3K抑制剂与纳入ODAC会议讨论的PAPP抑制剂。 “新药必须容忍风险的存在，才能发现新的机会”。曾经历新药研发10年期的研发人员表示，即使国外的原研药物开发出现波折，Fast Follow的企业往往不会随意修改战略。“一旦选择了成为Fast Follow，如果因为风险而放慢速度，可能会导致更高的失败率。如果是针对尚无临床验证的项目，虽然要考虑相应的风险，也有可能因为被跟随者出现的失败而在短期内追赶上他们的机会”。当然，如果是选择做Fast Follow中的me-better，则不一定需要时间上追得那么紧，只要能够研发出更好的药物分子，同样有望在上市后战胜对手。 对于Fast Follow企业的战略布局，业内人士普遍认为，研发不确定性广泛存在，风险与收益并存，和企业的战略紧密联系在一起，但是风险需要在预计范围内。企业在选择Fast Follow或者其他立项战略之时，已经考虑到各种策略的失败率和其他风险。作为公司的决策层，就应该考虑什么时候该停下来，具体做哪些调整，分析结果也至关重要。Follow企业需坚定走创新之路，即使是做跟随者，也必须把基础研究做扎实，寻找差异化的突破。他指出，特别是公司决策者的观念应该有所改变，跟随是害怕失败，害怕失败的原因是为了稳妥，但是如全无差异的抄作业，又能收获多大收益呢？企业扎堆“Fast Follow”也意味着同质化产品对存量市场的激烈抢夺，没有差异化的Fast Follow，即使进入市场也无法转化为巨大的价值，因此，在立项时就应该考虑到上市后的情况，而不是“为了立项而立项”。 Fast Follow到底该怎么做？差异化是Follow企业们最理想的产业格局，最好的新药开发路径，就是以更加术业有专攻、整体原始创新度提升的方式来打造新药版图，但是这个前景的成长还需要时间。有行业分析师认为，比如某些企业可以专注于Fast Follow，以足够快的研发速度开发能够满足本土医药市场需求的产品，也可以降低本土患者的用药成本。这个板块之间的拼杀和竞争会产生一些板块内体量大、相对优秀的企业。 还有一些企业则注重更加创新的领域，比如海外Biotech公司与bigpharma之间成熟的产业链模式，“专门做孵化的公司，会从基础研究就与大学教授开始沟通，逐步完成从孵化到临床I期阶段转化。进入临床I期后，转给专门从事临床试验的公司接手，当临床试验进入临床II-III期后，可能开始着手将产品卖给大药厂或选择IPO上市”。曾有医药投资人表示：“欧美市场上这样的分工已经很清晰，但目前中国这种形式还处在逐渐形成的过程当中”。 4.2 市场的容错率有多大 Fast Follow并不应该是一个谈之色变的话题，不论是偏向“First-in-Class”，还是追求“Fast Follow”，都是不同企业根据自身能力、资金、所处市场等多方因素考量下做出的快速实现自身价值与利益最大化的战略选择。 以自研的方式跟I期、II期还是临床前，或者通过license in引入中后期或海外已上市产品甚至直接买下一家Biotech公司，跟随的程度和方式，与不同公司所处的治疗领域布局、研发实力、现金流情况都十分相关。 对于现金流充足的公司来说，相较于动辄经历10年研发周期来说，license-in引入外部产品管线是快速补充自身研发布局的方式。不少药企BD负责人表示，中国很多药企看项目的角度都关注到了临床中后期，甚至已经在某些区域上市的项目，这样既做到了快速跟进，研发风险也相对更低。但是，不确定性的挑战依然巨大。此前鲜少license-in项目的恒瑞折戟于普那布林在FDA上市被拒，就曾被“嘲”BD能力不足。长期关注医药市场的投资人王禹表示，虽然中国投融资环境并不是那么悲观，但是很多投资人并不成熟，对创新失败的容忍度不高。 “我们一般很少去跟I期的项目，I期确实存在没被概念验证，只有一些初步数据及少量病例，这种情况确实风险很大”。一创新药企BD表示，BD团队综合评估能力以及对靶点生物学机制等了解也非常重要，“如果要求稳，就尽量往后靠，去直接把公司给买了，但这种就比较适合财大气粗的公司”。也有BD给出如此建议。当然，与之相反也有BD更青睐于关注最早期的项目，“这类型项目前期投入资金不是很大，即使遭遇失败也在一定范围内”。对于这两种“极端”，有BD直言，不同公司的容错率和风险承受能力不一样，license-in进来的项目，研发失败或者遭遇意外，对一些公司来说，是一件较大的事情，但有些公司就会理解，这是一件“正常的事”。 对于引进项目后续产生的风险性，有药企BD给出建议，规避研发失败或审批遭拒带来大损失的方法有两个方面。一方面，在授权引进条款中写清如果因为某些原因，特别是隐瞒不报的因素导致FDA等监管机构拒绝批准，涉及重大的赔偿的属于原则性违约。另一方面，在里程碑付款时，尽量将节点向后期压。“这是目前普遍的做法，前期少放一点，上市后多放一点”。 多位受访者对E药经理人表示，当前中国的创新环境，不论是自研还是引进所导致的研发失败的包容度都没有那么大。“这与行业、市场的成熟度与经验相关”。中国一投资机构负责人表示，海外市场对于新药开发的流程、风险更加熟悉了解，一二级资本市场进入各类创投领域的方式和退出机制方式会更加灵活、多样。 在遭遇项目研发失利或遇阻时，如果企业本身有一定的现金流造血能力，那么短期之内会受到一定影响，长期来说则能够恢复过来。但如果对于抗风险能力较差的企业而言，加上企业自身没有license-out、产品商业化的造血能力，在license-in过程中产生风险则可能对企业现金流产生很大甚至关键性的影响。所以，理性的企业决策者一般不会把所有赌注放在单一产品身上。 4.3监管也要Fast Follow 过去，中国已上市或处在上市申报中的产品往往已经经过海外多年的临床与使用，不论是安全性还是有效性都得到了验证。随着本土创新药物不断拉近与海外FIC药物在研究进度、上市审批的时间差，在原有适应证基础上拓展新适应症和联合疗法、探索新靶点新技术进行原始创新的时代已经到来。这也就对中国的药品审评审批与监管提出了更高的要求。 “国外同类药物的审评波折对中国项目的影响，的确有可能导致一款处在跟随的药物失败”。有药企研发人员告诉E药经理人。在上个月PI3K抑制剂度维利塞在FDA遭遇适应证撤回时，便有业内人士担心，石药的PI3K抑制剂已在中国上市，但在FDA的肿瘤药物咨询委员会(ODAC)对PI3K抑制剂以单臂试验获批上市“说不”之后，中国监管机构是否会因此要求度维利塞增加临床试验还是未知数。对此，有临床药理学家告诉E药经理人，虽然FDA的会议决策并不一定会对中国已上市药物产生直接的影响，但相关药企也要重视起来，面对海外监管的变化，已经获批的药物很可能需要增加或修改说明书的警告，以提示其不良反应，后续适应证在中国的开发也可能严格受限。 美国作为全球创新水平最高的市场，以FDA为代表的监管机构在面对全球领先的新技术、新靶点时，也在不断反思和完善新药审评审批机制。比如在FDA中，有关人用药物的咨询委员会共有18个。虽然这类咨询委员会的建议并不具备法律效应，但FDA大多会采纳咨询委员会的建议。曾有数据显示，对比2008-2015年间召开的376次咨询委员会会议意见与FDA决议的统计，FDA采纳了78%的咨询委员会建议。 “从目前来看，虽然中国尚无通过外部咨询会议投票决定上市或撤销一款药品的机制，但随着中国创新水平的提升，不排除会出现类似机构”。有临床药理学家这样认为，FDA每一次召开ODAC会议所讨论的内容及会后投票结果都有公开透明的直播，参与投票的专家经过资格甄别、署名意见在网上公开。整个会议过程公开透明，会议中所指出的问题往往可以为后续的临床研究提过学习与借鉴，避免“后来者”走弯路。“如此前信达PD-1出海折戟，已经成为药企出海中必须进行深入研究和分析的案例”。此类咨询委员会的组织、公开的资料以及透明的观点等等，对药企而言都是获益的。 在当前中国创新药崛起的大环境下，药企与监管机构都是“Fast Follow”。“CDE的很多制度都学习自FDA”。有药企肿瘤医学事务负责人这样说道。面对产业中新靶点与新技术的不断涌现，中国药品监管机构也面临挑战。多位受访者表示，药企紧跟国际前沿领域的医药创新，监管机构则是通过借鉴FDA的相关经验，完善沟通与交流制度，与药企共同探索并解决新技术、新靶点带来是监管方面挑战，助力新药的研发。5、“Follow”们如何走下去 在2021年，国家发布《“十四五”规划和2035远景目标纲要》。CDE发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》给“Me too”药物来了一个急刹车，中国创新药的“繁荣泡沫”开始出现多米诺骨牌效应。 2022年11月8日，CDE进一步发布《新药获益-风险评估技术指导原则(征求意见稿)》(以下简称《指导原则》)，新一轮创新药供给侧改革风暴来临。历经二级市场的跌跌不休，创新挤兑、靶点内卷、资本寒冬，中国创新药步入“出清”重塑的艰难之路。根据《指导原则》，创新药的上市申请：药物的获益-风险评估是监管决策中的关键过程，最终决定其是否被批准。同时，《指导原则》明确规定，使用阳性对照时，需要确保与已批准的可选择疗法相比，该药没有不可接受的获益/风险，或该药相较现有疗法更有效。简单来说，就是必须要证明，申请上市的创新药对比现有疗法/产品，必须获益大于风险。换而言之，通过科学的获益/风险框架评估衡量后，以后不再存在模棱两可的“me-too”药物，只有非常明确的"me-worse"药物或者"me-better"药物。 为了更客观权衡“获益”与“风险”，CDE还贴心制定了获益-风险评估框架，提供获益-风险评估中的关键问题、证据和不确定性信息，以清晰反映药物监管决策的获益-风险评估的过程。 一方面，为企业实际操作提供便利，不少条款已经给出了Me better药物自证效果的方式；另一方面，也围堵了只喊口号、只讲噱头的可能性，企业难以再钻没有实质性优异性能的空子。滥竽充数，已经走不通了。野蛮的“伪创新”都将在新政中露出马脚，濒临出清。因为，在研发热门作用机制上，中国企业热衷于“成熟”的靶点。从中国药物研发管线热门作用机制TOP30比较图可以看出，中国企业研发药物在作用机制上的集中度高于全球水平。中国在最热门的30个作用机制所涵盖的药物数量占所有作用机制涵盖的药物数量的45.36%，而全球这一数值是35.93%，说明中国药物研发管线中在机制上存在向热门赛道集中的现状。例如：Claudin 18拮抗剂在中国排名第17位，而在全球排名仅为66位。而在一些快速发展的新兴领域上，在中国的热门程度不如全球水平。比如：NK细胞刺激剂、基因组编辑等。 中国药物研发管线热门作用机制TOP30：中国排名和全球排名对比 数据来源：Pharmprojects、中航证券 在“加强原创性引领性科技攻关”一节，将生命健康作为重点发展的前沿领域，进一步强调了医药生物在国家安全和发展全局中的战略地位。在顶层设计框架的指引下，中国进行了一系列创新药政策的改革，希望支持创新药行业健康发展。本次《指导原则》的出台，更是旨在对目前中国创新药同一靶点研究过于拥挤的现状进行疏导，引导创新药行业向着更差异化竞争的方向良性发展。以往创新药快速获批，针对同一靶点研发，竞争过于激烈的时代可能将成为过去，创新药研发也将回归临床价值的本质。未来，创新药行业的竞争格局将会被优化，并且更多患者将会受益，整个行业也将向着多家共赢的方向发展。对于中国目前大部分Follow的企业而言，在一系列新政之下，可以往那些方面规划呢？ （1）加强作用机制研究。基础研究和药物作用机制创新，是推进药物研发的根本动力。 药物研发伊始，应加强疾病发生、发展机制的基础研究，同时加强药物作用机制的研究，通过突破与创新，优化药物设计，开发新的治疗方法，不断满足患者的治疗需求。 （2）往精准化治疗方向迈进。企业应关注并且持续改进患者与治疗药物的匹配程度，不断提升治疗的精准性，使临床患者能接受到更为适合自己的治疗药物。 （3）关注治疗需求的动态变化。持续了解更新产品上市动态，不断发掘临床未满足的临床需求。 （4）不断改善药物安全性。在药物的研发中，应关注患者对用药安全性，特别是对长期用药安全性日益提高的需求和期待，将提高和不断改善药物的安全性，作为重要的研发方向，也是找寻获益的一个思路。 （5）改善治疗体验和便利性。有不少可以改善治疗体验和顺应性的改良途径，包括开发皮下制剂、口服制剂，改善患者治疗的便利性；减少给药频次，减少患者治疗负担等。 未来，中国创新药质量和疗效价值会日益凸显，这些政策会引导中国创新药企业向疗效更优、或者差异化竞争的方向前进，中国创新药整体质量有望得到提高，行业竞争格局有望得到进一步改善。6、中国Biotech的发展趋势 现阶段中国Biotech公司的创始人大多在MNC的研发部待过，因而立项方面大都以产品差异化为竞争力，但是创新药研发十分高风险，公司的核心产品失败了怎么办？以前在MNC里，项目失败乃人之常情，再开个新项目或找新东家，日子依旧过得称心。现在出来干，核心产品如果失败了，那就压力大了，没故事意味着没资金，公司上下这么多员工牵连多少就业问题，要么退市解散，要么低价被大公司收购，要么绝地求生。 早些年，因为中国各种条件不成熟，所以对新药(尤其是进口药)的审批十分冗长，这时候处于“战略防御阶段”，这其实在上世纪的日本也采取过类似政策来限制外企。随着2017年中国加入ICH，各种医药上的政策审批以及资本流通上的放开，中国创新药环境已经处于“战略相持阶段”，进口药物在定价上并未占得太多话语权。近一两年，“走出去”的声音越来越多，有不少企业开始进入“战略反攻阶段”，除了技术过硬，还需要经历国际多中心临床试验和海外销售队伍的建设，谈何容易。 不少企业开展的国际多中心临床试验，其实大多在2~3个国家/地区里开展，处于试水阶段。最广为人知的要数康弘药业的康柏西普于2018年开展的国际多中心临床试验了，在17个国家/地区开展，耗资十几亿，可惜由于疫情等不可抗力影响而中止了。可想而知，开展这种十几个国家/地区的国际多中心临床试验是有多困难。其实，早在2017年，百济神州就已经这么干了。 百济神州开展的国家/地区大于10个以上的国际多中心临床试验有11个，例如，BTK抑制剂泽布替尼，PD1单抗替雷利珠单抗，PARP抑制剂Pamiparib，以一己之力力压所有中国Biotech公司以及传统药企们，可见其全球化的决心有多大。大家都知道百济神州是花钱大户，若不是康柏西普的国际化失利，可能大多数人都以为国际多中心临床试验的难度并不是很大，花钱雇海外专业的CRO公司办事得了，出海这件事，很多时候不是花钱就能办好的。 一般知名的CRO公司在一家医院中心可能同时有上十个项目，入组的时候首先入组哪个项目？同时收到甲方的催促，该优先处理哪个？患者不小心脱落了，是不是也像甲方一样那么着急去补救？这些都需要甲方的临床开发人员十分强烈的“督查”。中国临床CRO龙头泰格医药的项目运营队伍(包括器械的临床)有5462名，百济神州的临床开发队伍有1600名，约占1/3，其临床试验地区已涉及中国、美国、澳大利亚、日本、韩国、英国、法国、德国、意大利、西班牙、荷兰、瑞典、奥地利、比利时、捷克、波兰、保加利亚、罗马尼亚、立陶宛、斯洛伐克、希腊、新加坡、新西兰、俄罗斯、白俄罗斯、土耳其、墨西哥、中国台湾和中国香港等全球主要经济体。 花那么多钱养那么人，在那么多国家/地区开展试验值得么？先看一组数据，百济神州的PD-1单抗(替雷利珠单抗)投入约34亿人民币，诺华6.5亿美元(约42亿人民币)的预付款买走了美国、加拿大、墨西哥、欧盟、英国、挪威、瑞士、冰岛、列支敦士登、俄罗斯和日本等地区的权益。 君实生物的PD-1单抗投入约25亿人民币，Coherus以1.5亿美元(约9.8亿人民币)的预付款买走了美国和加拿大等地区的权益。一般情况下，预付款和研发投入是很接近的(对应相应开发地区)，君实生物收到的预付款较低是由于权益地区少，且对应地区所开展的试验并没有百济神州那么多。至少这一个例来看，百济神州这种全球性的临床试验投入是不亏的。 海外销售方面，百济神州和诺华的这笔交易最大的亮点，其实不仅仅在于金额，更在于百济神州的的北美销售队伍可以在北美销售，部分运营资金由诺华提供，跟着老大哥锤炼队伍，打磨品牌，这是打通美国市场最关键的一环。“宇宙第一大药厂”辉瑞，通过“伟哥”使得品牌深入千家万户，配合营销来挽救曾经的业绩下滑。 说到海外销售与品牌，百济神州其实也在往更深层次的方面布局，加强自身的纵深。欧美的医药市场规模全球最大，大家都知道往这里边挤，但很少会关注新兴市场，如在“一带一路”沿线国家进行布局，像礼来、罗氏和武田，在公司处于困难的时候，将打通新兴市场作为公司的重要战略目标之一。也许不是其他公司不想这么做，是现阶段实在是鞭长莫及，但一步慢，步步慢。中国PD-1单抗晚个1~2年上市，就沦为第二梯队，若再晚个1~2年上市，就直接出局了。以后想入局的时候，阻力不比现在小。 百济神州的动作上有很多MNC的影子，但在企业处于这个阶段采用大刀阔斧式的策略是很大风险的，未来走势如何，没人说得清楚，但有一点可以肯定的是，一旦全球临床开发队伍和海外销售队伍磨炼成型，每一款试验成功的药物，兑现的销售额就是全球销售额，所以说，百济神州也许是个例。 中国Biotech公司进入前所未有的局面，中国没有历史参照，国外可比性又不高，是墨守成规、不骄不躁还是推陈出新，往往取决于掌舵人的一念之间，差之毫厘，谬以千里。 总结来看，中国医药企业对创新药的研发水平的不断提升，未来也将诞生更多更高层次的创新产品，逐渐有能力研发出BIC药物甚至FIC药物，期待着中国创新药企能够走出寒冬，走向世界。 【药凭专利】一个专注于IPR从业经验分享的平台，欢迎扫码关注(微信号：IP-Pharma)。