Si Chuan Shu Zhong Zhi Yao You Xian Gong Si

First in Class类新药虽是全球生物医药公司的最高追求，但对于国内多数医药公司来说，以目前的实力可能还难以企及。follow策略仍旧是目前国内多数创新药开发者的首选。而在现实中，国内企业仍旧面临着follow（信息、研发等）速度慢、动态评估不科学和关键节点决策不果断等问题（或风险）。 【中国follow式创新药系列】将通过一些案例的介绍，希望能够给国内生物医药公司follow First in Class类新药提供经验和思考。 特发性肺纤维化（IPF）是一种主要发生在老年人群中的慢性、进行性、不可逆、纤维化和致命的慢性纤维化性间质性肺炎。全世界约有300万人患有此病，目前国内缺乏IPF发病率及患病率数据，在我国预计有40-60万患者，每年发病率新增11%。 IPF病因不明，病因多样，治疗方法不多，预后差，因此该领域新药研发远远不能满足临床需求。 争食两强重磅市场份额 自2014年10月FDA相续批准基因泰克（罗氏）的Esbriet（吡非尼酮）和勃林格殷格翰的Ofev（尼达尼布）用于治疗特发性肺纤维化（IPF），两强之间的市场份额之争异常激烈。 以“孤儿药”地位获批并不影响Esbriet和Ofev能到达“重磅炸弹”级销售额的能力。Esbriet在美国失去独占保护的2021年实现了10.4亿美元的销售额（其中约7.32亿美元来自美国市场），而即将于2025年在美国失去专利保护的Ofev在2023年全球销售额更是达到35.10亿欧元（约38亿美元）。 目前，在美国有4款Ofev仿制药获得FDA暂时性批准(Tentative Approval)等待原研专利到期后上市，而Esbriet 仿制药已上市的竞争者多达7家。 在中国，据米内网数据显示，2023年中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端吡非尼酮、尼达尼布合计销售额超过9亿元，同比增长57.06%。 两款产品快速增长的市场，再加上在中国已失去专利保护，同样面临着仿制药的激烈竞争： 尼达尼布仿制药获批上市6家（齐鲁、人福普克、江苏万高、四川科伦、江苏豪森、石药恩必普）。另外还有瑞阳制药、沈阳红旗正在ANDA审评中。 尽管吡非尼酮仿制药目前仅有北京凯因科技获批上市，不过正在ANDA审评中的厂家同样不少（包括重庆赛维、成都倍特药业、四川依科制药、山东华铂凯盛/安徽泰恩康、江苏知原、浙江金华康恩贝），此外，在吡非尼酮改良药物方面，浙江金华康恩贝和越洋医药分别正在开发吸入用吡非尼酮溶液和吡非尼酮双释片。有意思的是，还有3家公司正在开发吡非尼酮的me-too/better类药物：广州嘉越的舒非尼酮、广东东阳光的伊非尼酮和爱科百发AK3280。 现有疗法局限性 尽管机制不完全相同，吡非尼酮通过抑制细胞因子转化生长因子β(TGF-β)来抑制纤维化过程。而尼达尼布可广泛抑制成纤维细胞和肌成纤维细胞中的下游信号通路。这两种药物都能抑制成纤维细胞增殖、阻碍胶原蛋白的产生并减少纤维化介质的产生，有效改善肺功能和减缓疾病进展，但不可避免的是吡非尼酮和尼达尼布都会产生显著的不良反应，从而限制临床给药及其全部疗效潜力。 如近期发表于《欧洲临床药理学杂志》的一项真实世界研究的系统评价与荟萃分析显示，吡非尼酮和尼达尼布的不良反应发生率分别高达56.4%和69.7%，因不良反应中断治疗率分别为16.6%和16.2%，IPF相关死亡率分别为13.4%和7.2%，全因死亡率分别为20.1%和16.6%。 IPF的发病机制是多方面的且目前尚未完全了解，再加上非尼酮和尼达尼布临床治疗的局限性，因此该领域更具疗效和安全性的新药研发对满足IPF临床未满足需求更加必需和紧迫。 新药开发初露锋芒 IPF新药研发尽管屡屡遭遇失败挫折，但近期已有3款新机制的项目进入到临床试验晚期阶段，如能成功该领域有望取得新的突破。 Nerandomilast：PDE4B抑制剂 勃林格殷格翰开发的Nerandomilast (BI 1015550) 是一种口服的选择性磷酸二酯酶4B (PDE4B) 抑制剂。抑制PDE4可提高细胞内环磷酸腺苷(cAMP)水平，减轻炎症和纤维化相关的炎症，这表明，激活cAMP通路可为治疗IPF提供新的靶点。除了抗炎作用外，Nerandomilast还在临床前模型中表现出抗纤维化作用，因为Nerandomilast抑制了TGF-β刺激的成纤维细胞转化为肌成纤维细胞。 Nerandomilast在IPF患者中开展的II期试验表明，该药物在预防肺功能下降方面取得了良好的效果，且安全性良好。然而，这项概念验证研究的局限性在于其持续时间为12周，样本量相对较小（147名患者，按2:1的比例随机分配接受BI1015550或安慰剂）。腹泻是所有患者（>10%的患者）中报告最多的事件，所有事件均报告为非严重事件。 勃林格殷格翰目前正在进行Nerandomilast治疗IPF和进行性肺纤维化 (PPF) 的III期试验。 国内海思科和人福医药也在布局选择性PDE4B抑制剂，其中海思科8月初发布公告称，其开发的HSK44459用于间质性肺疾病IND申请获得CDE批准，即将开展临床试验。 BMS-986278：LPA1拮抗剂 百时美施贵宝于2011年斥资3.25亿美元收购Amira Pharmaceuticals，从而获得了强效小分子溶血磷脂酸（LPA）1拮抗剂候选药物BMS-986278。LPA通过溶血磷脂酸受体1（LPAR1）诱导成纤维细胞迁移/积聚和血管渗漏，从而促进纤维化的进展。BMS-986278可阻断循环和局部的成纤维细胞被招募至损伤部位；抑制上皮细胞通过上皮间质转化（EMT）分化为成纤维细胞。 BMS-986278的II期研究表明，与安慰剂相比，BMS-986278治疗26周可将预测用力肺活量百分比(ppFVC)的下降率降低62%。BMS-986278在两个治疗组中均耐受性良好，不良事件发生率（包括胃肠道副作用发生率）和治疗中断率与安慰剂组相当。 BMS-986278治疗IPF 的III期试验正在进行中。 而安进同类项目AMG 670紧随其后也正在进行IIb期临床试验。 Bexotegrast：αvβ6和αvβ1整合素双选择性抑制剂 Pliant Therapeutics开发的Bexotegrast(PLN-74809)是一种口服小分子αvβ6和αvβ1整合素双选择性抑制剂。αvβ6和αvβ1整合素在正常组织中的表达水平非常低，但在特发性肺纤维化患者的肺组织中表达上调。这两种整合素都是TGF-β的激活剂，可导致胶原蛋白生成增加，并最终导致这些组织纤维化。通过阻断αvβ6和αvβ1对TGF-β的激活，Bexotegrast可能减缓并可能阻止此类患者群体的纤维化进展。 IIa期研究表明，Bexotegrast治疗的患者总肺胶原减少，而安慰剂组的总肺胶原增加，表明纤维化可能逆转。与安慰剂组相比，接受Bexotegrast治疗的患者在所有时间点均表现出用力肺活量(FVC)改善和咳嗽严重程度降低。Bexotegrast耐受性良好，没有药物相关的严重不良事件(SAE)且没有停药。 Bexotegrast治疗IPF 的II/III期试验正在进行中。 除上述项目外，目前还有多达十多种不同作用机制的IPF新药进入到临床试验阶段，期待未来有更多新突破。 注：本文已刊载于8月22日《医药经济报》 往期推荐 01 Nav1.8抑制剂fast-follow者恒瑞快速调转船头 02 吸入PDE3/4抑制剂fast-follow凑齐3家：正大天晴领跑，恒瑞延缓后被海思科追赶 03 DPP1抑制剂fast-follow者海思科的完美“变现” 04 神经疼痛新靶点AAK1：IIa期POC已成功，引国内多家公司fast-follow布局 05 PDE4B抑制剂fast-follow者海思科和人福，紧追勃林格殷格翰 本文由「新药前沿」微信公众号根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构转载授权请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，非投资建议或者治疗方案推荐，「新药前沿」微信公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。 限于作者水平和专业知识所限，如有谬误，欢迎指正！

精彩内容 7月25日，罗欣药业发布公告，其下属子公司山东罗欣乐康制药的蒙脱石散一致性评价补充申请获批过评。米内网数据显示，蒙脱石散在2023年中国三大终端六大市场（统计范围见文末）销售规模超过10亿元。此外，其下属子公司山东罗欣药业集团的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠2.0g规格一致性评价补充申请获批过评。 蒙脱石散由IPSEN PHARMA研发，用于成人急、慢性腹泻，儿童急性腹泻。 近年中国零售药店终端蒙脱石散销售情况（单位：亿元） 来源：米内网格局数据库 蒙脱石散在2023年中国三大终端六大市场销售规模超过10亿元，其中，院外市场（零售药店终端：城市实体药店+网上药店）是主力销售渠道，同比增长超过60%，是止泻药、肠道抗炎/抗感染药TOP2产品，法国益普生的市场份额最大。 米内网数据显示，蒙脱石散有44家企业拥有生产批文，山东罗欣乐康制药、湖南方盛制药、扬子江药业集团等35家企业过评，暂无一致性评价补充申请在审，福建太平洋制药、四川依科制药等5家企业以仿制4类报产在审，获批后视同过评。 罗欣药业消化系统及代谢药过评情况 来源：米内网一致性评价数据库 截至目前，罗欣药业在消化系统及代谢药领域已有11款产品通过/视同通过一致性评价。注射用奥美拉唑钠、奥美拉唑肠溶胶囊、艾司奥美拉唑镁肠溶片等4款产品在2023年中国三大终端六大市场均是10亿级别的大品种。 资料来源：公司公告、米内网数据库注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围是：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。如有疏漏，欢迎指正！ 本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

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