Neukio Biotherapeutics Co., Ltd.

联合主办：BiG生物医药创新社、Citeline 协办支持：TBD 直播时间：2024年10月31日（周四）14:30-17:30 线下地址：私董会不公开，另行通知 线下规模：30人（注册/审核） 线上直播：100-150人（注册成功方可观看）   背景介绍   对于全球医药行业来说，自身免疫疾病一直是仅次于癌症的第二大领治疗领域。2024年，国内几项基于自免的高额授权合作达成，引发业界关注。也涌现了一批以双抗、ADC、CAR-T、CAR-NK、PROTAC等为代表的创新疗法！ CAR-T在自免领域的研发进展，频传喜讯。以2024年为例，7月15日，海军军医大学长征医院/清华大学医学院徐沪济教授联合邦耀生物等合作伙伴在Cell杂志发表了通用型CD19 CAR-T细胞治疗3例难治性自身免疫性疾病患者的病例报道。7月24日，来自北京协和医院的研究团队在NEJM杂志报道了全球首次利用CD19 CAR-T（合源生物纳基奥仑赛）治疗系统性红斑狼疮相关免疫性血小板减少症的病例。 TCE（T Cell Engager）在自免领域也是风起云涌。先是嘉和生物的CD20 TCE以Necow的模式进行授权自免相关疾病的开发，后是同润生物的CD19 TCE以高达7亿美金的首付款授权给默沙东。9月3日，岸迈生物宣布以6000万美元的首付款对价将BCMA/CD3双抗EMB-06授权给Vignette Bio。 基于以上背景，BiG联合Citeline，将于10月底，举办自免小规模私董研讨会，聚焦：TCE vs. CAR-T，自身免疫开发策略，敬请期待！ 【私董会现场】 报名通道；审核制    已满员    ▼ PS：开放30席位，仅限Biotech&Pharma创始人/研发/临床负责人、投资合伙人/MD、临床医生 【线上直播】 ▼ PS：线上直播，需注册方可观看！   Agenda   14:00-14:30 欢迎茶歇&注册 14:30-14:40 欢迎辞 主办方/协办方 14:40-15:10 全球及中国新药开发的BD合作趋势 周淑华：Citeline首席分析师 15:10-15:40 TCE vs. CAR-T，在自免的前景及临床开发进展 顾津明：“津津药道”公众号创始人 15:40-16:10 NK/CAR- NK在自免的开发潜力和策略 王立群：星奕昂生物创始人、董事长兼CEO 16:10-17:30 Panel：创新药开发自免，如何选择适应症？TCE vs. CAR-T，自免开发各自优势与挑战 讨论嘉宾： 王立群：星奕昂生物创始人、董事长兼CEO（主持） 顾津明：“津津药道”公众号创始人  郑   彪：邦耀生物CEO 朱永红：岸迈生物CMO  徐应永：启函生物CMO 生物医药投资人代表 17:30-17:50 Q&A 17:50-20:30 社交酒会 合作咨询 本次会议仅开放1家协办席位，形式：社交酒会&晚宴冠名 赞助：Lisa  18662346610（同微信） 参会：Kathy 17621909690（同微信） 本期嘉宾介绍 周淑华 Citeline首席分析师 现就职于Citeline，任首席分析师，负责全球创新药数据库和咨询项目在中国市场的商业应用与推广。博士毕业于中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所。攻读博士期间主要进行肝脏功能和肿瘤发生发展相关研究。作为主要研究人员参与973项目、基金委重点项目等课题的研究工作，发表多篇SCI论文。曾就职于上海吉凯基因担任产品经理、BD经理&产品组经理。主要专注于临床转化研究的技术及解决方案，测序/单细胞测序及质谱组学等高通量筛选技术在临床研究中的应用，基因编辑、基因治疗、细胞治疗及病毒载体技术以及发掘新技术/创新团队助力临床研究和新药开发。 顾津明 “津津药道”公众号创始人 美国Vanderbilt大学分子生物学博士；美国哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所博士后研究员。曾任美国雅培/艾伯维资深科学家/项目负责人；上海恒瑞医药大分子药物执行总监；齐鲁制药集团创新药物研究院副院长；同润生物CSO；传奇生物中国研发负责人。上海市优秀技术带头人；济南市“5150”引才倍增计划；领导开发过一系列单克隆抗体、ADC、双特异性抗体以及CAR-T药物。 王立群 星奕昂生物创始人、董事长兼CEO 中国科学技术大学细胞生物学学士、美国马里兰大学巴尔的摩分校分子生物学博士以及辛辛那提萨维尔大学工商硕士，美国国立健康研究院(NIH)博士后。王立群在美国和中国的生物制药领域拥有丰富的专业技术和研发管理经验。2021年创办的星奕昂专注于新一代创新型细胞治疗技术，开发通用型、量产化、可治疗实体瘤和自免疾病的iPSC-CAR-NK产品。在成立星奕昂之前，曾任复星凯特的创始总裁。用不到三年时间带领团队完成了奕凯达的技术落地，注册临床和生产，成为获中国药监局批准上市的首个CAR-T产品。之前在西比曼生物科技担任首席运营官兼任干细胞事业部总经理，全面负责细胞治疗产品的生产、药理和临床研究。 王立群博士还曾在美国宝洁、百时美施贵宝、阿斯利康以及葛兰素史克中国研发中心的重要管理岗位上任职近20年，参与和主导了多个新药的研发及转化工作，发表论文及专著，并申请了多项专利。 郑   彪 邦耀生物CEO  郑彪博士毕业于浙江大学医学院医学系，获临床医学学士学位；随后分别获得上海复旦大学医学院免疫学硕士及伦敦大学国王学院免疫学博士学位。曾在美国马里兰大学医学院及杜克大学医学中心任教；随后任职于美国贝勒医学院,为该校病理和免疫系终身教授。郑彪博士学术著作丰厚，其中多篇论文发表在Nature 和Science 等世界顶尖杂志上。 郑彪博士于2010年加入葛兰素史克(GSK)研发中心负责免疫学研究工作；2015年起担任美国强生公司全球副总裁，负责亚太地区免疫领域创新药物研发，包括肿瘤免疫及自身免疫性疾病。加入上海邦耀生物科技有限公司之前，担任驯鹿医疗公司首席科学官。 郑彪博士在制药行业，特别是在免疫治疗领域（如大分子抗体药、细胞治疗药物）深耕超过30年，对药物开发、国际医药环境、市场准入和商业化等有着深刻洞察和丰富经验。 朱永红 岸迈生物CMO  朱永红博士负责岸迈生物的转化医学及临床开发的整体战略。在加盟岸迈生物之前，朱永红博士是再极医药的首席医学官（CMO）。朱博士多年来耕耘于制药行业，在罗氏、基因泰克、武田等大型跨国医药公司的美国研发中心工作过，先后担任生物标志物和实验医学负责人、高级临床科学家、高级医学总监等职位。此前还在旧金山湾区生物科技公司Sunesis及Osel作为科学家从事转化生物学研究及临床前研究。朱博士于2017年回国后，先在民企上海复宏汉霖组建了临床研究开发团队，领导多个生物类似药及创新药（涉及肿瘤、免疫、眼科）的晚临床开发和试验设计。之后加入罗氏制药上海创新中心担任全球临床开发项目&转化医学负责人职位，专注免疫/感染/眼科创新药的早期临床研究, 领导过多个治疗领域的新分子开发及国际多中心临床试验。朱永红博士毕业于南京大学医学院, 是中国首批临床医学七年制医学生。后就读于美国纽约州罗切斯特大学医牙学院并获微生物和免疫博士学位，之后进入免疫公司DNAX的新药发现部门完成工业博士后培训。 徐应永 启函生物CMO    徐应永先生从事血液和肿瘤的临床治疗和新药开发已有20年丰富经验，曾参与针对慢性髓性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、肺癌、胰腺癌等新药的开发。加入启函生物前，徐应永先生在再鼎医药担任医学副总裁，拥有超过4年的血液恶性肿瘤和肺癌领域的产品开发经验。在加入再鼎医药之前，他曾在百时美施贵宝和新基医药就职，专注于血液恶性肿瘤和胰腺癌等领域的临床产品开发。2011年之前，徐应永先生是一名儿童血液肿瘤科医生，专业为异基因造血干细胞移植。 徐应永先生在上海交通大学医学院取得硕士学位，研究方向为儿童难治性白血病异基因造血干细胞移植。目前为英国曼彻斯特大学商学院在读管理学博士，研究方向为药物创新的生态系统。 BiG 2014年2月，一个专业机构：BiG生物医药创新社（Biomedical Innovation Group）在充满药味的上海张江应运而生，伴随着中国新药的黄金十载，BiG以“开放、民主、平等“的精神为宗旨，旨在为中国生物医药行业的发展创造一个滋养原创的生态环境。 Citeline  Citeline 是 Norstella 旗下公司，提供全套功能互补的商业智库产品，相互配合以满足健康科学专业人士不断发展的需求，用于加快治疗与患者之间的双向联系。这些以患者为中心的解决方案和服务可提供并分析数据，用于推动临床、商业和监管相关决策，并创造现实世界的增长机会。我们的全球团队由分析师、记者和顾问组成，密切关注制药、生物医学和医疗技术行业动向，以专业见解涵盖关键疾病、临床试验、药物研发与审批、市场预测等各个领域。 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

上海 2024年10月22日 /美通社/ -- 10月19日，由上海市生物医药科技产业促进中心主办，上海生物医药公共技术服务有限公司承办，长三角国家技术创新中心联合丹纳赫集团协办的2024上海生命科学创新大会圆满召开。诺贝尔奖获得者、国内外知名科学家、医疗机构管理者、临床专家、企业家、投资者等行业先行者齐聚大会现场，围绕脑健康、肿瘤、创新转化、研究型医院建设等前沿话题，共同探讨从科研创新到临床突破转化全链路能力建设之道。正值丹纳赫创立40周年之际，此次大会旨在为全球与中国医学、科学界搭建交流合作平台，促进生命科学及医疗健康领域政策、产业、学术、研究、医疗、资本及应用的深度融合，共同推动新质生产力的蓬勃发展，为中国和全球健康事业贡献更多智慧与力量。 2024上海生命科学创新大会 上海市科学技术委员会副主任、一级巡视员朱启高出席活动并致辞。丹纳赫集团总裁、首席执行官毕睿宁为大会致词，表示："历经40年持续改善，丹纳赫已成长为全球生命科学与医学诊断领域的领先创新者。我们的诊断业务致力于助力医疗服务提供者实现精准医疗的目标，我们的生命科学和基因组医学公司致力于将研究成果迅速转化并应用于临床治疗，我们的生物技术业务致力于推动生物技术发展，帮助客户快速、安全且可持续地创造高质量的创新疗法。在中国，丹纳赫致力于植根中国、服务中国，探索并推动中国生物医学科学的未来。目前，丹纳赫已经整合了技术、服务能力以及解决方案，专门为中国的生态系统设计了超过12项关键产品以及14项技术工作流程，助力加速改善数十亿人的生活质量。丹纳赫愿意与中国的伙伴合作，帮助大家实现更快速、更准确的诊断，减少时间成本和经济成本，并以可持续的方式发现、开发并交付改变生命的疗法。" 丹纳赫集团高级副总裁，首席科学官Jose Carlos Gutierrez Ramos表示："我们正处在一个生物医药飞速发展的时代，从基因组技术到多蛋白组学和脂质学研究都在进步，加上大数据和AI的发展，在癌症、神经退行性疾病、传染病、罕见疾病等领域都产生了巨大的影响。今天，丹纳赫的科学和技术正在帮助分析基础医学、生物学等领域的研究，目标只有一个，就是和医生以及科学家进行合作，对人类的健康予以改进。未来，丹纳赫希望能够通过合作推进创新和进步，在中国有更多的项目牵手，赋能整个医疗行业，并且为患者带来获益。" 汇聚全球尖端力量，为全球最迫切的医疗挑战寻求技术突破 2021年起，丹纳赫邀请诺奖得主及多位杰出科学家组建了全球科学顾问委员会以指导研究和开发。此外，丹纳赫在全球与顶级学术机构、科研院所共同发起Danaher Beacon项目，旨在开展前沿性的科学研究，开发改善人类健康的创新技术和应用。 大会邀请到深圳市第三人民医院院长卢洪洲作为首个主旨演讲环节主持人。现场，诺贝尔奖获奖者，麻省理工学院教授Phillip A. Sharp发表"RNA生物学与治疗"的主旨演讲，并指出："RNA不仅是生命信息的载体，更是解锁疾病治疗新纪元的关键。单细胞RNA测序技术推动了对疾病组织细胞构成的深入理解，对癌症免疫治疗尤为重要。" 链接政产学研医资用生态伙伴，加码生命与健康领域前沿科研转化 随着创新驱动发展成为国家重要战略，加速科技创新和科技成果转化成为培育发展新质生产力的新动能。科技成果转化更是成为生物医药产业高质量发展的重要力量。 上海科技大学党委副书记江舸表示："高质量的转化来自于高质量的研究。目前上海科技大学已转化给企业的全部专利数量达到了25%。我们期待与以丹纳赫为代表的国际优秀企业在研究型医院、医学院等项目上在未来进行长远深度的战略和战术层面的合作，为上海培养生物医药的新质生产力贡献力量。" “科技成果加速转化的新引擎”主题圆桌上，复旦大学生物医学研究院科研副院长蓝斐，首都医科大学药学院副院长、药理学系主任吴建辉，复旦大学特聘教授唐惠儒，厦门大学教授林树海，复旦大学上海医学院教授任士芳，丹纳赫科技副总裁、科技创新负责人Vanessa Almendro Navarro，丹纳赫股权投资负责人Murali Venkatesan，丹纳赫生物技术平台创新合作副总裁Amy Achter共同探讨。 为进一步强化对前沿科研转化的赋能，增强国际合作与交流，此次大会同步举办了"科技成果加速转化的新引擎"主题圆桌。来自科研院所、医疗机构的专家们与丹纳赫围绕加强政产学研医资用之间的合作互动以探索更有效的科研转化之路、造福患者进行了深入讨论。 针对如何赋能前沿科研技术更快惠及患者，妙佑合作服务总裁兼首席执行官、美国临床实验室协会董事会主席William Morice在大会上发表主旨演讲，指出："妙佑医疗一直致力于为患者提供卓越的医疗服务，而与丹纳赫的合作则为我们打开了新的机遇。通过整合双方的资源和专业知识，我们正共同推动诊断学的未来发展。特别是我们在数字化和人工智能领域的合作，正让妙佑医疗的诊断技术更加智能、高效。我相信，与丹纳赫的携手合作，将让妙佑医疗的诊断服务惠及更多患者。" 在前沿科研转化以造福患者的进程中，以阿尔茨海默病为代表的神经退行性疾病在近年来取得了诸多突破。复旦大学附属华山医院神经内科副主任郁金泰所带领的团队在阿尔茨海默病队列建设和精准医学研究上取得了一系列成果。大会期间，郁金泰教授团队带来精彩分享，指出："目前中国有1000万阿尔茨海默病患者，占全球痴呆患者的1/4。随着中国老龄化进展，这一疾病的疾病患病率和负担会愈发严重。AD早期是AD诊断的关键防控时期，外周血的标志物检测以及基于大数据模型的预测都是AD精准诊断要走的方向。我们的目标是建立一个预防、治疗、诊断的体系，实现阿尔茨海默病精准全程化的管理模式，从社区筛查开始，然后逐渐进入到如何评判精准的生物标记物、诊断和长期治疗和管理的过程。" 血液肿瘤为代表的恶性肿瘤在近年来随着精准医学的发展，也取得了革命性突破，让"治愈"逐渐成为可能。大会邀请到山东大学齐鲁医院院长陈玉国作为这一主旨演讲环节的主持人。现场，CAR-T之父、美国科学院院士、宾夕法尼亚大学教授Carl H. June发表主旨演讲，他表示："CAR-T细胞疗法不仅正在改变癌症治疗的游戏规则，更在开辟治疗难治性脑瘤和自身免疫性疾病的新前沿。我们正在探索新一代CAR-T细胞，未来5到10年，CAR-T细胞疗法有望在治疗实体瘤和自身免疫性疾病方面取得商业批准。" 同 济大学附属同济医院副院长梁爱斌所带领的团队是国内最早开展 CART细胞技术治疗难治/复发血液肿瘤相关临床研究的团队之一。作为国内血液肿瘤CAR-T治疗领域有着深厚的造诣的专家，他见证了CAR-T技术的不断发展。大会期间，梁爱斌教授发表主旨演讲并表示："我们团队不仅关注治疗效果，更致力于构建完善的细胞治疗体系平台。希望有更多的科学家和公司能够和我们合作，将我们真正创新的细胞治疗产品到临床进行验证，提高整个国家细胞治疗的水平，真正让CAR-T做到普及性，真正惠及患者。" 大会期间，中国科学院院士，同济大学生命科学与技术学院院长高绍荣在胚胎发育、体细胞重编程与干细胞再生医学的主旨演讲中表示：“我们团队长期致力于胚胎发育、细胞重编程及多能干细胞的研究，探索细胞命运的奥秘。在组蛋白修饰、RNA甲基化等领域，我们取得了一些重要突破。未来，我们将在IPS细胞治疗加强合作，做一些有创新性的工作，这将使更多患者获益。” 借此大会契机，丹纳赫同步举办了"肿瘤领域精准医学的新探索"主题圆桌，携手国内外专家学者围绕肿瘤精准诊断与精准治疗、多组学肿瘤研究、肿瘤创新药物和创新疗法、中国细胞治疗领域发展展开讨论，共促中国肿瘤精准医学的创新力量。 “肿瘤领域精准医学的新探索”主题圆桌上，上海市生物医药科技发展中心主任李积宗，上海交通大学医学院医学技术学院院长胡翊群，清华大学医学院长聘教授常智杰，星奕昂创始人、总裁兼首席执行官王立群，中以基金董事总经理耿建跃，丹纳赫基因药物平台首席科学官Sadik Kassim，丹纳赫基因药物平台业务拓展与战略副总裁Karsten Meier共同探讨。 中国医药工业信息中心主任郭文，长三角国创中心管委会委员、江苏产业技术研究院副院长陈宁，上海市生物医药科技发展中心副主任任大伟，中国医药工业信息中心副主任华雪蔚，丹纳赫生命技术平台创新合作副总裁Amy Achter，丹纳赫全球副总裁、中国区集团总裁彭阳，丹纳赫中国生命技术平台总裁、思拓凡（Cytiva）中国总裁李蕾，丹纳赫中国对外事务副总裁韦春艳共同见证《中国生物科技成果转化蓝皮书》正式发布。 生命科学领域作为全球突破性技术最为集中的领域之一，近年来推动整个产业的快速发展。如何加速科技成果向现实性的生产力的转化显得尤为重要。大会期间，《中国生物科技成果转化蓝皮书》正式发布。蓝皮书由中国医药工业信息中心主导，丹纳赫生物技术平台思拓凡（Cytiva）支持撰写，凝聚了产业界、学术界以及政策端的智慧与心血，不仅填补了中国在生物科技成果转化领域的空白，更帮助整个行业形成广泛性共识，助力成果转化生态建设。 中国医药工业信息中心副主任华雪蔚对蓝皮书进行解读，并指出："当前生物科技成果转化面临的第一大障碍是从科研研究成果到成为产品原型之间要经历‘死亡谷'，第二大障碍是从产品原型到规模化效应要经历‘达尔文海'。不管是跨越‘死亡谷'还是跨越‘达尔文海'，仅靠某一个创新主体非常困难，必须依托高校院所、医疗机构、新型研发机构、产业园区等平台，配合政策、资本、人才、技术、市场等多要素的整合。我们也期待科技成果转化的体制机制建设进一步健全，成果转化和考核激励制度不断落实，以科技成果转化为目标，不断完善创新机制、激励机制，完善科技成果转化的生态环境。" 共建本土创新生态圈，加速医疗机构临床创新转化 科技成果转化离不开公立医院的参与。作为医药卫生领域重要的创新策源地，公立医院承担着创新主体作用。2023年底，丹纳赫对"创升中国"本土战略升级，围绕本土创新提出"双创新加速引擎"战略，加速医疗机构的创新策源以及产业园区的企业赋能。 “高水平研究型医院的新标杆”主题圆桌上，长三角国家技术创新中心管委会委员、江苏产研院副院长陈宁，上海交通大学医学院附属瑞金医院无锡分院副院长曹亚南，君联资本执行董事戚飞，国投招商董事总经理周乃俊，丹纳赫中国首席科学官方焯共同探讨。 借此大会契机，丹纳赫同步举办"高水平研究型医院的新标杆"主题圆桌，携手医疗机构及产业界上下游伙伴，围绕中国医院在临床研究转化上的制度建设、人才培养、产学研合作机制、国内外合作等进行了深入探讨，为后续携手多方力量搭建合作平台、加速医院"源头创新"，从而更好支持医院科研与临床创新转化奠定基础。 丹纳赫全球副总裁，中国区集团总裁彭阳表示："大会围绕科研成果转化、肿瘤领域发展、以及临床转化和研究型医院的建设进行了热烈的讨论，不仅加深了我们对生命科学领域的理解，更为未来的研究和合作奠定了坚实的基础。今年丹纳赫中国推出了'双创新加速引擎'战略，目的是加强与中国的医疗机构和产业的合作，推动创新和产业发展。Danaher Beacon项目是我们实施这一策略重要支柱，我们正在通过Beacon项目与中国顶尖的临床医生和学术界合作，集众人之智、合众人之力，助力将科学解决方案转化为可行的产品并应用于患者。通过这个战略，丹纳赫希望帮助中国的创新成果被世界所共享。" 从1984到2024，历经40年，秉承持续改善的精神，如今丹纳赫已成为一家真正专注于生命科学与医疗技术的公司。以2024上海生命科学创新大会为新起点，丹纳赫将继续发挥"链主"作用，链接全球资源与机遇，携手行业生态伙伴，持续赋能本土科研创新与成果转化，支持科研之花结出产业硕果，为新质生产力发展贡献企业之力。 关于丹纳赫 丹纳赫是生命科学与医学诊断领域的创新者，致力于加速科技进步，改善人类健康。我们与客户密切协作，共同解决众多影响全球患者健康的紧迫挑战。凭借先进的科学与技术，以及久经验证的创新力，我们帮助实现更快速、更准确的医学诊断，降低创新疗法在研究、开发和生产中所需的时间与成本，并使其能够持续推进。丹纳赫约63,000名员工专注于科学、创新和持续改善，确保提高当今数十亿人的生活质量，为建设更加健康、更可持续的未来奠定基础。了解更多信息，敬请访问 www.danaher.com.cn。

作者｜小鱼  摘要： 诸多研究正在将与自免相关的炎症靶点和PROTAC两者相结合，比较热门的靶点是HDAC VI、IRAK3/4、PCAF、GCN5、JAK/STAT、RIPK2、STING、MIF、IKZF，针对这些靶点设计开发用于自免治疗的PROTACs，在临床前阶段显示出良好的体外效力。 引言： 炎症可以是自身免疫性疾病的一个触发因素，也可以是其结果。例如，类风湿性关节炎（RA）和系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫性疾病的发病机制中，炎症反应是关键的组成部分。此外，炎症性细胞因子如IL-1β、TNF-α和IL-6等在自身免疫性疾病的发展中起着重要作用。 图1 炎症信号通路 PROTAC（Proteolysis Targeting Chimeras，蛋白降解靶向嵌合体）是一种创新的蛋白质降解技术，其结构由三部分组成：一端是与目标蛋白（POI）结合的配体，另一端是与特定的E3泛素连接酶结合的配体，中间通过一个Linker（连接子）相连。这种设计使得PROTAC分子能够同时结合目标蛋白和E3泛素连接酶，从而促进目标蛋白的泛素化，并通过泛素-蛋白酶体途径（UPS）实现目标蛋白的选择性降解。 图2 PROTAC结构及作用机制 通过设计特定的PROTAC分子，可以诱导与自身免疫性疾病相关的靶蛋白降解，从而为治疗这些疾病提供新的策略。在设计和评估PROTAC分子时，研究人员会关注其诱导靶蛋白降解的能力，这通常通过DC50（半最大降解浓度）和Dmax来量化。DC50是指能够导致目标蛋白降解50%的PROTAC浓度，而Dmax则表示在饱和浓度下PROTAC能实现的最大降解水平。现将HDAC VI、IRAK3/4、PCAF、GCN5、JAK/STAT、RIPK2、STING、MIF、IKZF靶点的临床前PROTACs开发情况介绍如下： 1 HDAC VI（组蛋白去乙酰化酶6）组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是一类重要的酶，它们通过去除组蛋白上的乙酰基团来调控基因的表达。HDAC的功能异常与多种疾病的发生发展有关，尤其是癌症。阻断HDAC可导致细胞死亡和抗炎活性。用于癌症治疗的强效HDAC抑制剂，TSA（Trichostatin A）、SAHA（Suberoylanilide Hydroxamic Acid）等，可以减少诱导关节炎大鼠的肿胀、血管形成和骨侵蚀。 HDAC VI是目前与自身免疫性疾病关联最大的HDAC家族成员，负责炎症的调节，阻断HDAC VI可治疗类风湿性关节炎，以改善滑膜炎症。以下是针对HDAC V1靶点的PROTAC开发情况： Compound2：Cao等人引入了“点击”化学的概念，合成了由不同连接子长度组成的PROTAC分子。其中化合物2的体外研究显示，DC50为108.9 nM，能够显著降解HDAC VI，以及减少 IL-1β（白细胞介素-1β）的释放和p20（caspase-1的中间体片段）的产生；体内研究表明，化合物2降低IL-1β水平，而不影响TNF- α（肿瘤坏死因子-α）水平。 Compound3：Yang等人合成的PROTAC分子，以来那度胺作为配体与CRBN（E3连接酶配体）结合，DC50为1.9 nM，显著降解HDAC VI。  图3 靶向HDAC VI的PROTACs 2 IRAK3/4（IL-1受体相关激酶） IRAK（Interleukin-1 receptor-associated kinase）是与IL-1R和Toll样受体（TLR）信号传导相关的一类丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。IRAK家族成员通过激活下游的信号转导分子如NF-κB和MAPK途径，在调节炎症反应和免疫反应中起着关键作用。其中IRAK-4尤其重要，因为它是固有免疫系统中IL-1家族和TLR家族信号通路交汇的关键节点，参与全身炎症反应的调控。IRAK4蛋白涉及类风湿关节炎和化脓性汗腺炎（HS），是目前治疗免疫疾病的深入研究课题。由于IRAK1和IRAK4的ATP结合位点之间的高度相似性，IRAK4的选择性抑制剂或可治疗系统性红斑狼疮。 Compound5、6：Kargbo等认为，PROTAC可以克服IRAK4蛋白的催化结构域高度保守的限制，开发的化合物5、6可有效降解IRAK4，IC50和DC50值低于30 nM。 Compound7、8：Nunes等人使用异喹啉弹头（IRAK4抑制剂）和各种E3配体，如VHL（VonHippel-Lindau）、CRBN或IAP（凋亡抑制剂蛋白）。其中，含有氟基团的化合物7的DC50为259 nM。进一步细化结构，化合物8采用螺旋环嘧啶连接子，比柔性的线性碳链更具刚性和极性，DC50为151 nM。 Compound9：Chen等人研究发现，采用更短长度连接子的PROTACs并没有观察到IRAK4的显著降解，而含有PEG（聚乙二醇）连接子的化合物9可以有效地降低IRAK4的水平。 Compound10：Zhang等人，将环丙基作为连接子偶联位点，化合物10抑制了IL-6的产生；接着改变连接子，合成一系列PROTACs，其中化合物10b和10d的DC50值为190 nM和405 nM。 Compound11、12：Degorce等人在研究IRAK4蛋白时，偶然发现IRAK3抑制剂治疗自免疾病的功效。POI配体采用吡咯三嗪的顺式异构体，E3连接酶配体采用VHL或CRBN。研究表明，含有PEG连接子的CRBN比VHL具有更好的降解能力，且在采用CRBN的情况下，连接子的长度与降解效果成正比。化合物11和12选择性降解IRAK3，DC50分别为0.052 μM和0.002 μM，Dmax分别为74%和98%。 Compound13：Rowley等人也做出了类似的努力，他们研究了IRAK3蛋白来控制树突状细胞介导的IL-12。采用克唑替尼作为POI配体，VHL作为E3连接酶配体，反式环己酰胺作为连接子，化合物13能够有效降解IRAK3，DC50为94 nM和 Dmax为95%。用化合物13处理树突状细胞后，无论LPS（脂多糖）存不存在，IRAK3均被降解，同时在LPS刺激下，IL-12p水平显著升高。 图4 靶向IRAK3/4的PROTACs 3 PCAF和GCN5（p300/cbp相关因子和组蛋白乙酰转移酶） PCAF和GCN5是密切相关的表观遗传蛋白，在多种细胞通路中调节免疫功能。阻断PCAF和GCN5治疗自身免疫性疾病的机制是通过，减少H3K18、H3K9乙酰化， 抑制NF-κB，IFN-β，TBK1过表达，调节炎症免疫信号。 Compound14：Bassi等人采用PCAF和GCN5的活性抑制剂GSK 4027作为POI配体，采用CRBN作为E3连接酶配体，化合物14能够有效降解PCAF和GCN5，DC50分别为1.5 nM，3 nM。在10 min内，浓度为30 nM的化合物14能使蛋白降解80%。  图5 靶向PCAF/GCN5的PROTACs 4 JAK/STAT（Janus激酶信号转导因子/转录激活因子） JAK/STAT通路是一种重要的细胞内信号传导途径，细胞因子与JAK受体结合，启动STAT转磷酸化，导致增殖和分化等活性的基因表达，引发多种疾病，如类风湿性关节炎（RA）、阿尔茨海默病（AD）、炎症性肠病（IBD）和多发性硬化症（MS）。JAK抑制剂，如Tofacitinib、Ruxolitinib、Baricitinib等，通过调节T细胞活化和自然杀伤（NK）细胞活性，改善类风湿性关节炎。 尽管JAK/STAT靶点已经发现了几十年，但其开发仍存在挑战，如药物半衰期短、血栓栓塞等副作用以及JAK/STAT通路和非典型信号转导之间的串扰。PROTACs可能是破局之选。 Compound21-26：Shah等人，以嘧啶和喹恶啉核作为POI配体。其中，喹恶啉基序的细胞渗透性优于嘧啶基序，且对JAK2具有更高的选择性，已证明6个PROTACs具有降解JAK1和JAK2的作用。 Compound28-30：Kargbo等人发现化合物28的EC50为0.0002 μM，进一步设计了含有Ruxolitinib、Baricitinib（强效JAK抑制剂）的化学物29和30，EC50分别为0.00054 μM和0.0039 μM。 图6 靶向JAK/STAT的PROTACs 5 RIPK2（受体相互作用蛋白激酶2） RIPK2是一种在细胞内信号传导中起关键作用的激酶，参与调节细胞的固有免疫、适应性免疫以及凋亡过程。RIPK2的过度激活和功能失调可导致多种炎症性疾病、自身免疫疾病、癌症以及神经系统疾病。到目前为止，由于泛抑制作用，还没有可用于临床的RIPK2抑制剂。 Compound32-34：Mares等人开发了化合物32，pDC50（DC50的负对数）为9.4± 0.2，但溶解度较差。进一步，通过添加非亲脂性基团来提高溶解度，合成化合物33，pDC50为7.9。进一步，为了解决大剂量依赖性，所合成的化合物34，效力增加了10倍，pIC50为8.0。 Compound35：Bondeson等人开发的化合物35，DC50为1.4 nM，Dmax为95%。 图7 靶向RIPK2的PROTACs 6 STING（人体干扰素基因刺激因子） STING是一种在固有免疫反应中起关键作用的信号转导分子，被来自病原体和宿主细胞质DNA激活后，激活促炎介质，如细胞因子和IFNs的释放来对抗细菌感染。 Compound45-50：Liu等设计了PROTACs来靶向STING途径治疗各种自身免疫疾病，如系统性红斑狼疮。POI配体为C-170 STING抑制剂，E3连接酶配体为为CRBN，合成连接子长度不同的化合物45-50。其中，化合物47显示出最令人满意的结果，DC50值为3.2 μM。在小鼠肾脏组织中的体内研究表明，化合物47可以以剂量依赖的方式降低IFNβ、IL-6和CXCL-10的水平。  图8 靶向STING的PROTACs 7 MIF（巨噬细胞迁移抑制因子） 虽然MIF以其抗癌潜力而闻名，但它也与免疫反应有关。 Compound51-56：在Xiao等人开发的，以7-羟基香豆素和7-羟基-3,4-二氢苯并恶嗪-2-1核为POI配体，以CRBN为E3连接酶配体的化合物51-56中，化合物54表现最优，在2 μM时，与MIF的Ki值为71%，MIF在A549细胞中降解率为71%。 图9 靶向MIF的PROTACs 8 IKZF（Ikaros锌指转录因子） IKZF对免疫调节活性至关重要，其基因的多态性可导致系统性红斑狼疮。 Compound57、58：化合物57和58与CRBN-DDB1（DNA损伤结合蛋白-1）复合物属于强结合，KD值小于10 μM。 图10 靶向IKZF的PROTACs   小结   PROTACs在探索自身免疫性疾病等靶点方面具有良好的体外效力。在理想情况下，研究人员希望获得高Dmax值（例如大于90%的降解效率）和低DC50值，这意味着PROTAC分子在较低浓度下就能实现高效的蛋白降解，预示着更好的治疗效果和更低的副作用。通过优化PROTAC分子的设计，包括选择合适的靶蛋白（POI）配体、E3连接酶配体和连接子（linker），提高了PROTAC分子的疗效和选择性，有望成功将PROTACs带入自免治疗的临床阶段。 具体的设计有考虑到：①优化连接子长度以稳定三元配合物；②添加非亲脂性基团以增加溶解度；③POI配体只留下结合部位，其余修改为连接子，减少额外的毒性；④借助BioPROTACs和杂交PROTACs的研究进展，找到缺乏配体结合位点的POI的解决方案；⑤通过口服/静脉注射纳米制剂，持续递送药物，延长半衰期。 参考资料： https://doi.org/10.1039/D4MD00142G 10.12日，深圳；BiG第二届自免研讨会 8:50-8:55 领导致辞 8:55-9:00 联合主办方致辞 涂   欢：深圳医学科学院副院长、深圳湾实验室副主任 9:00-9:30 临床视角，创新药开发自免，如何选择适应症？ 徐沪济：海军军医大学长征医院大内科主任兼风湿科主任/清华大学医学院教授 9:30-10:00 药厂视角，自免布局和BD策略 10:00-10:30 MNC视角，AZ在肿瘤+自免的布局和开发策略 章   宇： 阿斯利康产品管线和项目管理副总裁 10:30-11:30 Panel：自免创新药如何立项？MNC&biotech的布局策略，BD合作背后的故事？ 肖昌春：赛诺菲中国研究负责人、赛诺菲研究院负责人 徐亚南：武田制药全球外部创新合作部中国区负责人 靳照宇：明济生物董事长兼CEO 朱向阳：华奥泰生物总经理 周潇薇：松禾资本董事总经理（主持） 11:30-12:30 Panel：从肿瘤转战自免，创新疗法（CAR-T/CAR- NK/双抗/ADC/PROTAC等）如何选择适应症，不同modality各自开发优势及挑战，在哪里？未来有哪些新靶标值得关注？ 范晓虎：湾岛细胞创始人/CEO 王立群：星奕昂生物创始人、董事长兼CEO 花海清：映恩生物研发副总裁 冯    焱：领泰生物创始人/CEO 张   雷：深圳湾实验室特聘研究员 卢宏韬：科望医药联合创始人/CSO、BiG总干事（主持） 12:30-14:00 午餐&参观&自由交流 ● 深圳医学科学院（SMART）、卫光生命科学园、湾有引力 14:00  论坛闭幕 报名入口  PS：免费席位有限，均为审核制 观众门票：0元 含12日自免会议&午餐；限biotech/Pharma、临床、院校科学家、投资机构代表 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？ ▼