Tianjin Linda Biotechnology Co Ltd

很多人体检查出乙肝，第一反应就是：这病是不是一辈子治不好？网上满天飞的 “乙肝彻底转阴偏方”，又让不少人抱着侥幸踩坑。 全球有超过 2.5 亿人感染乙肝病毒，国内感染者数量庞大。每年约 100 万人，因为乙肝引发的肝硬化、肝癌失去生命，给家庭带来沉重的经济和精神负担。但现实是：现在还没有药物可以做到把乙肝病毒从身体里赶尽杀绝。 乙肝病毒的套路很狡猾。它钻进人体肝细胞之后，会在细胞核里面生成一份叫 cccDNA 的 “病毒种子”。这份种子躲在细胞核深处，现有的药物很难把它彻底清除。只要这个种子还在，一旦免疫力下降，病毒就会卷土重来。 很多人分不清两个概念：完全治愈和功能性治愈（临床治愈）。 1）完全治愈：血液、肝脏里彻底找不到病毒，这是理想的终极目标，目前很难实现。 2）功能性治愈：抽血查不到乙肝表面抗原、检测不到病毒 DNA，肝功能恢复正常。就算肝脏还残留休眠的病毒种子，但病毒不再作乱，肝硬化、肝癌风险大幅下降，患者也不用常年吃药，这是现在医学界全力冲刺的目标。 现在在用的药，到底短板在哪？ 目前临床上主流两类药：核苷（酸）类似物、干扰素。 核苷类药物（恩替卡韦、替诺福韦等）是绝大多数患者的选择，口服方便，安全性不错，可以强力压制病毒复制。但它只能压制病毒，碰不到细胞核里的 cccDNA。不少人吃十年药，乙肝表面抗原转阴率依旧很低，停药就很容易反弹，大多需要长期服药。 药物名称 公司 临床分期 首次公示时间 艾米替诺福韦片（TMF） 豪森药业 已上市 2021/6/22 丙酚替诺福韦片（TAF） 吉利德 已上市 2018/12/8 富马酸替诺福韦二吡呋酯片（TDF） 葛兰素史克 已上市 2014/6/17 恩替卡韦片（ETV） 百时美施贵宝 已上市 2005/11/15 甲磺酸帕拉德福韦片 新通药物 已上市 2024/10/22 美他卡韦肠溶胶囊 南京长澳制药有限公司 2期 2017/4/7 富马酸海普福韦片 新通药物 1c/2b期 2020/1/20 PA1010片 浙江柏拉阿图医药科技有限公司 1期 2021/04/26 NCO-48F 广东集宝医药技术有限公司 1期 2021/4/19 替诺福韦十八烷氧乙酯片 欣凯医药化工中间体有限公司 1期 2018/11/8 MBT-1316片 背景君科华元医药科技有限公司 1期 2022/9/1 另一类干扰素，需要打针。好处是不容易耐药，有机会实现 e 抗原转阴。但缺点同样突出：不少人打完会发烧、乏力、情绪低落，部分人还会出现骨髓抑制。而且单独使用，真正实现表面抗原清除的比例很低，肝功能很差的人还不适合用。 药物名称 公司 临床分期 首次公示时间 重组细胞因子基因衍生蛋白 背景杰华生物技术有限责任公司 已上市 2018 聚乙二醇干扰素α-2b 默沙东 已上市 2004 聚乙二醇干扰素α-2a 罗氏 已上市 2003 干扰素α-2a 罗氏 已上市 1999 干扰素α-2b 默沙东 已上市 1999 干扰素α-1b 科兴生物制药股份有限公司 已上市 1996 冻干重组高效复合干扰素 四川辉阳生命工程股份有限公司 3期 2015 聚乙二醇化重组人干扰素α2b注射液 安徽安科生物工程股份有限公司 1期 2017 长效干扰素α2b融合蛋白 中美福源生物技术有限公司 天津林达生物科技有限公司 1期 2018 重组人血清白蛋白-干扰素α2a融合蛋白注射液 齐鲁制药有限公司 1期 2014 简单总结：现有药物能 “控住病”，但很难实现临床治愈，这也是全球药企拼命研发新药的根本原因。一大批乙肝新药在路上，都是怎么干活的？ 现在的研发思路，不再指望单一款神药搞定乙肝，更多瞄准病毒生命周期的不同环节，未来靠多种药物联合，去冲击功能性治愈。1）进入抑制剂：堵死病毒进门的路病毒想要搞破坏，第一步要抓住肝细胞表面的 NTCP 受体才能钻进去。这类新药就守在门口，抢占这个受体，不让病毒入侵健康肝细胞。部分药物已经做到二期临床，除了慢性乙肝，还对丁肝感染有治疗效果。不过它只能阻挡新感染，拿已经藏在细胞里的病毒种子没有办法。 药物名称 公司 临床分期 首次公示时间 贺普拉肽 上海贺普生物科技有限公司 2期 2021/3/30 HH-003注射液 华辉安健生物科技有限公司 2期 2021/9/3 HH-006注射液 华辉安健生物科技有限公司 1期 2022/3/11 Bulevirtide Heptera Ltd. 2期 2016/9/22）转录抑制剂（siRNA、反义寡核苷酸）：掐断病毒的 “生产指令”病毒躲在肝细胞核，会不断产出 RNA，相当于制造病毒蛋白的生产图纸。siRNA、反义寡核苷酸这类核酸药物，专门去降解这些图纸，让身体里乙肝表面抗原大幅度下降。过高的表面抗原会麻痹人体免疫系统，把它降下来之后，自身免疫才有机会苏醒，去清理被感染的肝细胞。代表药物 GSK3228836 已经推进到三期临床，是距离落地很近的候选药物。但同样，它无法直接清除细胞核内的 cccDNA。 药物名称 公司 临床分期 首次公示时间 GSK3228836 葛兰素史克 3期 2021/4/23 VIR-2218 腾盛博医药技术有限公司 2期 2020/6/28 JNJ-73763989 西安杨森制药有限公司 2期 2020/2/4 GSK3389404 葛兰素史克 2期 2018/5/30 STSG-0002注射液 舒泰神生物制药股份有限公司 1期 2019/12/23 RBD1016 苏州瑞博生物技术股份有限公司 1期 2021/8/23 AB-729 Arbutus Biopharma 2期 2021/7/28 ARO-HBV（JNJ-73763989） Arrowhead Pharma 2期 2020/10/14 GSK3228836 Ionis Pharma，GSK 3期 2016/12/5 ALG-020572 Aligos Therapeutics 1期 2021/8/11 RG6346 Roche 1期 2018/121/11 ALG-125755 Aligos Therapeutics 1期 2022/9/303）核衣壳组装调节剂：搅乱病毒的 “包装车间” 乙肝复制的时候，需要把遗传物质包裹进蛋白外壳，组装成完整病毒颗粒。这类新药专门干扰这个组装过程，要么组装出畸形没用的外壳，要么外壳是空壳装不上病毒遗传物质。病毒没法组装成熟，复制链条直接断裂。国内也有多款自研药物走到二期、三期，未来大概率会和核苷类药物搭配使用。 药物名称 公司 临床分期 首次公示时间 甲磺酸莫非赛定胶囊 广东东阳光药业有限公司 3a期 2021/12/10 ABI-H0731片 艾衫贝瑞生物科技有限公司 2期 2021/1/22 JNJ-56136379注射液 西安杨森制药有限公司 2期 2020/2/4 QL-007片 齐鲁制药有限公司 2期 2019/9/18 GST-HG141片 福建广生堂药业股份有限公司 1b期 2021/4/29 ZM-H1505R片 上海挚盟医药科技有限公司 2期 2022/8/30 KL060332 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 1期 2021/8/31 HEC121120 广东东阳光药业有限公司 1期 2020/8/13 HRS5091片 江苏恒瑞医药股份有限公司 2022/2/11 LW-231 上海长森药业有限公司 1期 2022/7/1 Vebicorvir（ABI-H0731） Assembly Biosciences 2期 2021/3/4 JNJ 56136379 Jassen 2期 2017/12/5 RG7907（R07049389） Roche 2期 2020/1/13 VNRX-9945 VenatorX 1期 2021/6/23 AB-836 Arbutus Biopharma 1期 2021/3/1 ALG-000184 Aligo Therapeutics 1期 2020/9/2 EDP-514 Enanta Pharma 1期 2019/7/5 ABI-H3733 Assembly Biosciences 1期 2020/2/17 JNJ-440（JNJ 64530440） Alios Biopharma 1期 2018/2/20 ABI-4334 Assembly Biosciences 1期 2022/10/64）HBsAg 分泌抑制剂：减少迷惑免疫系统的病毒空壳 慢性乙肝患者血液里，有成千上万不具备传染性的病毒空壳。这些空壳大量释放，会持续消耗人体免疫，让身体 “懒得” 去攻击真正被感染的肝细胞。这类药物就是减少空壳释放，解放自身免疫力。目前有多款候选药物，部分已经进入临床 Ⅱ‑Ⅲ 期试验阶段。 药物名称 公司 临床分期 首次公示时间 LP-128胶囊 广州麓鹏制药有限公司 1期 2021/10/14 ALG-010133注射液 Aligos Therapeutics 1a/1b期 2021/6/28 REP 2139 Reolicor 2期 2015/10/1 REP 2165 Reolicor 2期 2015/10/15）治疗性疫苗：唤醒身体自己杀敌 普通乙肝疫苗，是给健康人用来预防。而治疗性疫苗，是打给已经感染乙肝的人。感染者身体对乙肝病毒已经 “免疫麻木”，疫苗的目标就是打破这种耐受，重新唤醒 T 细胞，主动识别并清除已经被病毒感染的肝细胞。全球十几款治疗性疫苗正在临床试验，有成功也有不少项目折戟，联合用药会是它的主要出路。 药物名称 公司 临床分期 首次公示时间 乙型肝炎疫苗（合成肽） 江苏孟德尔基因科技有限公司 3期 2021/4/14 BRII-179 腾盛博药医药技术有限公司 2期 2021/11/30 治疗性乙型肝炎疫苗 北京生物制品研究所 3期 2014/5/7 T101 天示力创世杰生物制药有限公司 2期 2019/12/2 TVAX-008 远大赛威信生命科学有限公司 2期 2020/12/24 HerberNasvac Abivax S.A. 2/3期 2014/9/26 VTP-300 Vaccitech 2期 2021/3/3 GSK3528869A GSK 2期 2022/3/11 VBI-2601 VBI Vaccines，Brii Biosciences 2期 2021/2/11 HepTcell Altimmune 2期 2020/12/28 Vvx001 Viravaxx AG 2期 2020/12/28 GS 4774 GlobeImmune 2期 2013/9/17 CVI-HBV-002 CHA Vaccine Institute 2期 2016/2/29 AIC 649 AiCuris 2期 2017/10/24 TG1050 Transgene 1期 2015/4/28 HB-110 Ichor Medical Syetems，Genexine 1期 2007/8/9 JNJ 64300535 Ichor Mediacl Systems，Janssen 1期 2018/3/13 除此之外，还有 FXR 激动剂、免疫检查点调节剂等全新方向，也在紧锣密鼓开展临床研究。新药那么多，普通人要理性看待 不少病友一看到新闻：“乙肝新药重大突破”，就激动不已，幻想着马上就能彻底停药。这里有几个现实要拎清楚：绝大多数新药还没上市 很多只停留在临床试验阶段，距离普通人可以买到，还有好几年，不要轻信网上所谓 “内部新药、海外特效药”。 联合治疗会是未来主流 单一药物很难实现治愈，大概率是 “老药 + 新药” 两种、三种搭配使用。 新药不等于人人都能治愈 就算实现功能性治愈，也不等于 100% 清除病毒，依然需要定期复查随访。 千万不要擅自停掉现在吃的抗病毒药 盲目停药，极易造成病毒反弹，诱发重症肝炎，风险极高。 另外还要再次重申：乙肝只通过母婴传播、血液传播、无保护性行为传播。日常吃饭、握手、办公、拥抱完全不会传染乙肝，不必刻意疏远乙肝感染者。