Shanghai Salvectors Biotechnology LTD.

2025 年 9 月 1 日医麦客新闻 eMedClub News每年，全球近千万人因恶性肿瘤失去生命，《中国肿瘤登记年报》显示国内发病率更是以年均 3%-5% 的速度持续攀升。然而传统的手术、化疗、放疗和免疫治疗虽在一定程度上能缓解病情，但面对复杂的肿瘤免疫微环境（TME），这些手段逐渐暴露出局限性。TME 宛如一座坚固的堡垒，内部呈现低氧、酸性的恶劣环境，且充斥着大量免疫抑制细胞与因子，不仅阻碍免疫细胞对肿瘤细胞的攻击，还使得常规药物难以有效渗透，无法精准作用于癌细胞，导致治疗效果大打折扣，患者五年生存率提升缓慢。 溶瘤细菌的出现有望打破这一僵局。这类「活体药物」能主动靶向肿瘤，通过直接杀伤和免疫激活双机制开辟治疗新维度——近日，第一三共、北陆先端科学技术大学院大学和筑波大学的研究团队甚至 在免疫缺陷小鼠中使用溶瘤细菌实现 100% 肿瘤消退，研究结果在 Nature Biomedical Engineering 上发表。 溶瘤细菌被定义为能选择性定植肿瘤微环境并通过直接溶瘤及免疫调节发挥抗癌作用的活体微生物。与传统治疗方式不同，溶瘤细菌并非从外部直接强攻肿瘤，而是深入肿瘤内部，利用肿瘤微环境的特点，如低氧环境、丰富的营养物质等，在肿瘤组织中「安营扎寨」。 这种跨界融合微生物学、肿瘤学与合成生物学的创新疗法，为解决实体瘤治疗中的靶向性差、耐药等难题提供了全新思路，正逐步成为继免疫检查点抑制剂后的下一代肿瘤免疫治疗前沿方向。 溶瘤细菌的研究可追溯至 19 世纪末，美国外科医生威廉·科利（William Coley）观察到，部分已无法手术的癌症患者在感染细菌后肿瘤竟会消退。经过反复试验，他利用链球菌和粘质沙雷氏菌培养液制成了混合细菌制剂——科利毒素，成功治疗了多位癌症患者。然而，由于作用机制不明、剂量难以控制，这一疗法在化疗和放疗兴起后逐渐被边缘化。 虽然科利毒素未获广泛应用，但其首次揭示了细菌与 TME 的相互作用，为后续研究奠定了理论基础。这一历史启示推动科学家重新审视微生物在肿瘤治疗中的潜力，最终发展出基于基因工程改造的现代溶瘤细菌疗法。1990 年，卡介苗（BCG）获 FDA 批准用于治疗膀胱癌适应症，成为迄今为止唯一获批的溶瘤细菌疗法。令人遗憾的是，自卡介苗获批膀胱癌适应症后的长达 35 年时间里，尽管全球众多科研团队和药企持续投入研究，却始终未能再有新的溶瘤细菌产品成功获批上市，溶瘤细菌领域陷入了漫长的沉寂期。 转折出现在近几年，溶瘤细菌领域迎来了一系列突破性进展： 2023 年 11 月，勃林格殷格翰以 4.5 亿瑞士法郎的高价收购了位于瑞士巴塞尔的 T3 pharma 公司。T3 pharma 公司凭借其开创性技术平台，利用工程化的小肠结肠炎耶尔森菌，能够将生物活性蛋白直接、选择性地递送到肿瘤微环境中。 2025 年 3 月，缮维特生物与罗氏制药副董事长、家族第四代掌门人 Andre Hoffmann 先生进行了深入交流，分享了 YB1 溶瘤细菌的最新进展以及联合用药的潜力。Andre Hoffmann 先生对该领域的前景表示出了浓厚兴趣，并与缮维特生物积极探讨了未来可能的合作方向，这一互动为溶瘤细菌领域注入了新的活力。 今年 6 月，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布的《先进治疗药品的范围、归类和释义（征求意见稿）》中，明确将溶瘤菌纳入其中，这一举措不仅体现了国家对新兴治疗技术的重视，更为国内溶瘤细菌的研发与临床转化提供了有力的政策支持，预示着溶瘤细菌即将迎来规范化、快速发展的新阶段。 8 月，第一三共、筑波大学等合作在 Nature 子刊上发表重磅研究成果。研究团队发现了一种无需基因改造、具有 天然共生关系的细菌联盟 AUN，当 AUN 通过静脉注射进入体内后，能够精准地定植于肿瘤区域。在 T、B、NK 细胞均缺失的小鼠模型中，AUN 通过诱导瘤内血栓形成，并联合直接溶瘤机制，实现了 100% 的肿瘤完全消退，展现出了强大的免疫系统非依赖性抗癌潜力，为溶瘤细菌的研究开拓了全新的思路与方向。 综合来看，溶瘤细菌领域的这一系列突破进展是技术进步、资本认知、政策环境与产业生态共同成熟的必然结果。随着关键转折点的相继出现，溶瘤细菌行业当下正进入技术转化与商业回报的正向循环通道。 技术革命：溶瘤细菌如何破解实体瘤难题溶瘤细菌的作用机制独特而精妙。当它们定位到肿瘤微环境后，不仅能够特异性地在肿瘤内部大量繁殖，诱导肿瘤细胞死亡，还能充当载体，递送药物及免疫刺激分子，从多个维度对抗肿瘤。 ▲ 溶瘤细菌作用于肿瘤细胞机制示意图肿瘤微环境的复杂性为常规治疗手段带来了巨大挑战，但却为溶瘤细菌提供了发挥作用的 「舞台」。 以缮维特生物研发的第三代 YB1 溶瘤细菌为例，它巧妙地利用了肿瘤低氧区这一特性。第三代 YB1 通过对沙门氏菌进行基因编辑，构建了基于氧气浓度调控的靶向肿瘤细菌（YB1-v3.0）底盘库，全球范围内首创细菌乏氧激活疗法。 在实体瘤的肿瘤微环境的特性中有一项是低氧环境。具体而言，就是肿瘤核心区域存在一个氧气浓度低于 1% 的低氧区，这与氧气浓度维持在 2-5% 的正常器官形成鲜明对比。在正常组织中，由于氧气含量充足，第三代 YB1 处于「休眠」或低活性状态；一旦进入肿瘤内部的低氧区域（O₂<1%），第三代 YB1 便会被迅速激活，开始大量繁殖，并释放出多种抗癌「武器」，实现对肿瘤细胞的精准打击。此外，第三代 YB1 菌株通过竞争性消耗肿瘤微环境中的葡萄糖、氨基酸等营养物质，抑制肿瘤细胞增殖并破坏其代谢稳态。 而第一三共研究中的天然共生关系细菌联盟 AUN，则另辟蹊径，通过诱导瘤内血栓形成来发挥抗癌作用。具体而言，AUN 在肿瘤内增殖后，菌株里的奇异变形杆菌（A-gyo）受肿瘤代谢物（如乳酸、磷酸乙醇胺）诱导发生类似纤维化转变，从短杆状转变为长条状丝状体（「群体型」），运动能力增强，可深入肿瘤核心。在肿瘤微环境中，A-gyo 与沼泽红假单胞菌（UN-gyo）的比例由 3:97 转变为 99:1，A-gyo 大量增殖，激活溶血管和溶瘤活性。触发肿瘤内血栓形成，导致血管闭塞和广泛坏死；释放细胞毒素（如溶血素）直接杀伤癌细胞；耗竭肿瘤组织中的铁元素，抑制癌细胞增殖。 两种靶向策略分别针对肿瘤微环境的「物理特征—代谢特征」，形成技术路径的互补。这两种机制从营养剥夺与血流阻断双路径实现肿瘤物理清除，较单一化疗药物的细胞毒性作用具有更高的靶向选择性。 全球技术路线对比目前，全球范围内围绕溶瘤细菌展开了广泛研究，形成了多种技术路线。总的来说，这些技术迭代聚焦三大改造策略。 减毒修饰：通过敲除毒力相关基因（如嘌呤合成通路基因）降低全身毒性，同时保留肿瘤定植能力，是早期临床研究的主流技术路径；基因编辑增强靶向性：利用 CRISPR-Cas9 等工具编辑细菌基因组，实现对低氧、酸性等肿瘤微环境特征的响应性繁殖；多功能药物负载系统：开发「细菌-药物」偶联平台。与合成载体相比，活体细菌载体具有自我复制能力，可维持药物浓度的长效性，且其自身成分（如脂多糖、鞭毛蛋白）可作为免疫佐剂，进一步激活抗肿瘤免疫应答。 ▲ 全球代表性溶瘤细菌疗法企业/管线盘点，如有错漏，欢迎联系-制表时间 2025.8.26从上表可见，沙门氏菌凭借其「聪明」特性成为主流选择（40%, 4/10）——它具有完整的入侵和细胞内生存机制，能在肿瘤细胞内有效繁殖。相比之下，大肠杆菌虽同为革兰氏阴性菌，却缺乏直接入侵肿瘤细胞能力，需额外基因改造。 缮维特生物：中国创新者的全球化突围（1）YB1 技术壁垒：全球首创的氧敏感机制缮维特生物在溶瘤细菌领域深耕细作，其核心产品 SAL001 展现出了多项领先的技术优势。 全球首创的氧敏感机制是 SAL001 的一大亮点。它能够精准感知肿瘤微环境中的氧气浓度变化，仅在肿瘤低氧区（O₂<1%）这一特定环境下才会被激活并大量繁殖，同时释放药物。而在正常组织的富氧环境中，SAL001 会自动启动「自毁程序」，迅速死亡，从而极大地降低了对正常组织的潜在毒性和副作用，为临床应用提供了可靠的安全保障。 ▲ 第三代 YB1 载体平台特征第三代 YB1 载体平台还构建了三重模式携带多种抗肿瘤药物，使其具备强大的抗癌能力。其一，第三代 YB1 可以在肿瘤内部直接合成抗体、蛋白药物等生物大分子，这些药物能够直接作用于肿瘤细胞，阻断肿瘤细胞的生长信号通路，诱导其凋亡；其二，第三代 YB1 具备跨种属递送真核质粒的能力，通过将药物基因递送至肿瘤细胞或免疫细胞内，在体内原位表达抗原，激发机体产生强烈的免疫反应，实现对肿瘤细胞的免疫杀伤；其三，第三代 YB1 可组成细菌-药物偶联物，类似 ADC 结构，增强靶向杀伤效果。 ▲ 沙门氏菌在体内发挥抗肿瘤作用模式图（2）国际认可：从实验室到全球舞台第三代 YB1 技术已获得国际权威认可： 被 Science、 Nature Cancer 等顶级期刊引用超百次 其神经母细胞瘤适应症获美国 FDA 孤儿药资格认定 2025 年 3 月，罗氏制药副董事长 Andre Hoffmann 深入交流第三代 YB1 技术，探讨联合用药潜力。缮维特生物创始人于斌博士指出：「罗氏制药在创新药物开发上拥有丰富经验，我们期待未来能有更多机会探讨合作模式，共同推动溶瘤细菌疗法的临床转化。」（3）产业化进程：从 IND 到市场缮维特生物正加速推进第三代 YB1 的产业化进程： 目前处于新药临床试验（IND）申报阶段，预计近期将进入临床试验 重点布局肉瘤等高需求适应症，I 期临床计划申报十数个适应证 尤为突出的是 YB1 的成本优势。于斌博士曾介绍道：「利用合成生物技术，我们将沙门氏菌直接变成可以精准靶向肿瘤的药物生产工厂。一个较大体积的发酵罐产能就能满足数十位甚至更多患者需求，有望成为疗效出众且人人都用得起的抗癌药物。」结语从科利毒素到基因编辑的智能细菌，从 35 年的空窗期到如今的研发热潮，溶瘤细菌疗法正在经历一场前所未有的复兴。随着中国国家药监局将溶瘤细菌纳入先进治疗药品分类，以及第一三共、缮维特生物等企业在基础研究和应用开发上的突破，中国在溶瘤细菌领域正与世界领先水平并跑，甚至在某些方面实现领跑。肿瘤治疗正在进入「活体药物」时代，细菌作为智能生物制剂正在带来革命性变化。缮维特生物等中国创新者正在让原创技术定义全球肿瘤治疗新标准，为全球癌症患者带来新的希望。 在未来，随着对肿瘤生物学和免疫学机制的深入理解，以及基因编辑、合成生物学等技术的不断发展，溶瘤细菌疗法的疗效和安全性将得到进一步提升，为患者提供更加个性化、精准的治疗方案。声明及版权说明声明：本文旨在于传递行业发展信息、探究生物医药前沿进展。文章内容仅代表作者观点，并不代表医麦客立场，亦不构成任何价值判断、投资建议或医疗指导，如有需求请咨询专业人士投资或前往正规医院就诊。

近日，缮维特生物自主研发的、具有完全自主知识产权的溶瘤细菌创新药物YB1-X7注射液，正式获得美国食品药品监督管理局（FDA）的新药临床试验（IND）许可。 YB1-X7注射液是缮维特生物基于合成生物学平台自主研发的新一代溶瘤细菌药物。它以高度减毒的沙门氏菌为载体，通过基因工程改造，搭载了独特的乏氧增殖系统，该设计使其具备了高度的肿瘤靶向性： •   在肿瘤独特的乏氧微环境中，YB1-X7可主动定植、快速增殖； •   在正常有氧组织中则迅速裂解清除，安全性良好。 YB1-X7进入肿瘤细胞后，通过释放效应分子直接诱导肿瘤细胞死亡，并激发强烈的抗肿瘤免疫反应。在多种小鼠模型中，YB1-X7展现出强大的肿瘤靶向能力、良好的安全性以及显著的抗肿瘤效果。 长期以来，全球溶瘤沙门氏菌的研发很大程度上基于经典的VNP20009菌株。此次缮维特生物的YB1-X7获得FDA批准进入临床，标志着继VNP20009之后首个源于全新野生型菌株，并具有清晰自主知识产权的溶瘤沙门氏菌疗法获得了FDA的认可。 这不仅是缮维特生物在该领域的重要突破，更是整个行业的关键里程碑。它打破了行业内对单一来源底盘菌株的长期依赖，验证了新型菌株筛选、基因改造和开发路径的可行性与科学性，极大地拓宽了溶瘤沙门氏菌疗法未来的发展空间。