Xingang Biomedical Technology (Shanghai) Co., Ltd.

3月9日，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）对罗氏公司的维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，商品名：Polivy），能否作为既往未经治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的一线治疗进行评估，经过5小时的讨论，专家组最终以11:2的比例，支持维泊妥珠单抗联合R-CHP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松）在既往未经治疗的DLBCL患者中具有理想的获益—风险比，FDA预计将在2023年4月2日之前对维泊妥珠单抗的sBLA做出正式裁决。下面我们从头来了解一下维泊妥珠单抗的故事。淋巴瘤经典治疗方案R-CHOP淋巴瘤作为常见的恶性肿瘤之一，目前在中国的发病率约为6.68/10万，每年大约有10万名新发淋巴瘤患者，其中非霍奇金淋巴瘤（NHL）约占70%。在NHL中，DLBCL是最常见的侵袭性恶性淋巴瘤，预后较差。作为精准治疗药物的开拓者，靶向CD20的利妥昔单抗（Rituximab），为DLBCL的治疗带来了革命性的改变。利妥昔单抗由罗氏研发，是一种采用基因工程技术合成的人鼠嵌合单克隆抗体，能与B细胞表面特异性跨膜蛋白CD20结合，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用、补体依赖的细胞毒作用及细胞凋亡途径杀伤CD20阳性的B细胞。作为第一代抗CD20单抗，利妥昔单抗于1997年首先在美国获批，之后在欧盟（1998年）、日本（1998年）和中国（2000年）相继上市。多年来，由利妥昔单抗联合四种化疗药物组成的R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）是DLBCL的一线标准治疗，能使50-60%的患者实现临床治愈。在国内外权威指南中，均推荐R-CHOP作为DLBCL一线治疗的首选方案。20多年来，以利妥昔单抗为基石的R-CHOP方案一直是治疗DLBCL的金标准。不过，对于50-60%的治愈率，仍存在未满足的临床需求。首先，有10-15%的DLBCL患者属于R-CHOP方案难治性，这类患者预后不理想，中位总生存期（mOS）仅有6.3个月。另有20-30%的患者易复发，这类患者的mOS仅有14.6个月。面对初治耐药、难治或复发患者，临床上需要研发更精准、高效的治疗药物。维泊妥珠单抗，超越R-CHOP20多年来，研究者们一直没有中断对DLBCL的研究，直到维泊妥珠单抗的成功，才改变了DLBCL的治疗标准。维泊妥珠单抗是首款B细胞抗原受体（BCR）复合物相关蛋白β链（CD79b）靶向抗体偶联物（ADC），于2019年6月10日获FDA批准上市，用于治疗先前至少接受过两次治疗的复发难治性（r/r）DLBCL成人患者。BCR位于B细胞膜表面，在识别抗原后快速启动免疫活化，寡聚形成信号转导微簇体，聚集在抗原刺激极性界面，形成免疫突触，构成免疫活化连续性触发平台，负责跨膜信号转导以及抗原攫取。若BCR信号传导发生异常，将可能导致B细胞相关疾病，如B细胞恶性肿瘤，免疫缺陷和自身免疫性疾病等。CD79是BCR的组成部分，由CD79a（也称为Igα）和CD79b（也称为Igβ）两条肽链组成。其中CD79b在超过90%的B细胞淋巴瘤中异常表达，与抗体结合后被迅速内吞并递送至溶酶体内。因此，CD79b成为靶向递送细胞毒性剂的潜在靶点，在DLBCL和滤泡性淋巴瘤等领域的药物开发中具有重要意义。同时，临床前研究也证明了以CD79b作为结合位点，比靶向CD79a更加高效，因此CD79b成为发挥ADC作用机制的理想靶标。维泊妥珠单抗作为一种靶向CD79b的创新型ADC药物，由抗CD79b单克隆抗体polatuzumab、细胞毒性成分monomethyl auristatin（MMAE）和可切割连接子组成。其作用机制为polatuzumab与CD79b靶点结合，内化后连接子被溶酶体蛋白酶裂解，释放的MMAE与微管蛋白结合，进而破坏微管结构、抑制细胞分裂、诱导细胞凋亡，杀死肿瘤细胞，值得一提的是，polatuzumab在B细胞内吞降解后，释放的MMAE效力是治疗霍奇金淋巴瘤的抗有丝分裂药物长春花碱的200倍。维泊妥珠单抗作用机制维泊妥珠单抗一线治疗DLBCL的申请主要基于一项III期POLARIX临床试验。这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，研究共纳入879例既往未经治疗的DLBCL患者，其中有160例亚洲患者，按照1:1的比例随机分为维泊妥珠单抗联合R-CHP组（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松）或R-CHOP组。中位随访28.2个月，结果显示，与R-CHOP组相比，维泊妥珠单抗联合R-CHP组的2年PFS率显著提高（76.7%vs70.2%），疾病进展或死亡风险降低27%（HR=0.73，P=0.02）。次要终点方面，与R-CHOP组相比，维泊妥珠单抗联合R-CHP组的2年无事件生存（EFS）率显著提高（75.6%vs69.4%，HR=0.75，P=0.02），但2年总生存（OS）率（88.7%vs88.6%，HR=0.94，P=0.75）未有显著差异，研究者对此分析认为，需要更长的随访时间。此次ODAC会议上，进一步延长了随访时间，中位随访时间39.7个月，结果显示，维泊妥珠单抗联合R-CHP组显示出持久的PFS获益（HR=0.76），OS（HR=0.94，P=0.73）目前仍未成熟。安全性方面，结果与之前的试验一致，维泊妥珠单抗联合R-CHP组与R-CHOP组的安全性类似。此外，POLARIX研究也对以中国人群为主的亚洲组数据进行了分析，结果显示，PFS获益及其他关键疗效结果与全球研究结果一致（2年PFS率66.5%vs74.2%），降低疾病进展、复发或死亡的相对风险达36%，且安全性特征相当。2023年1月13日，维泊妥珠单抗的两项适应症获得中国药监局批准，获批适应症为：（1）联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松，适用于治疗既往未经治疗的DLBCL成人患者；（2）联合苯达莫司汀和利妥昔单抗，用于不适合接受造血干细胞移植的复发或难治性DLBCL成人患者。目前，维泊妥珠单抗已在全球60多个国家或地区获批上市，其销售额也在逐步放量，2022年全球销售额达到4.58亿美金，同比增长70%，CD79b成为罗氏继CD20后又一在DLBCL方面的成功靶点。国内药企布局情况维泊妥珠单抗的研发成功也吸引了国内药企的布局，新港生物/东曜药业联合开发的CD79b ADC新药NBT508，恒瑞制药研发的SHR-A1912已经进入临床阶段，两者均处于临床I期，华东医药与Provention Bio合作开发了CD32b/CD79b双抗疗法PRV-3279，信达生物开发了CD3/CD79b双抗免疫疗法。其中新港生物的NBT508系利用公司特有的定点偶联技术开发，于2021年7月启动I期临床研究。研究计划入组39例NHL患者，NBT508的爬坡剂量范围为0.1mg/kg至2.4mg/kg，共设置6个剂量组，每3周给药一次。恒瑞的SHR-A1912于2021年11月启动I期临床试验，以评估SHR-A1912在B细胞淋巴瘤患者中的安全性和耐受性。华东医药与Provention Bio合作开发的PRV-3279作为一种靶向B细胞表面蛋白CD32b和CD79b的人源化双抗，能阻断系统性红斑狼疮和其他B细胞介导的自身免疫性疾病进展。目前，PRV-3279正处于临床II期研究阶段，适应症为系统性红斑狼疮的治疗。维泊妥珠单抗的上市，曾被誉为20年来治疗r/r DLBCL的一个重大突破。如今，虽未得到FDA的正式裁决，但是通过ODAC的大考，意味着维泊妥珠单抗一线治疗DLBCL的曙光已现。相信随着对CD79b研究的不断深入，未来将会有更多创新药物，带来广阔的应用前景和市场空间。参考来源https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/march-9-2023-meeting-oncologic-drugs-advisory-committee-meeting-announcement-03092023.Burger J A, Wiestner A. Targeting B cell receptor signalling in cancer: preclinical and clinical advances[J]. Nat Rev Cancer, 2018, 18(3): 148- 167.Smith M R. Rituximab (monoclonal anti-CD20 antibody): mechanisms of action and resistance[J]. Oncogene, 2003, 22(47): 7359-7368.《国内首家：东曜药业/新港生物CD79b ADC启动临床》，Armstrong生物药资讯，2021-09-09.END👇关注药渡数据媒体矩阵

据 Insight 数据库统计，本周（1 月 8 日 - 1 月 14 日）全球共有 58 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 1 款获批上市，5 款申报上市，15 款获批临床，19 款申报临床。下文中，Insight 将分别摘取国内外部分重点项目做介绍。国内创新药进展国内部分，本周共有 58 款创新药（含改良新）研发进度推进到了新阶段，其中 6 款获批上市，3 款申报上市，11 款获批临床，18 款申报临床。本周国内首次启动临床的 7 款创新药（含改良新）截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）   获批上市1、针对 EGFR Exon20 插入突变 NSCLC      武田「莫博赛替尼」获批上市1 月 11 日，据 NMPA 官网显示，武田口服小分子新药琥珀酸莫博赛替尼胶囊（Mobocertinib）获批上市，用于治疗含铂化疗期间或之后进展且携带表皮生长因子受体（EGFR）20 号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。这是国内首款获批用于这一突变类型产品。Mobocertinib 是武田研发的一种新型、高选择性的 first-in-class 口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），专门设计用于选择性靶向 EGFR 外显子 20 插入突变。武田在 2021 年 5 月向 NMPA 递交了该药的上市申请，并被纳入优先审评审批。此前武田曾披露一项国际多中心 1/2 期临床研究结果，该研究旨在评估口服 mobocertinib 在包括携带 EGFR 20 号外显子插入突变在内的 NSCLC 患者中的安全性、药代动力学及疗效。114 位入组患者均为此前接受过铂类化疗的 EGFR Exon20 插入阳性患者，接受 160mg 剂量的 mobocertinib 治疗。2021 年 ASCO 年会上公布的结果显示，独立审查委员会（IRC）评估的 ORR 为 28%，中位 DoR 为 17.5 个月，中位 OS 为 24 个月，中位 PFS 为 7.3 个月。2021 ASCO：Mobocertinib 1/2 期临床数据来自：2021 ASCO最常见的不良反应 (>20%) 是腹泻、皮疹、恶心、口腔炎、呕吐、食欲下降、甲沟炎、疲劳、皮肤干燥和肌肉骨骼疼痛。肺癌是发病率及死亡率常年位居 TOP3 的大癌种。已有资料显示，非小细胞肺癌占肺癌患者的 90%，而对于亚洲患者而言，EGFR 突变占到了 40% 以上，因此针对 EGFR 突变 NSCLC，各大药企前赴后继开发新药，从一代 EGFR 抑制剂到四代 EGFR 抑制剂，从小分子抑制剂到单抗、双抗等生物药，各类新药百花齐放。根据 NIH 数据，在 EGFR 各突变类型中，L858R 及 19Del 合计占比超过 80%，该类常见突变对一至三代 EGFR-TKI 敏感；占比高达 50% 的 T790M 突变则是三代 EGFR-TKI 的主战场。20 号外显子插入突变是仅次于这两类突变之后的第三大突变类型，然而，该突变对现有一至三代 EGFR-TKI 及免疫疗法均不敏感，因而临床上仍亟待相应疗法的开发。EGFR 各突变类型出现比例据 Insight 数据库显示，当前国内另有多款靶向 EGFR Exon20 药物在研，其中，迪哲医药舒沃替尼也已处于上市申请阶段。此外，再鼎医药、君境生物等国产企业均有布局。2、罗氏 CD79b ADC「维泊妥珠单抗」获批上市1 月 13 日，罗氏制药中国宣布，旗下全球首个靶向 CD79b ADC 注射用维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin /优罗华）两项适应症获 NMPA 批准。这两项适应症分别为：联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松适用于治疗既往未经治疗的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者；联合苯达莫司汀和利妥昔单抗用于不适合接受造血干细胞移植的复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤成人患者。淋巴瘤作为常见的恶性肿瘤之一，目前在中国的发病率约为 6.68/10 万，每年约有 10 万名新发淋巴瘤患者，其中约 70% 为非霍奇金淋巴瘤。在非霍奇金淋巴瘤中，DLBCL 是最常见的侵袭性恶性淋巴瘤，相较于其他淋巴系统恶性肿瘤预后更差。维泊妥珠单抗是全球首个获批的靶向 CD79b  ADC，也是自利妥昔单抗外，20 多年来国内唯一获批用于 DLBCL 一线治疗的创新靶向药物。此次维泊妥珠单抗用于初治 DLBCL 患者适应症的获批是基于全球 III 期研究 POLARIX（GO39942）。该研究旨在比较 R-CHOP（利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）方案与 Pola-R-CHP（维泊妥珠单抗联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松）方案在 DLBCL 初治患者中的疗效和安全性。结果显示，与 R-CHOP 组相比，Pola-R-CHP 组 2 年无进展生存（PFS）率取得具有统计学显著性的改善，达到 76.7%，疾病进展、复发或死亡的相对风险降低 27%，达到主要终点。同时，两组方案在安全性上表现相当，更值得注意的是 Pola-R-CHP 组足疗程治疗比例更高，发生致剂量降低的不良事件更少。POLARIX 研究也对以中国人群为主的亚洲亚组数据进行了分析，共覆盖 281 例亚洲初治 DLBCL 患者，其中 160 例来自中国大陆及台湾地区、日本、韩国的全球阶段入组人群，121 例来自中国扩展队列。分析证明，其 PFS 获益与其他关键疗效结果与全球研究结果一致，降低疾病进展、复发或死亡的相对风险达 36%，且安全性特征相当。而用于治疗不适合接受造血干细胞移植的 R/R DLBCL 患者适应症的获批，则是基于全球多中心随机对照研究 GO29365。该研究比较了维泊妥珠单抗联合苯达莫司汀/利妥昔单抗（简称 Pola-BR）与苯达莫司汀联合利妥昔单抗（简称 BR）。结果表明，与对照组相比，Pola-BR 可使患者中位总生存期（OS）显著延长至近 3 倍（12.4 个月对比 4.7 个月；P = 0.002），降低 58% 的死亡风险，未观察到严重不良事件。据 Insight 数据库显示，针对 CD79b ADC，目前国内除罗氏维泊妥珠单抗外，另有恒瑞 SHR-A1912 以及新港生物 NBT508 已进入临床阶段，两者均已于 2021 年启动 I 期临床。此外，上海拓界生物医药也有布局，不过目前还处于临床前阶段。进入临床阶段国产 CD79b ADC 来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）3、首个大癌种！一线 NSCLC，      康方/正大天晴 PD-1 获批新适应症1 月 13 日，据 NMPA 官网显示，康方/正大天晴 PD-1 抗体派安普利单抗（安尼可）新适应症获批，联合化疗一线治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）（受理号：CXSS2101007）。在 2022 ESMO 会上，以口头汇报的形式公布了派安普利单抗联合化疗一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）AK105-302  研究数据的积极结果。结果显示，在 ITT 人群中：派安普利单抗联合化疗组中位无进展生存期（mPFS）显著长于单纯化疗组（7.6 个月 vs. 4.2 个月，HR = 0.44），12 个月 PFS（无进展生存期）率（37.1% vs. 9.2%）和 24 个月 PFS 率（23.8% vs. 5.9%）均显著高于单纯化疗组。在 PD-L1 阳性人群中：派安普利单抗联合化疗组与单纯化疗组，mPFS 分别为 8.1 个月 vs. 4.2 个月（HR = 0.37）。两组中位总生存期（mOS）分别为 NR vs. 19.8 个月（HR = 0.55）。24 个月 OS（总生存期）率为 61.1% vs. 41.6%，30 个月 OS 率为 54.5% vs. 29.2% 。在安全性方面，两组 ≥ 3 级治疗期间发生的不良事件（TEAEs）发生率为 69.4% vs. 69.7%，安全性可耐受。AK105-302  研究结果来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）基于 AK105-302 研究出色的数据结果，《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2022版）》已将派安普利单抗联合化疗纳入了晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗推荐方案，并作为 II 级推荐。派安普利单抗（AK105）由康方生物与中国生物制药旗下正大天晴药业集团股份有限公司所设立的合营企业共同开发及商业化。派安普利的结晶（Fc）受体和补体介导效用功能通过 Fc 区突变而完全去除，同时与国外已上市 PD-1 抗体相比抗原结合解离速率较慢。这些特点使得派安普利具有更有效地阻断 PD-1 通路的活性，并维持更强的 T 细胞抗肿瘤活性，有可能成为临床获益更好的抗 PD-1 药物。派安普利单抗此前于 2021 年 6 月获 NMPA 批准上市，用于治疗三线经典型霍奇金淋巴瘤，本次获批为第 2 项适应症。此外，派安普利单抗用于治疗三线鼻咽癌的适应症正处于上市审评阶段（受理号：CXSS2101020），有望于今年上半年获批。据 Insight 数据库显示，派安普利单抗还有一线非鳞化非小细胞肺癌、一线肝细胞癌、二线胃癌╱胃食管交界处癌、一线鼻咽癌等 4 项临床研究正处于 III 期阶段，预计将在未来一到两年内逐步递交上市申请。派安普利单抗 III 期临床试验来自：Insight 数据库网页版   申请上市1、针对 EGFR 罕见突变！      迪哲药业 1 类新药「舒沃替尼」申报上市1 月 10 日，CDE 官网显示，迪哲药业 1 类新药「舒沃替尼」（研发代号：DZD9008）申报上市，拟纳入优先审评。其适应症为：用于既往接受过铂类化疗、携带 EGFR 20 号外显子插入（EGFRExon20ins）突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。值得注意的是，这是肺癌领域首个且唯一一个获中美双突破性疗法认定的新药，国内资格认定在 2020 年 12 月 18 日获得。递交此项 NDA 是基于一项舒沃替尼用于治疗既往接受过铂类化疗、EGFR20 号外显子插入（Exon20ins）突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的中国注册临床试验悟空 6（WU-KONG6）的结果，主要终点为盲态独立中心评估委员会（BICR）确认的肿瘤缓解率（cORR）。截至 2022 年 7 月 31 日，中国注册临床试验数据显示，舒沃替尼治疗既往接受含铂化疗失败的 EGFR Exon20ins 突变型晚期 NSCLC，在 II 期推荐剂量（RP2D）300 mg 下，cORR 达 59.8%，比全球同类产品更优。舒沃替尼整体安全性良好，常见不良反应类型与传统 EGFR-TKI 类似，且绝大多数为 1-2 级不良反应，临床可管理及恢复。WU-KONG6 注册临床结果截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）据 Insight 数据库显示，舒沃替尼在 2019 年 4 月首次申报临床，全球首个临床登记则发生于同年 5 月。除 EGFR Exon20Ins NSCLC 之外，还登记了一项联合贝伐珠单抗治疗非鳞 NSCLC 的 II 期临床，在早期 I/II 期研究中也探索了多种淋巴瘤，包括套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤。舒沃替尼新药开发关键节点截图来自：Insight 数据库网页版2、国内首款：齐鲁制药「帕妥珠单抗」类似药申报上市1 月 10 日，CDE 官网显示，齐鲁制药的帕妥珠单抗生物类似药申报上市。这是国内首款申报上市的帕妥珠单抗生物类似药。帕妥珠单抗是罗氏开发的 HER2 单抗，2012 年 6 月首次在美国上市，2018 年 12 月在中国获批上市。与曲妥珠单抗靶向 HER2 D2 亚基不同，帕妥珠单抗靶向 HER2 D4 亚基，曲帕联用是乳腺癌的经典治疗方案，已经在早期乳腺癌辅助治疗、新辅助治疗和转移性乳腺癌一线治疗三大适应症上取得监管批准。罗氏还开发了皮下制剂，给药便利性潜在更受患者青睐，曲妥珠+帕妥珠复方皮下注射剂已经在 2022 年 7 月 27 日在中国递交上市申请。帕妥珠单抗在中国内地的获批适应症截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）据 Insight 数据库显示，当前国内共有 7 家企业开发帕妥珠单抗生物类似药，除齐鲁制药拔得头筹之外，另有 4 款处于临床 III 期的帕妥珠单抗生物类似药，分别来自海正药业、正大天晴、复宏汉霖和石药集团。国内 III 期阶段帕妥珠单抗类似药截图来自：Insight 数据库网页版3、礼来「度拉糖肽」新适应症国内报上市1 月 11 日，据 CDE 官网显示，礼来度拉糖肽注射液新适应症国内申报上市（受理号：JXSS2300005/6）。此前，礼来曾宣布在国内进行的度拉糖肽联合胰岛素治疗成人 2 型糖尿病患者的 III 期 AWARD-CHN3 临床试验达到主要研究终点。度拉糖肽注射液是一款每周注射 1 次的长效 GLP-1 受体激动剂，2014 年 9 月获 FDA 批准上市。在国内，度拉糖肽于 2019 年 2 月首次获批上市，适用于成人 2 型糖尿病患者的血糖控制，包括单药以及接受二甲双胍和/或磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的患者。度拉糖肽注射液国内开发进度甘特图来自：Insight 数据库网页版（点击放大，可查看大图）2022 年 7 月，礼来宣布度拉糖肽在为期 28 周的 AWARD-CHN3 临床试验（度拉糖肽联合滴定的甘精胰岛素治疗成人 2 型糖尿病）中，显著降低 2 型糖尿病患者的糖化血红蛋白(HbA1c)、体重及空腹血清葡萄糖。该研究达到主要和所有关键性次要终点。AWARD-CHN3 研究是一项在中国进行的多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照 III 期临床试验，用以支持度拉糖肽在中国联合胰岛素治疗成人2型糖尿病适应症的申请。本研究在接受甘精胰岛素（伴二甲双胍治疗和/或阿卡波糖）治疗血糖仍控制不佳的中国成人 2 型糖尿病患者中，比较接联合使用度拉糖肽 1.5 mg 与联合使用安慰剂治疗的有效性和安全性。入组受试者平均糖尿病病程为 11.8 年，基线 HbA1c 为 8.59%，基线体重为 71.85 kg，基线基础胰岛素剂量为每日 18.54 IU。该研究共纳入 291 例成人 2 型糖尿病患者，结果显示，研究主要终点达成：在接受甘精胰岛素滴定治疗（伴二甲双胍和/或阿卡波糖）的基础上，联合使用度拉糖肽 1.5 mg 在28 周 HbA1c 较基线的变化方面优效于联合使用安慰剂。研究所有关键次要终点达成（控制总体I类错误）：度拉糖肽 1.5 mg 在 HbA1c＜7% 的患者比例、体重较基线的变化、以及空腹血清葡萄糖（中心实验室）较基线的变化方面均达到优效性。AWARD-CHN3 研究结果来自：Insight 数据库网页版作为礼来的一款糖尿病明星产品，度拉糖肽自上市以后表现出不凡的市场竞争能力。度拉糖肽（Trulicity）在 2021 年第 4 季度全球销售额 18.84 亿美元，同比增长 25%；全年收入 64.72 亿美元，同比增长 28%。2022 年上半年度拉糖肽收入达到 36.5 亿美元，同比增长 22%。4、赛诺菲「度普利尤单抗」新适应症申报上市1 月 12 日，CDE 官网显示，赛诺菲「度普利尤单抗」新适应症申报上市（受理号：JXSS2300007 / 08 / 09 / 10）。申报上市之时，企业尚未披露具体适应症，不过据 Insight 数据库显示，该药此前仅在国内获批了特应性皮炎适应症，对于特应性皮炎 6 个月 - 5 岁患者群体、哮喘、鼻窦炎、嗜酸性粒细胞性食管炎等已在海外获批的适应症均尚未在国内申报，但已开展了 III 期临床，申报适应症可能在此之中。度普利尤单抗（Dupilumab）是赛诺菲研发的一款人源性单克隆抗体，靶向 IL-4Rα。通过结合 IL-4Rα，度普利尤单抗可同时阻断 IL-4 和 IL-13 信号通路，IL-4 和 IL-13 被认为是特应性皮炎持续性炎症的主要驱动因子。2017 年 3 月，度普利尤单抗获 FDA 批准成为首个用于治疗成人中重度特应性皮炎的靶向生物药，商品名为 Dupixent®，上市首年即实现销售额 2.51 亿美元。此后，Dupixent 又先后获批了哮喘、鼻息肉适应症，2019 年其全球销售额为 23.13 亿美元，涨幅高达 150%。目前，该品种仍旧维持着高涨幅，2021 年销售额达到 61.92 亿美元，在全球药品销售额 TOP 榜上稳坐前列。度普利尤单抗全球销售额截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）而在国内，度普利尤单抗的首次上市批准发生于 2020 年 6 月 17 日，用于治疗成人中重度特应性皮炎。随后，度普利尤单抗又陆续申报两项适应症，分别针对 12 岁及以上的中重度特应性皮炎患者，以及 6~12 岁的中重度特应性皮炎患者，均以儿童用药的理由纳入优先审评审批并取得批准。据 Insight 数据库显示，目前度普利尤单抗的多项适应症均处于 III 期临床：特应性皮炎之外的国内 III 期临床登记截图来自：Insight 数据库网页版对比该药在美国获批的适应症（见以下表格），或许本次申报的适应症就在其中。此外，针对 6 个月到 5 岁幼儿特应性皮炎的适应症已在美国获批，但国内也尚未申报。新适应症的接连申报有望为国内患者提供更优的治疗选择，同时也将继续扩展度普利尤单抗在国内的销售版图。除特应性皮炎之外的美国获批适应症截图来自：Insight 数据库网页版   获批临床 & 申报临床本周，贝达药业临床进展尤为亮眼：HIF-2α 抑制剂获批临床，两款潜力新药申报临床，其中还包含首个自研大分子新药，全球 First-in-class 三功能双抗药物临床正式启航。1、贝达药业：HIF-2α 抑制剂获批临床1 月 11 日，贝达药业宣布收到来自 NMPA 的 IND 批准，其 HIF-2α 抑制剂 BPI-452080 片拟用于晚期实体瘤的药品临床试验申请已获批开展。作用机理图图片来自：贝达药业BPI-452080 是由贝达药业自主研发的拥有完全自主知识产权的新分子实体化合物，属于高效、特异性小分子 HIF-2α（Hypoxia inducible factor-2α）抑制剂。肿瘤中低氧或 VHL 蛋白功能失活可诱导 HIF-2α 蛋白过度积累、稳定。HIF-2α 进入细胞核，与 HIF-1β 异二聚，结合缺氧反应原件，上调血管生成和细胞增殖，促进肿瘤生长。临床前研究显示， BPI-452080 能够特异性阻断 HIF-2α 与 HIF-1β 异二聚化，从而抑制下游基因的转录表达，在多种缺氧或氧感知通路异常的肿瘤细胞和动物模型上展现出优秀的体外活性和体内药效，并具有良好的药代动力学性质及安全性。2、靶向清除 Aβ 小分子新药！      治疗老年痴呆，新华制药 OAB-14 获批临床1 月 10 日，新华制药申报的 OAB-14 干混悬剂获得国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，批准公司开展治疗阿尔茨海默病（老年痴呆）的临床研究。这是近年来新华制药在创新药领域取得的阶段性重要进展。阿尔茨海默病( Alzheimer's Disease，AD)，俗称老年痴呆，是一种起病隐匿的中枢神经系统退行性疾病，临床上以记忆障碍、失语、失用、失认以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，是严重威胁老人健康难治性疾病之一。随着人口老龄化，AD 患者人数不断增加，据最新统计目前全球共有约 4600 万 AD 患者，每 20 年递增 1 倍。AD 不仅严重危害患者身体健康、生活质量，也给家庭及社会带来沉重的经济负担。但目前 AD 治疗药物极少，且临床疗效有限，因此，迫切需要作用机制新颖、疗效确切、不良反应小的 AD 治疗药物。OAB-14 是新华制药与沈阳药科大学合作研制的具有自主知识产权（已申请中国发明专利和 PCT）的小分子化学 1 类创新药，为全球首个靶向 Aβ 清除的多靶点小分子抗 AD 候选药物。非临床药效学研究结果表明 OAB-14 能显著改善痴呆动物模型的认知功能障碍（改善空间记忆和非空间记忆）；安全性药理、毒理学研究未发现与受试物相关的组织病理学异常改变；这说明 OAB-14 具有良好的有效性和安全性。上周，卫材/渤健的 Aβ 单抗 Lecanemab 刚刚获 FDA 批准上市，为阿尔茨海默病领域注入了更多信心，该药当前也已经在中国提交了上市申请。而除此之外，由国内企业开发的 Aβ 单抗此前仅有恒瑞的一款进入临床阶段。期望 OAB-14 作为 First-in-class 小分子新药，在后续临床开发中取得成果。3、贝达药业：BPB-101 双抗临床试验申请获受理近日，贝达药业收到国家药品监督管理局签发的《受理通知书》（受理号：CXSL2200622 国）公司申报的 BPB-101 双抗注射液临床试验申请已获得国家药品监督管理局受理。作用机理图图片来自：贝达药业BPB-101 双抗注射液是由贝达药业自主研发的第一款全新的、拥有完全自主知识产权的 First-in-class (FIC) 大分子新药，具有三功能的双特异性 IgG1 亚型人源化抗体。本品拟用于多种晚期实体瘤,包括但不限于非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、食管癌、黑素瘤、子宫内膜癌、膀胱癌、胆管癌、结直肠癌、肝癌等癌症患者的治疗。 临床前研究显示，BPB-101 可以特异性靶向 GARP-TGF-β 复合体、成熟的 TGF-β 以及 PD-L1，进而解除肿瘤微环境 TGF-β 信号轴和 PD-1/PD-L1 信号轴的双重免疫抑制，恢复并增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤功效，从而抑制肿瘤的生长和存活。境外创新药进展本周境外共有 13 款新药（含改良新）研发进度推进到新阶段。其中，首次获批上市 1 款，申报上市 2 款，获批临床 6 款。    获批上市1、阿斯利康哮喘新药 Airsupra 获批上市1 月 12 日，阿斯利康宣布，美国 FDA 批准该公司与 Avillion 联合开发的在研哮喘疗法 Airsupra（沙丁胺醇/布地奈德）用于治疗 18 岁以上成人，以避免患者支气管收缩并降低其哮喘恶化风险。Airsupra（PT027）是一种 first-in-class 短效 β 受体激动剂和吸入式皮质类固醇组合，用于缓解哮喘。它是由沙丁胺醇和布地奈德构成的固定剂量配方，可以通过阿斯利康的 Aerosphere 递送技术以雾化形式定量吸入。在 2018 年，阿斯利康和 Avillion 达成合作，共同开发 Airsupra。本次上市批准主要是基于 MANDALA 与 DENALI 临床 3 期试验的结果。MANDALA 为一随机双盲，含活性对照的 3 期临床试验，3132 名成人、青少年和儿童中度至重度哮喘患者接受了 Airsupra，或者沙丁胺醇作为缓解症状的按需治疗。结果显示，与阳性对照组相比，剂量为 180 微克沙丁胺醇/160 微克布地奈德构成的 Airsupra 将成人和青少年出现症状严重恶化的风险降低 27%（p<0.001）。详细结果已经在 2022 年 5 月发表于 NEJM。在另一项 3 期临床试验 DENALI 中，Airsupra 与其单独成分，或安慰剂相比，显著改善了患者的肺功能。2、一线治疗糖尿病，      诺和诺德口服司美格鲁肽获批新适应症本周，诺和诺德的重磅药物口服司美格鲁肽（商品名：Rybelsus）获得 FDA 批准新适应症，可作为 2 型糖尿病成人患者的一线疗法。这次标签更新，去除了药品原先不可作为 2 型糖尿病患初期疗法的限制。在美国、欧盟和日本，口服司美格鲁肽被批准作为饮食和运动的辅助药物，以改善 2 型糖尿病成人患者的血糖控制。其批准是基于 10 项 PIONEER 临床试验的结果，共入组 9543 例 2 型糖尿病患者，与对照组相比，口服司美格鲁肽降低了患者的糖化血红蛋白水平（HbA1c）与体重。在临床试验中口服司美格鲁肽表现出安全和良好的耐受性，随着时间的推移，最常见的不良反应是轻度到中度的恶心。    申报上市Checkpoint Therapeutics：PD-L1 单抗在美国申报上市美国 PD-L1 单抗领域即将加入一位新选手。本周，Checkpoint Therapeutics 公司宣布向 FDA 递交 PD-L1 抗体 Cosibelimab 的 BLA 申请，用于治疗不适合接受治愈性手术或放疗的转移性或局部晚期皮肤鳞状细胞癌（cSCC）患者。这位后来者有何潜在突破？除适应症方面另辟蹊径之外，Checkpoint 还在新闻稿中表示，Cosibelimab 有别于其他已上市 PD-(L)1 抗体，具有持续的、超过 99%的目标肿瘤占位率，可以重新激活抗肿瘤免疫反应，此外还具有能够诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）的功能性 Fc 结构域，从而在某些肿瘤类型中发挥更为强大的疗效。此次 BLA 申请是基于一项正在进行中的多区域、多队列临床试验的积极结果。该研究评估 Cosibelimab 以每两周 800mg 或每三周 1200mg 治疗 cSCC 患者的疗效和安全性。2022 年 1 月，该研究达到了主要终点，根据对 cSCC 队列中 78 名患者的独立中心评审结果，Cosibelimab 治疗取得了 47.4%（95%CI：36.0，59.1）的客观缓解率（ORR）。2022 年 6 月，Checkpoint 公司公布了其局部进展 cSCC 队列的积极中期结果，Cosibelimab 组确认的 ORR 达到 54.8%（95%CI：36.0，72.7）。    获批临床和铂医药：全球首创！B7H7 抗体在美国获批临床试验许可1 月 12 日，和铂医药宣布，其全球首创靶向 B7H7（即 HHLA2）全人源单克隆抗体 HBM1020 获得美国食品药品监管局（FDA）的新药研究申请许可（IND），将在美国启动相关临床试验。拟启动的试验是一项开放标签的多中心 I 期研究，用以评估 HBM1020 在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。值得一提是，HBM1020 是全球首个正式获批进入临床阶段的抗 B7H7 单克隆抗体。HBM1020 是一款由和铂医药 Harbour Mice® H2L2 转基因小鼠平台开发的靶向 B7H7 的全球首创全人源单克隆抗体。该抗体通过阻断免疫检查点靶点和配体的结合，增强抗肿瘤免疫。临床前数据证实了其免疫激活和抗肿瘤的功能活性。B7H7 是一种新型免疫调节分子，属于 B7 家族成员。B7 家族在调节 T 细胞反应方面至关重要，在癌症免疫治疗方面受到业界的广泛关注。目前在免疫肿瘤学领域，绝大多数经过临床验证的靶点都与 B7 家族有关，包括 PD-(L)1 及 CTLA-4。针对 B7 家族靶点的治疗改变了多种癌症治疗的模式，展现出显著的临床疗效优势。作为新近发现的 B7 家族成员之一，B7H7 在多种难治肿瘤中表达，帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的监测。同时，B7H7 独立于 PD-L1 表达，通常于 PD-L1 阴性肿瘤中高表达，展示出区别于 PD-(L)1 的另一种免疫逃逸机制。在 PD-L1 阴性／难治性患者中，B7H7 通路在肿瘤细胞逃避免疫监管方面发挥更重要的作用，针对该靶点的抗体有望进一步发展成新一代肿瘤免疫疗法。HBM1020 因其创新的生物学机制，有望为难以从 PD-(L)1 抑制剂中获益的患者（尤其是 PD-L1 阴性／难治性患者）提供一种全新的抗肿瘤治疗方法。    小彩蛋JPM2023 精彩落幕！60 份药企 PPT 资料免费分享疫情三年，今年 JPM 大会再次实现线下办会。几年 JPM 大会的一大特色，是很多的中国药企和生物技术公司集中亮相，计有 20 家左右。2023 年，在很多新技术领域，将迎来重要的转折点，期待生物医药行业不断迈上新的台阶。Insight 收集了 60 份参会药企在 JPM 上的报告材料，以供业内参考，向「Insight 数据库」公众号发送「2023JPM」即可获取下载。点击卡片进入 Insight 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1 月 13 日，罗氏制药中国宣布，旗下全球首个靶向 CD79b ADC 注射用维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin /优罗华）两项适应症获 NMPA 批准。这两项适应症分别为：联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松适用于治疗既往未经治疗的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者；联合苯达莫司汀和利妥昔单抗用于不适合接受造血干细胞移植的复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤成人患者。淋巴瘤作为常见的恶性肿瘤之一，目前在中国的发病率约为 6.68/10 万，每年约有 10 万名新发淋巴瘤患者，其中约 70% 为非霍奇金淋巴瘤。在非霍奇金淋巴瘤中，DLBCL 是最常见的侵袭性恶性淋巴瘤，相较于其他淋巴系统恶性肿瘤预后更差。自 1997 年，罗氏研发的全球第一个靶向药物——针对 CD20 靶点的美罗华®（利妥昔单抗）问世以来，以维泊妥珠单抗为基石的 R-CHOP 方案在 20 多年来一直是治疗 DLBCL 的金标准，但由于 DLBCL 具有高度异质性，仍然有很多患者面临复发的风险。20 多年来，科学家一直没有中断对 DLBCL 的研究，以期实现更好的治愈率并降低疾病复发风险，直到维泊妥珠单抗的研发成功，才真正改变了 DLBCL 的治疗标准。维泊妥珠单抗是全球首个获批的靶向 CD79b  ADC，也是自利妥昔单抗外，20 多年来国内唯一获批用于 DLBCL 一线治疗的创新靶向药物。维泊妥珠单抗的药物分子由抗体、连接子和细胞毒性药物三部分组成，其抗体对于 B 淋巴瘤细胞表面广泛表达的 CD79b 抗原具有高亲和力，可实现精准定位；在血液中高度稳定的「新型可裂解连接子」，在进入淋巴瘤细胞后通过裂解，释放出高杀伤力的细胞毒性药物，诱导肿瘤细胞凋亡。其独有的治疗靶点、独特的作用机制和创新的药物结构决定了其精准、高效的治疗优势。开启 DLBCL 一线治疗新篇章此次维泊妥珠单抗用于初治 DLBCL 患者适应症的获批是基于全球 III 期研究 POLARIX（GO39942）。该研究旨在比较 R-CHOP（利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）方案与 Pola-R-CHP（维泊妥珠单抗联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松）方案在 DLBCL 初治患者中的疗效和安全性。结果显示，与 R-CHOP 组相比，Pola-R-CHP 组 2 年无进展生存（PFS）率取得具有统计学显著性的改善，达到 76.7%，疾病进展、复发或死亡的相对风险降低 27%，达到主要终点。同时，两组方案在安全性上表现相当，更值得注意的是 Pola-R-CHP 组足疗程治疗比例更高，发生致剂量降低的不良事件更少。POLARIX 研究也对以中国人群为主的亚洲亚组数据进行了分析，共覆盖 281 例亚洲初治 DLBCL 患者，其中 160 例来自中国大陆及台湾地区、日本、韩国的全球阶段入组人群，121 例来自中国扩展队列。分析证明，其 PFS 获益与其他关键疗效结果与全球研究结果一致，降低疾病进展、复发或死亡的相对风险达 36%，且安全性特征相当 。重新定义 DLBCL 多线治疗标准本次维泊妥珠单抗用于治疗不适合接受造血干细胞移植的 R/R DLBCL 患者适应症的获批，则是基于全球多中心随机对照研究 GO29365。该研究比较了维泊妥珠单抗联合苯达莫司汀/利妥昔单抗（简称 Pola-BR）与苯达莫司汀联合利妥昔单抗（简称 BR）。结果表明，与对照组相比，Pola-BR 可使患者中位总生存期（OS）显著延长至近 3 倍（12.4 个月对比 4.7 个月；P = 0.002），降低 58% 的死亡风险，未观察到严重不良事件。基于在多项临床研究中取得的优效性结果，维泊妥珠单抗联合治疗方案此前已被纳入《中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南 2022》，作为初治和 R/R DLBCL 患者的推荐治疗方案，开创了创新药国内未上市即优先被纳入 CSCO 临床指南的先河。据 Insight 数据库显示，针对 CD79b ADC，目前国内除罗氏维泊妥珠单抗外，另有恒瑞 SHR-A1912 以及新港生物 NBT508 已进入临床阶段，两者均已于 2021 年启动 I 期临床。此外，上海拓界生物医药也有布局，不过目前还处于临床前阶段。进入临床阶段国产 CD79b ADC 来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！