Liaoning Normal University

细胞周期中的不同阶段有着不同的物质能量等代谢需求，G1期是蛋白质合成高峰期，需要调动合成代谢通路为其提供核酸及蛋白质合成原料，S期核苷酸合成被激活以满足DNA复制的需求，有丝分裂期上调脂肪酸合成以确保子细胞膜完整性。但细胞周期分子如何感知代谢物并保证细胞周期的顺利进行，还有很多未知。 柠檬酸作为三羧酸循环（TCA循环）的关键中间代谢物，由柠檬酸合酶（CS）在线粒体中催化草酰乙酸（OAA）与乙酰辅酶A缩合生成。它既可作为生物合成前体参与物质合成，又能通过氧化磷酸化（OXPHOS）途径产生ATP。柠檬酸作为一种重要的代谢物，参与包括癌症和炎症在内的多种生理和病理过程。然而，柠檬酸如何被细胞周期分子感知并驱动细胞周期进行，目前尚未阐明。 近日，Nature Communications在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）杨巍维研究组与辽宁师范大学李国辉研究组的合作研究成果：PFKM phosphorylates histone H3 and promotes mitotic progression by sensing the levels of citrate。该研究揭示了PFKM感知柠檬酸水平促进细胞有丝分裂进程的功能及其分子机制。 本研究揭示了柠檬酸调控细胞周期进程的新机制，首次鉴定出PFKM作为柠檬酸的分子传感器。在有丝分裂时期，高水平的柠檬酸与PFKM结合促进PFKM四聚体转化成二聚体，二聚体PFKM与组蛋白H3相互作用，并作为蛋白激酶直接磷酸化组蛋白H3第10位丝氨酸（H3 S10），加速有丝分裂进程促进细胞增殖。该研究结果表明PFKM可以作为柠檬酸的传感器，将代谢信号整合到细胞周期调控中。值得注意的是，这一调控机制在正常细胞中同样存在。然而，肿瘤细胞通过维持更高的PFKM表达水平和柠檬酸水平，促进肿瘤细胞增殖。 分子细胞卓越中心杨巍维研究员和辽宁师范大学李国辉教授为该论文的共同通讯作者。杨巍维组博士林翩翩、博士后戚怡君和辽宁师范大学楚慧郢教授为该论文的共同第一作者。 文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-62111-3 制版人： 十一 学术合作组织 （*排名不分先后） 战略合作伙伴 （*排名不分先后） · 转载须知 【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。 BioArt Med Plants 人才招聘 近期直播推荐 点击主页推荐活动 关注更多最新活动！

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 胃癌（gastric cancer，GC）是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因。由于缺乏明显且特异的症状，大多数胃癌患者在确诊时已是晚期，导致患者预后差。 5-氟尿嘧啶（5-FU）联合铂类药物是晚期胃癌的一线化疗方案。然而，耐药的发生发展是胃癌临床治疗的主要障碍，并导致不良预后。因此，探索5-氟尿嘧啶（5-FU）耐药的机制和治疗新靶点，有助于提高胃癌患者的总生存期。 中山大学第一附属医院何伟玲、广州大学生命科学学院王雄军、辽宁师范大学李国辉等在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：NIT2 dampens BRD1 phase separation and restrains oxidative phosphorylation to enhance chemosensitivity in gastric cancer 的研究论文，该论文被选为当期封面论文。 该研究表明NIT2的低表达通过增加氧化磷酸化（OXPHOS）促进胃癌的5-氟尿嘧啶（5-FU）化疗耐药的发生，而且其作用机制不依赖于NIT2的腈水解酶功能。使用二甲双胍作为氧化磷酸化抑制剂，增加了5-FU对低表达NIT2的患者来源的异种移植模型（PDX）的治疗效果。这些结果揭示了NIT2在逆转5-FU化疗耐药中的潜在作用，提示NIT2可能是5-FU治疗胃癌反应的潜在指标。 封面显示了一张热图，表明在NIT2敲除后，通过ATAC测序，人胃腺癌细胞系的染色质可及性增加（蓝色与红色相比）。 细胞代谢重编程导致肿瘤进展和化疗耐药。许多研究揭示了线粒体氧化代谢对抗癌耐药性的作用。对线粒体能量代谢的依赖性增加，尤其是氧化磷酸化（OXPHOS），是许多肿瘤（例如结肠癌、黑色素瘤和乳腺癌）耐药细胞的一个显著特征。还有研究显示， 在治疗耐药的癌基因依赖性癌症（例如BRAF突变型黑色素瘤）中，代谢重编程指向氧化磷酸化（OXPHOS）驱动的代谢。然而，OXPHOS在胃癌耐药尤其是5-FU耐药性中的作用和机制尚不清楚。 NIT2属于腈水解酶（Nitrilase）超家族成员，含有保守的腈水解酶结构域，是一种ω-酰胺酶，据报道，NIT2是一种潜在的肿瘤抑制因子，可诱导细胞周期停滞。 在这项最新研究中，研究团队使用CRISPR-Cas9基因编辑确定了NIT2可逆转化疗耐药，而不依赖于其代谢功能。NIT2的缺失或低表达导致胃癌细胞系、患者来源的胃癌类器官以及异种移植肿瘤对5-FU耐药。 从机制上来说，NIT2与BRD1相互作用，从而抑制HBO1介导的组蛋白H3第14位赖氨酸乙酰化（H3K14ac）和RELA靶向的氧化磷酸化（OXPHOS）基因的表达。在5-FU刺激下，Src在Y49位点磷酸化NIT2，促进了NIT2与BRD1的解离，随后与E3连接酶CCNB1IP1结合，导致NIT2自噬性降解。因此，减少的NIT2蛋白导致BRD1形成相分离并与组蛋白H3结合，同时由于抑制ING4介导的RELA泛素化而增加RELA的稳定性。 此外，NIT2的表达与H3K14ac和OXPHOS呈负相关，与胃癌患者的化疗反应和预后呈正相关。这些发现揭示了NIT2除了代谢功能外，在化疗耐药中发挥的新作用。 研究团队进一步揭示了二甲双胍（一种OXPHOS抑制剂）在逆转5-FU耐药中的潜在作用，其可增强NIT2缺失后肿瘤对5-FU的化疗敏感性。 总的来说，该研究表明NIT2的低表达通过增加氧化磷酸化（OXPHOS）促进胃癌的5-氟尿嘧啶（5-FU）化疗耐药的发生，而且其作用机制不依赖于NIT2的腈水解酶功能。使用二甲双胍作为氧化磷酸化抑制剂，增加了5-FU对低表达NIT2的患者来源的异种移植模型（PDX）的治疗效果。这些结果揭示了NIT2在逆转5-FU化疗耐药中的潜在作用，提示NIT2可能是5-FU治疗胃癌反应的潜在指标。 论文链接： https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ado8333 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味

肿瘤生长和迁移依赖于肿瘤血管生成和大量的生长因子，其中VEGF/VEGFR途径在肿瘤新生血管生成中起关键作用。靶向VEGF/VEGFR信号通路研发的抗肿瘤药物主要包括VEGF/VEGFR抗体类（或融合蛋白）和酪氨酸激酶抑制剂等，批准上市20周年的贝伐珠单抗当前仍然是临床一线抗肿瘤治疗药物，但根据FDA获批的原始说明书中披露的信息表明，其仍然存在包括胃肠道穿孔和瘘管形成、伤口愈合并发症和出血等不良反应。4月18日下午3点，药明康德测试事业部项目管理和申报服务部主任刘曲女士与高级项目经理郑媛媛博士将做客药明直播间，与大家分享VEGF/VEGFR信号通路机制，靶向VEGF/VEGFR抗肿瘤药物非临床及临床试验结果，并共同探究毒性背后的可能作用机制，在靶点和创新药不断更新的当下，此类经典药物的发展方向。欢迎大家的参与！注册报名 本次研讨会免费对外开放，请长按下方二维码报名，快速进入直播通道。主题：靶向VEGF/VEGFR抗肿瘤药物及安全性分析主讲人：刘曲 女士  药明康德测试事业部项目管理和申报服务部主任郑媛媛 博士  药明康德测试事业部项目管理和申报服务部高级项目经理时间：2024年4月18日，15:00 – 16:00SPEAKER PROFILE刘曲 女士刘曲女士于2007年获得华东理工大学制药工程专业硕士学位，随后从事药物合成、药品注册和临床前项目管理工作。2018年4月加入药明康德测试事业部WIND一体化项目管理团队从事项目管理工作，目前已管理30多个IND项目，包含化学药物、分子胶、PROTAC、多肽、抗体、蛋白和基因治疗等类型。郑媛媛 博士郑媛媛博士于2017年获得辽宁师范大学细胞生物学专业博士学位，随后从事药物研发和毒理评价相关工作。2021年8月加入药明康德测试事业部WIND一体化项目管理团队从事项目管理工作，目前已管理10多个IND项目，包含化学药物、siRNA、ADC，PDC等多种分子类型药物。了解更多热门抗肿瘤靶点与毒性研究，推荐大家阅读由药明康德副总裁、首席毒理学家金毅博士领衔，集结50余位奋斗在药明康德测试事业部一线岗位的专家学者共同编撰完成的新书——《抗肿瘤药物靶点与毒性研究》。点击图片立即购买关于药明康德测试事业部项目管理和申报服务部 药明康德测试事业部项目管理和申报服务部WIND一体化赋能平台，聚焦从候选化合物到IND申报的全过程，整合药学、药理学、药性评价、毒理学和生物分析，为客户提供全球申报一体化服务。截至2022年底，WIND项目签署量超过500个，药物研发类型多样，作用靶点及治疗领域分布广泛。相关直播：药明直播间 | ALK抑制剂安全性特点探讨