Shandong Normal University

▲第一作者：Jie Yang, Hengxu Li 通讯作者：Qiang Liu、Qiong Wang 通讯单位：清华大学、山东师范大学 论文doi：10.1038/s44160-025-00947-9（点击文末「阅读原文」，直达链接） 背景介绍 环丁烷作为一种四元碳环结构，广泛存在于众多具有重要生物活性的天然产物和药物分子中。其独特的刚性和张力环结构，能够显著影响分子的三维构象，进而深刻调控其与生物靶点的相互作用、代谢稳定性及药理活性。因此，在药物研发和天然产物全合成中，精确控制环丁烷环上取代基的相对构型（非对映选择性）与绝对构型（对映选择性）具有至关重要的意义。 然而，环丁烷的立体选择性合成长期以来面临着严峻挑战。传统的合成方法，如光催化的[2+2]环加成或过渡金属催化的环丁烯官能团化反应，往往受限于底物或催化剂的特定设计，通常只能优先生成一种优势立体异构体（多数为热力学更稳定的 trans 构型）。尽管研究者们通过开发不同的催化剂体系，在特定案例中分别实现了 trans 或 cis 构型的高选择性合成，但如何从完全相同的起始原料出发，仅通过改变反应条件（而非底物结构）来自由、高效地获得所有可能的立体异构体，即实现“非对映发散式”合成，一直是一个悬而未决的难题。这种能力对于在药物发现早期系统评估所有立体异构体的活性差异至关重要，但现有方法往往需要为每种构型设计不同的合成路线，过程冗长且效率低下。 在此背景下，电化学合成作为一种新兴的绿色合成平台，展现出独特优势。它利用电流替代传统的化学计量还原剂（如锌粉、硅烷等），通过电极上的电子转移直接调控催化剂价态，能够原位、可控地生成高活性的金属氢化物中间体。受此启发，研究团队设想，能否将电化学的精准还原能力与钴催化氢转移反应的高效性相结合，发展一种通用的策略，通过调控反应中质子源的特性，来决定最终环丁烷产物的立体化学命运。这一创新思路旨在攻克环丁烷非对映发散合成的核心瓶颈。 本文亮点 本工作开发了一种通用、高效且高度立体可控的电化学钴催化还原偶联反应，成功实现了双取代环丁烷的非对映发散式合成。其创新性主要体现在以下三个方面： 1.该方法巧妙地利用电化学阴极还原原位生成钴氢活性物种，实现了炔烃与环丁烯的高效分子间还原偶联，一步构建了带有三取代烯烃官能团的双取代环丁烷骨架，反应条件温和，底物兼容性广。 2.研究团队创造性地发现，仅通过简单更换反应体系中的“质子源”（如使用六氟异丙醇HFIP获得高 trans 选择性，或使用DABCO氢盐获得高 cis 选择性），即可从同一套起始原料出发，高选择性地导向两种不同的非对映异构体产物，为实现立体化学的“按需定制”提供了前所未有的简洁途径。 3.该工作通过系统的动力学实验、电化学分析以及深入的密度泛函理论计算，清晰地阐明了反应遵循逐步的钴氢物种插入机制，并首次从能量和空间相互作用的层面，揭示了质子源如何通过影响关键质子化过渡态的扭曲能与相互作用能，从而决定最终立体选择性的微观机理，为理性设计和发展更多非对映发散反应提供了深刻的理论洞见。 图文解析 图1. 环丁烷非对映发散合成的挑战与策略 要点： 图1以图文并茂的形式系统阐述了本项研究开展的背景与核心设计思路。该图首先展示了多个含有环丁烷结构的明星药物分子实例，直观地强调了这一四元环骨架在药物化学中的核心地位及其立体构型对生物活性的决定性影响。随后，图1b条理清晰地归纳了文献中已报道的合成 trans-或 cis-环丁烷的主流方法，例如[2+2]环加成反应通常倾向于生成 trans 产物，而某些过渡金属催化的C-H官能化或环丁烯酮的氢化反应则可能偏好 cis 构型。然而，这些方法大多彼此独立，难以从同一起点出发实现构型的自由切换，凸显了开发通用非对映发散合成策略的必要性。图1c进一步将目光聚焦于“催化还原偶联”这一强大合成工具，并特别指出电化学作为一种绿色、安全的电子源，能够通过“还原后质子化”的极性反转策略，原位产生关键的金属氢化物中间体。基于以上分析，图1d最终引出了本研究的设计蓝图：利用电化学钴催化体系，实现炔烃与环丁烯的还原偶联，并通过调控质子源的立体和电子性质，来控制最终质子化步骤的立体选择性，从而实现环丁烷产物的非对映发散式合成。图一逻辑严谨，层层递进，完美地将领域挑战、现有工具与创新方案串联起来。 图2. 炔烃与环丁烯的底物适用范围 要点： 图2通过丰富的化学结构式和详实的数据，全面展示了该电化学还原偶联方法强大的底物普适性和功能基团耐受性。在炔烃方面，无论是带有不同电性取代基的芳基甲基炔（如卤素、酯基、三氟甲基、氰基、甲氧基、噻吩基等），还是扩展至萘环、苯并噻吩、二茂铁等芳环或杂芳环体系，乃至含有较大烷基链、环丙基的炔烃，反应均能顺利进行，以高收率和优异的非对映选择性得到目标环丁烷产物。尤其值得注意的是，对于非对称二芳基或二烷基炔烃这一具有区域选择性挑战的底物类型，该方法也展现出了一定的控制能力。在环丁烯底物方面，除了基础的酯类衍生物外，带有呋喃、游离烯烃、氯原子、三氟甲基烷基链以及各类酰胺结构的环丁烯都能良好兼容。更为突出的是，该方法温和的条件使其能够直接用于复杂生物活性分子（如萜类、甾体、降脂药非诺贝特、氨基酸衍生物）的后期修饰，在分子中精准引入环丁烷结构单元，这极大地彰显了其在药物发现和先导化合物优化中的巨大应用潜力。广泛的底物范围充分证明了该策略的稳健性和合成实用性。 图3. 对映选择性还原偶联 要点： 在成功实现非对映发散合成的基础上，研究进一步探索了反应的对映选择性控制，图3展示了这一重要进展。图3a详细记录了手性配体的筛选过程。从最初测试的磷-恶唑啉配体到最终性能优异的磷铁络配体L7，研究人员通过精细调节配体骨架和取代基，逐步优化反应的对映选择性和非对映选择性。最终，使用仅5 mol%的L7配体，便能以高达95%的收率、>20:1的非对映选择性和99%的对映选择性获得目标产物，实现了催化效率和立体控制水平的双重飞跃。图3b则系统展示了在最优手性条件下，一系列炔烃和环丁烯底物进行不对称还原偶联的结果。如图所示，此前在图2中展示的绝大多数底物，在此条件下都能成功转化为相应的手性环丁烷产物，并且普遍保持了极高的非对映选择性和对映选择性。这一部分工作成功地将反应从相对构型控制提升至绝对构型控制，为合成光学纯的环丁烷类药物分子或手性砌块提供了直接、高效的方法，是该合成方法学价值的又一次重要升华。 图4. 环丁烷的立体发散合成及其合成应用 要点： 图4从合成应用的角度，进一步拓展和证明了该方法的实用价值。图4a直观展示了如何组合运用前文优化的“trans条件”与“cis条件”，以及不同的手性配体，从同一对底物出发，成功合成了目标分子3的四个可能的立体异构体。虽然cis异构体的非对映选择性在手性条件下略有下降，但所有异构体均能以良好的对映选择性获得。这实现了真正意义上的“立体发散”合成，即从单一原料库出发，通过条件调控获得所有立体异构体。图4b则聚焦于展示富含对映体产物3-trans (R,R) 丰富的衍生化能力。通过简单的水解、Curtius重排、还原、溴化消除、氧化裂解以及烯丙位氧化等一系列经典转化，该核心中间体可被高效地转化为羧酸、酰胺、醇、烯基溴化物、酮以及α,β-不饱和羰基化合物等多种有用的合成砌块。这些转化不仅保持了原料出色的立体化学纯度，也验证了产物中官能团（如酯基、烯烃）的反应活性，为基于此环丁烷骨架进行更复杂的分子构建铺平了道路，充分体现了该方法在复杂分子合成中的强大应用潜力。 图5. 机理研究 要点： 图5通过一系列严谨的实验，深入探究了反应的内在机理。图5a的动力学分析表明，反应速率对钴催化剂和炔烃浓度呈一级相关，而对环丁烯浓度呈现零级相关，这有力地排除了炔烃与烯烃先发生氧化环金属化形成金属杂环戊烯中间体的可能路径，而支持了反应经由钴氢物种逐步插入的机理。图5b的动力学同位素效应实验测得KIE值为2.0，结合动力学数据，指出炔烃插入钴氢键的步骤很可能是反应的决速步。图5c则通过系统的电化学分析提供了关键证据。循环伏安实验表明，在加入质子源HFIP后，钴催化剂的还原峰电流显著增大并伴随氧化峰电流减弱，呈现出典型的催化电流特征，这证实了低价钴物种被原位质子化生成钴氢中间体。控制电位电解实验进一步揭示，只有在能将Co(II)还原至Co(0)的电位下（对应Co(I)/Co(0)电对），反应才能高效进行，从而明确了活性钴氢物种的价态为Co(II)-H，而非Co(III)-H。这些实验相互印证，共同勾勒出一个清晰、合理的反应机理轮廓。 图6. 催化循环与DFT计算 要点： 图6在前述实验基础上，通过理论计算对反应，尤其是立体选择性的起源，进行了原子层面的深入阐释。图6a提出了完整的催化循环：Co(II)预催化剂在阴极被还原为Co(0)物种，随后与质子源作用生成关键的Co(II)-H中间体；炔烃对Co-H键的插入是决速步，生成烯基钴物种，后者再与环丁烯发生迁移插入，形成环丁基钴中间体；最后，该中间体与不同的质子源发生质子化，在立体选择性决定步骤中释放出最终产物并再生Co(II)催化剂。图6b和6c的DFT计算是本文的机理亮点。计算模拟了分别使用HFIP和DABCO-HBF₄作为质子源时，生成trans和cis产物的四个可能过渡态。能量比较显示，HFIP质子化时，生成trans产物的过渡态能量比cis低1.6 kcal/mol；而使用DABCO-HBF₄时，情况相反，生成cis的过渡态更稳定0.9 kcal/mol，这与实验结果完美吻合。进一步的扭曲-相互作用分析揭示，对于HFIP，trans选择性优势主要源于质子源分子在相应过渡态中更小的结构扭曲能；而对于庞大的DABCO-H⁺，cis选择性则得益于其与环丁基钴中间体在过渡态中更强的相互作用能。这些计算从微观角度深刻阐明了“质子源控制立体选择性”的本质原因。 总结与展望 本研究成功发展了一种高效、通用的电化学钴催化还原偶联策略，首次实现了从同一组炔烃和环丁烯底物出发，通过简单更换质子源即可高选择性合成trans或cis构型双取代环丁烷的非对映发散式合成。该方法反应条件温和，无需使用危险的化学计量还原剂，底物适用范围极其广泛，能够兼容多种官能团乃至复杂的生物活性分子骨架，并进一步通过对映选择性版本实现了手性环丁烷的高效构筑，展现了强大的合成实用性和巨大的应用潜力。 其重要意义不仅在于提供了一个构建环丁烷库的强大工具，更在于通过深入的机理研究，揭示了质子源在决定立体化学结局中的关键作用。实验与理论计算相结合，清晰阐明了反应经由Co(II)-H中间体的逐步插入机制，并首次从能量分解的角度指出，质子源的立体和电子性质通过差异性地影响质子化过渡态中质子源自身的扭曲能或与金属中间体的相互作用能，从而实现了对最终产物立体构型的精准调控。这一机理认识超越了个别反应体系，为理性设计和开发更多类型的非对映发散反应提供了宝贵的理论框架和设计原则。 展望未来，这一策略有望被进一步拓展至其他类型的环状烯烃或张力烯烃与不饱和键的还原偶联反应中，用于构建更多样化的饱和碳环或杂环骨架。同时，如何发展更高效的手性催化体系，特别是实现cis产物在对映选择性和非对映选择性上的同步优化，仍是值得探索的方向。更重要的是，随着该方法在药物化学和天然产物合成中的广泛应用，将能快速构建具有环丁烷结构的立体异构体库，极大地加速对这类重要分子构效关系的研究和新药候选化合物的发现进程。这项工作标志着在复杂分子立体可控合成，特别是张力环体系的精准构筑领域，迈出了坚实而创新的一步。 原文链接： https://www.nature.com/articles/s44160-025-00947-9 研理云服务器 业务介绍 研理云，研之成理旗下专门针对科学计算领域的高性能计算解决方案提供者。我们提供服务器硬件销售与集群系统搭建与维护服务。  ● 配置多样（单台塔式、两台塔式、多台机架式），按需定制，质量可靠，性价比高。  ● 目前已经为全国 100 多个课题组提供过服务器软硬件服务（可提供相同高校或临近高校往期案例咨询）。  ● 公司服务器应用工程师具有量子化学、第一性原理、分子动力学等相关学科研究背景。  ● 公司与多位化学、材料领域理论计算方向专家长期合作，一起探索最优服务器软硬件配置和部署。  ● 可参与招投标。 产品特色   ● 定制化硬件配置：提供售前实例测试，为您提供最合适的硬件配置方案。   ● 一体化软件服务：根据需求，发货前，完成系统、环境、队列、计算软件等所有内容的安装与配置，让您实现开机即用。   ● 完善的售后服务：为每位客户建立专属服务群，遇到问题及时解决。大大降低使用学生使用门槛和缓解老师压力。三年硬件质保 + 三年免费软件技术支持。   ● 已购买客户咨询：我们已有超过100位已购买客户，可以给您提供相同城市或者临近城市已购买客户的联系方式，以提供真实案例咨询。    ● 赠送课程学习机会：可选课程包括量子化学（Gaussian），第一性原理，（Vasp），分子动力学模拟（Lammps、Grommacs），钙钛矿计算模拟（Vasp）等。具体赠送方案以沟通结果为准。 扫码添加客服微信 相 关 推 荐 1. 仪器表征基础知识汇总 2. 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当地时间2月16日，在农历新年马上到来之际，顶刊Nature单独上线了一篇文章。这篇文章来自浙江大学，浙江大学的张岩与章敏合作，作为共同通讯作者发表了最新研究成果。该研究报道了GPCR外框架调节剂的从头设计。G蛋白偶联受体（GPCR）是重要的药物治疗靶点，目前药物研发主要靶向其内源性激动剂结合的正构位点。然而，别构调控已成为GPCR药物研发领域中极具前景与创新性的策略。 该研究从跨膜蛋白对GPCR的天然调控机制中获得启发，开发了GPCR外框架调节剂（外骨骼蛋白GEM）——一类特异性靶向GPCR跨膜结构域的从头设计蛋白。研究采用类幻觉（hallucination）设计方法，结合三类结构性设计约束，构建出具有预期结合模式的GEM。 该研究以多巴胺D1受体为典型模型，系统探究了四种GEM。结构研究与功能实验表明，这些GEM结合于跨膜结构域，并可发挥多种别构调控功能，包括激动型正向别构调节剂、负向别构调节剂及偏向性别构调节剂。该激动型正向别构调节剂（ago-PAM）GEM能够恢复多种功能缺失型D1受体突变体的活性，显示出在GPCR相关疾病治疗中的潜在价值。 总之，该工作提出了一类靶向跨膜结构域的GEM，可作为强效GPCR别构调控分子，并凸显了基于深度学习的方法在功能导向型膜蛋白设计中的应用潜力。据官网页面显示，该研究于2025年1月23日投稿，2025年11月24日被正式接受，文章被接受了过了近3个月，如今正式上线。 该研究第一单位为浙江大学，郭嘉、周云利、罗序梅和张谷芳为共同第一作者。文章最后通讯作者为张岩，1985年生，他2007年本科毕业于山东师范大学，2013年博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所。博士毕业后他先后在美国密西根大学和斯坦福大学医学院进行博士后研究。2018年，他回国加入浙江大学至今，目前为该校医学院求是特聘教授，副院长，药理学系主任。他主要研究方向为生命过程信号转导与调控，结构导向的药物发现，膜受体的人工智能设计。他曾获谈家桢生命科学创新奖、中国青年科技奖和教育部自然科学一等奖等荣誉。 本文共同通讯作者的章敏，她2011年本科毕业于浙江大学（数学与应用数学专业），2015年在纽约州立大学石溪分校（计算机专业）和浙江大学（数学专业）取得双博士学位。此后她前往美国哈佛大学进行博士后研究，合作导师为华人菲尔兹奖得主丘成桐；并曾任哈佛大学医学院讲师。2020年浙江大学通过"百人计划"将章敏引进，目前她为该校计算机学院研究员。章敏的主要研究方向为人工智能基础算法、医学人工智能、计算机图形学和计算机视觉等；她曾获世界华人数学家联盟最佳论文奖、中国科协海外人才创新创业大赛一等奖、NIH Career Award和国际医学核磁共振学会Summa Cum Laude Merit Award等荣誉。 相关链接：新年第一篇，浙江大学在顶刊Nature发表最新成果；科研界同名系列之一起发顶刊的“Cui Yi”、“张岩”

减数分裂是有性生殖的核心，其异常可导致不孕不育、复发性流产及出生缺陷等生殖发育疾病。交叉重组是减数分裂前期的关键事件，其通过建立同源染色体间的物理连接，介导同源染色体间遗传物质的互换，同时也保障同源染色体的精确分离。交叉重组在维持基因组稳定性和促进遗传多样性方面发挥重要作用。减数分裂交叉重组异常往往影响配子发生的正常进行，继而引发非梗阻性无精症、卵子成熟障碍、复发流产等相关疾病。因此，减数分裂交叉重组的数量和分布需受到精密且严格的调控，然而减数分裂交叉重组的调控机制尚不明确。 2026年2月6日，广州医科大学附属妇女儿童医疗中心刘超/李卫团队联合山东师范大学张亮然团队在PNAS上发表题为Ufd2p promotes efficient crossover formation by destabilizing Top2p during meiosis的研究论文。该研究鉴定出了一个新的减数分裂交叉重组调控因子Ufd2p，并阐明了其通过介导拓扑异构酶II  (Top2p) 的泛素化和降解来调控基因组上的负超螺旋含量，进而调控减数分裂交叉干涉的强度和交叉重组数量与分布的分子机制。 该研究首先对减数分裂过程中的泛素连接酶进行遗传筛选，发现Ufd2p缺失影响减数分裂交叉数目。利用细胞学和遗传学方法，研究团队发现Ufd2p主要通过维持减数分裂交叉干涉这一特殊效应的强度来调控交叉的数量。通过整合定量蛋白组、泛素组和ChIP-seq等多组学数据分析，研究团队发现Ufd2p在减数分裂中介导Top2p的泛素化，并促进其通过蛋白酶体途径降解。Top2p是一种DNA拓扑异构酶，其可以移除由于DNA复制和转录等过程产生的异常拓扑异构。前期研究发现Top2p可以在减数分裂过程中调控基因组DNA负超螺旋稳态，继而维持减数分裂交叉干涉强度。研究团队发现UFD2敲除导致的Top2p蛋白累积，可以促进基因组上DNA负超螺旋的消解，增强减数分裂交叉干涉的强度，进而影响减数分裂交叉数目。由此，该团队揭示了泛素链连接酶Ufd2p维持基因组DNA负超螺旋稳态，调节减数分裂交叉干涉强度，最终促进交叉重组高效形成的分子机制。 为了进一步探究上述机制在高等哺乳动物减数分裂中的保守性，研究团队构建了UFD2同源基因Ube4a和Ube4b的敲除小鼠模型，发现生殖细胞中特异性敲除Ube4b导致小鼠减数分裂阻滞在粗线期，不能产生成熟精子，表现为类似无精症的表型。进一步的机制解析发现Ube4b敲除导致拓扑异构酶TOP2A的累积和DNA负超螺旋含量降低，继而影响小鼠减数分裂交叉重组。此外，跨物种的互补实验也证明来自小鼠和人的UBE4B能够挽救由UFD2敲除导致的减数分裂交叉重组缺陷。因此，该研究证明了Ufd2p/UBE4B调控减数分裂交叉重组的分子调控机制在进化上高度保守。 Ufd2p通过介导Top2p泛素化促进交叉重组高效形成的模式图 综上所述，该研究鉴定出了一个新型减数分裂交叉重组调控因子，揭示了泛素连接酶Ufd2p促进减数分裂交叉重组高效形成的分子机制。相关成果不仅加深了人们对蛋白质泛素化修饰在减数分裂调控中的认识，也为解析蛋白质泛素化修饰异常相关不孕不育疾病的发病机理提供了理论依据。 广州医科大学附属妇女儿童医疗中心刘超、李卫研究员和山东师范大学张亮然教授为本文的共同通讯作者。广州医科大学附属妇女儿童医疗中心博士后谈太聪、硕士研究生赵亚楠和汕头大学博士后陈映宏为本文的共同第一作者。 文章链接 https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2517398123 制版人： 十一 学术合作组织 （*排名不分先后） 战略合作伙伴 （*排名不分先后） · 转载须知 【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。 BioArt Med Plants 人才招聘 近期直播推荐 点击主页推荐活动 关注更多最新活动！