David

$康方生物(09926)$$SummitTherapeutics(SMMT)$感谢各位的到来。接下来我们将与SummitTherapeutics展开一场炉边交流。很高兴邀请到首席财务官ManmeetSoni和首席商务及战略官DaveGancarz。在正式开始之前，我想先说明一下，如果大家有任何问题，欢迎扫描二维码，用手机提交你的问题。问题会同步到我的iPad上，我会在现场为大家提问。请大家踊跃提问，有什么想了解的都可以问。好了，前面的事情都处理完了。Manmeet，Dave，很高兴你们能参加。欢迎来到UBS医疗健康大会。感谢您的接待，我们很高兴能来到这里。感谢David的邀请，很高兴来到这里。QA环节Q:很好，我们不妨先从整体上聊聊。Summit目前备受关注，大家都很感兴趣。您能否先为我们概括一下Summit、核心产品ivonescimab，以及公司的整体发展战略。感谢您的提问。我们的核心产品是ivonescimab，这是一种同时针对PD1和VEGF的双特异性抗体，也是SummitTherapeutics目前最重要的研发方向。公司由BobDuggan和MakyZanganeh担任联席首席执行官，管理团队还包括Manmeet、FongClow和UrteGayko。我们希望通过将PD1和抗VEGF两种机制整合到同一个分子中，探索并实现创新的治疗方式。我们不仅同时针对PD1和VEGF，还专门设计了ivonescimab，使其在机制上超越了以往的靶点。主要原因有几个。首先，ivonescimab是一种四价双特异性抗体，半衰期较短，这有助于提升药物的安全性。过去的抗VEGF疗法常因毒性积累导致出血、蛋白尿和高血压等副作用，影响患者的生存机会。ivonescimab通过缩短半衰期，降低了这些风险。此外，协同结合也是该药物的重要特点。也就是说，当VEGF配体存在时，ivonescimab与PD1的结合能力比传统PD1抗体强十倍。这一特点意味着它在肿瘤微环境中——即PD1和VEGF同时存在的地方——能够更有效地发挥作用。这样，ivonescimab能够更精准地定位肿瘤，帮助延缓疾病发展、杀灭肿瘤细胞，最终提升患者的生存率。如果在肿瘤尚未发生转移的早期阶段使用，治疗的目标则是提高治愈率。XiaochuanDaiUBSInvestmentBank,ResearchDivision明白了，这些信息非常有帮助。我们接下来可以聊聊几个重要的临床试验。你们目前有多个试验项目，包括HARMONi、HARMONi6、HARMONi2等，对吗？我先从HARMONi1开始说起，然后再谈谈最近在SITC会议上公布的HARMONiA试验最新进展，你们在这项试验中更新了总生存期的数据，数据显示生存比为0.74，统计学意义显著，P值为0.019。Dave，你能帮我们分析一下这些数据的意义吗？另外，你觉得这些结果和最近在WCLC大会上发布的HARMONiI试验数据之间有什么联系？DaveGancarzChiefBusiness&StrategyOfficer目前，ivonescimab已经完成了4项三期临床试验，且结果全部积极。HARMONiA是最早启动的三期试验，在上周五公布的数据中，显示患者总生存期有显著提升。从整体来看，我们最初讨论过ivonescimab的研发目的，就是希望能延长患者的生存期并改善生活质量。为此，ivonescimab的半衰期被设计得更合理，使其比单独的药物成分更安全。过去人们普遍认为，抗VEGF药物用得越久，毒性就会越大，最终影响患者的生存。但最新的研究结果显示，ivonescimab并没有出现这种毒性累积的问题。这项研究是首个三期临床试验，结果显示总生存期有显著提升。在此之前，PD1在这一领域一直未能取得突破，PD1与VEGF联合也未能改善总生存期。因此，这项研究彻底打破了“PD1VEGF双特异性抗体无法提升总生存期”的看法。此外，你提到与全球性HARMONi研究的关系。在那项全球研究中，我们同样观察到了类似结果，并在九月的世界肺癌大会上公布了全球患者的长期总生存期数据。HARMONiA专门针对中国患者，而HARMONi则面向全球人群。在这项研究中，名义p值为0.03，低于生存分析的统计学标准。这表明我们的治疗机制能为患者带来额外的益处。我们认为，两项研究都很好地体现了疗效与风险的平衡。同时，数据表现出高度一致性。无论是将HARMONiA和HARMONi的曲线叠加，还是在WorldLung会议上展示的无进展生存期数据，加入更多西方患者后，结果都非常一致。总体来看，这说明我们的研究成果具有良好的可推广性和应用前景。ManmeetSoniCOO,CFO&Director如果回到一两年前，投资者普遍有不少疑问，现在这些问题基本都得到了解决。比如，大家曾经关心中国的数据能否在西方市场复制，我们已经用HARMONi项目做出了证明。还有BFS能否转化为OS，这一点我们也有了明确的结果。至于OS在成熟期是否会保持稳定、不出现下滑，我们通过HARMONiA项目也给出了答案，相关数据从0.80降到0.74。总的来说，关于东西方数据的可比性、BFS到OS的转化，以及OS进一步成熟后的表现，这些核心问题都已经有了清晰的答案。XiaochuanDaiUBSInvestmentBank,ResearchDivision是的。你认为这种差异主要是因为OS吗？在HARMONiA试验中，我们看到了显著的OS获益，而HARMONiI试验虽然名义p值低于0.05，但首次和主要分析并没有达到统计学显著性，对吧？你觉得这和统计方案的设计有关，还是我们应该从其他角度来理解这个结果？ManmeetSoniCOO,CFO&Director关于入组时间的问题，对吧？Western的患者数据在早期还不够成熟。等到我们获得了Western的成熟数据后，结果就显示出统计学上的显著性。现在还不能说非常显著，因为我们已经用掉了部分统计检验的显著性水平，这只是统计方法上的问题。实际上，这款药物确实按照预期发挥了作用，正如你所说，药物效果已经得到验证，但还需要等待患者有足够长的随访时间。仅凭8、9个月的成熟数据还无法体现总生存期的获益。等到随访达到13、14个月时，结果就变得显著了。DaveGancarzChiefBusiness&StrategyOfficer我觉得我们刚开始这项试验时，大家对直接把试验推进到美国和欧洲三期阶段所需的条件估计得太乐观了。回顾整个过程，我们是在2022年底、2023年初完成了交易。我对这个项目很有信心，所以我们很快就启动了。但对于医生来说，他们之前没有用过这种药物，所以我们其实是在让他们相信我们已经取得的数据。目前，全球已有超过4万名患者使用了ivonescimab，其中约有3,000人参与了临床试验。如果把中国市场上的患者也算进去，总人数超过4万。最初，我们只有几百名患者，而且全部来自中国，所以当时需要医生们相信中国的数据。大家曾担心VEGF的耐受性，比如是否会增加出血风险，或者带来其他健康隐患。我们通过多项分析和后续数据，最终证实这些风险其实很低。在EGFR突变型肺癌中，脑部是肿瘤常见的转移区域。TKI能够有效延缓脑部转移的发展。过去我们没有相关脑转移控制的数据，但现在已经有了相关研究结果，包括脑转移患者的无进展生存期和总生存期曲线。数据显示，ivonescimab对于已有脑转移的患者，能够进一步改善生存风险。最后，我们还有不少试验点需要继续推进。2023年初，COVID的影响还在持续，比如人员还没完全到位等问题，这些都造成了大约4个月的进度延迟。正如Manmeet提到的，我们在WorldLung会议上做了临时分析，也就是随访4个月后，大家也看到了这项研究的p值，是名义上的p值。ManmeetSoniCOO,CFO&Director我觉得还可以换个角度补充一下，就是通常做三期临床试验时，大家在美国都有一定的经验。但这次我们从中国引进了这款药物，之前完全没有相关经验。我们不得不从零开始，建立试验点，公司也是刚刚成立，要处理临床试验申请和试验点启动等运营上的各种延误，这些都需要时间，所以最初延迟了几个月。而现在，我们已经宣布无论是鳞状还是非鳞状患者的入组速度都非常快，人数也大幅增加。经过18个月到两年的发展，情况已经完全不同了。DaveGancarzChiefBusiness&StrategyOfficer回头来看，确实有些讽刺。大家现在常常讨论PD1VEGF类药物，也会提到那些对这个领域很感兴趣的大型制药公司。但其实就在不久前，行业环境、从业者的经验，以及大家对市场机会的认知都和现在很不一样。XiaochuanDaiUBSInvestmentBank,ResearchDivision确实，这些信息很有价值。关于HARMONi和BLA的申报，很多投资者对此感到意外。你们计划在今年第四季度递交申请，我想了解一下做出这个决定的原因。公司是否已经与FDA沟通过？是否获得了他们对申报流程的支持？你们对最终获得FDA批准的把握有多大？DaveGancarzChiefBusiness&StrategyOfficer没错，我们非常尊重这个机构。到目前为止，我们已经宣布或启动了4项三期临床试验，这意味着我们和该机构的多个部门进行了很多次会议。我们不会逐一讨论每场会议的细节。我们最终的判断，是基于ivonescimab的获益与风险情况，同时参考了历史上的类似案例和过去的批准标准。目前在美国，这一治疗领域还没有获得统计学显著总生存期改善的方案获批。我们评估了ivonescimab联合化疗的耐受性，发现其安全性较高，副作用易于管理。经过与多方专家和医生的深入交流后，我们最终决定采用这种风险与收益兼顾的治疗方案。XiaochuanDaiUBSInvestmentBank,ResearchDivision好的。那么在提交BLA时，你认为FDA会要求使用更晚的OS数据作为申报依据吗？DaveGancarzChiefBusiness&StrategyOfficer就像我之前提到的，我们不会提前假定监管机构会采取什么行动。我们非常尊重监管机构以及相关的审批流程，包括preBLA和BLA等环节。在整个过程中，我们会多次与监管机构沟通，但不会详细披露每一步的具体安排，不过我们会积极配合监管机构的工作。ManmeetSoniCOO,CFO&Director如果他们有新的要求，我们会根据他们的意见再次调整并提交相关内容。我们一般都会按照他们的建议和提问来处理。XiaochuanDaiUBSInvestmentBank,ResearchDivision好的，这没问题。非常棒。我们现在来聊聊HARMONi6的相关数据。HARMONi6是在中国进行的一项临床试验，比较ivonescimab加化疗与tislelizumab加化疗在一线非鳞状细胞肺癌患者中的疗效。DaveGancarzChiefBusiness&StrategyOfficer鳞状细胞。XiaochuanDaiUBSInvestmentBank,ResearchDivision不好意思，我说的是鳞状非小细胞肺癌。请帮我们解释一下在这个领域取得的有效成果，以及这些成果对于全球HARMONi3试验结果的推广意义。ManmeetSoniCOO,CFO&Director没错。我想你也清楚，中国有一种药物在疗效上和pembro差不多。相关的临床试验数据显示，如果和PD1相比，风险比达到0.60，无进展生存期提升了40%，这是一项非常显著的进步。这也让我们对HARMONi3的研究结果更有信心。按照我们的计划，这项试验将在2026年上半年完成入组，目前来看，前景非常值得期待。DaveGancarzChiefBusiness&StrategyOfficer我觉得还有一点，顺着这个思路来说，我们已经看到HARMONiA的试验结果了，这项研究是和安慰剂对照的，虽然是在PD1类药物效果不理想的适应症中进行的。结果显示，确实需要引入PD1治疗。接下来，HARMONi2的结果显示，在PD1和ivo的直接对比中，pembrolizumab取得了胜利。可是，当化疗加入后，整体疗效都会有所提升，导致各项治疗的差异被拉平。即便如此，PD1联合化疗依然展现出明确、统计学上显著且对患者有实际意义的无进展生存期优势。一线治疗目前已成为鳞状和非鳞状患者的公认标准方案。对于鳞状患者来说，pembro、tisle以及cemiplimab等PD1类药物的疗效表现都较为一致。接下来需要关注的是安全性问题。抗VEGF药物会带来累积性毒性，尤其是在鳞状患者中，由于严重出血风险极高，通常被认为禁用，3至5级出血事件风险显著增加。这项随机三期临床试验不仅在疗效上取得了显著成果，安全性同样备受关注。研究对象为鳞状肺癌患者，接受PD1联合化疗治疗。值得注意的是，入组患者并未严格筛选风险因素，比如是否为中心型或空洞型病灶，或肿瘤是否靠近主要血管，因此患者群体具有代表性。试验结果显示，治疗的安全性非常可控，Ivo加化疗和tisle加化疗在安全表现上几乎没有明显区别。所以，这一点也让人非常放心。回想几年前，大家还在讨论VEGF的风险，以及如何应对这些安全隐患。现在，Ivo的表现很好地证明了它在耐受性和安全管理方面的优势。XiaochuanDaiUBSInvestmentBank,ResearchDivision关于PFS获益未来是否能转化为OS获益，我们应该如何看待？Dave，你刚才提到药物半衰期较短，耐受性有所提升。能否帮我们进一步解释一下？毕竟也有观点认为，这可能对PD1组并没有实际帮助。我想听听你对PFS向OS转化的看法。DaveGancarzChiefBusiness&StrategyOfficer没错。我认为HARMONiA研究已经明确证明，PFS的改善能够带来统计学上显著的总生存期提升。因此，随着OS的显著获益，这一论点变得更难被质疑。接下来，问题其实变成了，为什么这种结果不会出现？某种意义上，我更倾向于反问，我们总在讨论为什么会有这样的效果，但其实更应该关注有哪些疑虑和担心。关于VEGF，通常认为毒性会随着治疗时间缩短而积累，最终可能导致患者更早死亡。但在我们的研究中，并未出现这些问题。相反，我们发现患者的治疗反应持续时间更长，整体反应率更高，无进展生存期也有明显提升。此外，PFS曲线的分化趋势更加明显。首次试验结果显示出统计学上的显著优势。我们还讨论了HARMONi这项全球研究，根据预计的随访时间，分析结果的名义p值已经低于统计学阈值。中国卫生部门要求的早期数据分析显示，HARMONi2的总生存期风险比已经低于0.8，这一数值在临床上被认为具有重要意义。同时，HARMONi6研究也初步展现出非常积极的效果，不仅没有毒副作用，而且在各项主要早期指标上益处不断增加。鉴于这些表现，很难想象这些积极结果不会最终反映在总生存期的提升上。XiaochuanDaiUBSInvestmentBank,ResearchDivision明白你的意思。关于中国试验结果能否顺利应用到全球试验的问题，外界一直存在不少质疑。你有没有看到最新的数据或相关信息，可以增强我们对中国试验成果能够成功转化为全球试验的信心？ManmeetSoniCOO,CFO&Director到底有多少是这样呢？有多少数据是从A到某个数量被复制的？在北美地区，OS和PFS的结果几乎完全一致。从那些图表来看，数据之间有大量重叠。接下来还要等HARMONi3的结果，预计明年公布，到时候就能进一步分析了。DaveGancarzChiefBusiness&StrategyOfficer没错，除了Manmeet提到的内容，如果我们比较中位总生存期，西方患者为17个月，而对照组为14个月，东方患者为16.8个月，对照组同样为14个月。也就是说，中位总生存期的数据在东西方都非常一致。再比如，这项研究的随访时间也是相同的。在2024年ASCO大会上，HARMONiA研究数据显示，在大约一半数据成熟、52%事件发生的情况下，风险比为0.80，这一结果还包括了未接受第三代TKI治疗的患者。我们注意到，排除这些患者后，数据大约相差0.02。如果把这些患者从HARMONiA研究中移除，那个时间点的结果是0.82。我们在WorldLung大会上公布的西方患者长期随访数据也几乎一样，为0.84。也就是说，在大约一半事件发生的时间段里，两个数据都非常接近。正如Manmeet所说，随着对西方患者的长期随访增加，无论是PFS还是OS曲线，趋势都保持不变。你可以把HARMONi和HARMONiA的曲线放在一起比较。如果患者的反应有差异，曲线的走势会明显不同。HARMONi试验中有38%的患者来自西方，如果这38%的患者表现不同，曲线肯定会发生变化。XiaochuanDaiUBSInvestmentBank,ResearchDivision明白了，好的，谢谢。那么接下来关于HARMONi6，您能否谈谈我们大概什么时候能看到新的OS或PFS数据？DaveGancarzChiefBusiness&StrategyOfficer没错。我觉得关键在于，这项试验是由Akeso负责并推动的，所以主要还是他们在主导。最近关于行业现状的发布，统计数据方面有了一些新的信息。预计相关进展可能会在明年某个时候公布，但具体细节还需要Akeso团队来进一步说明。XiaochuanDaiUBSInvestmentBank,ResearchDivision好的，接下来我们关注一下你们的全球临床试验HARMONi3。最近你们调整了试验方案，扩大了鳞状细胞和非鳞状细胞肺癌两个组的样本数量，并且让每个组都单独进行统计分析。能否分享一下在患者招募速度、医生意见以及临床数据方面，你们观察到了哪些情况，从而促使你们做出这一调整？ManmeetSoniCOO,CFO&Director患者招募速度很快。去年十月我们就预计，鳞状细胞患者的招募将在2026年上半年完成，而非鳞状细胞患者的招募人数已经达到1,000人，是鳞状细胞患者的两倍。因为在一线治疗人群中，鳞状细胞患者只占三分之一，非鳞状细胞患者占三分之二。因此，这两组分别设定了600人和1,000人的样本量，便于分别进行研究分析。不过nonsquamous项目也是今年才启动，我们预计会在2026年下半年完成所有入组工作。入组速度很快，这让我们很有信心。因此，squamous的研究结果有望在2026年下半年公布，nonsquamous的结果则预计在2027年发布。XiaochuanDaiUBSInvestmentBank,ResearchDivision目前在招募过程中，除了ivonescimab以外，你有没有收到医生们的其他反馈意见？ManmeetSoniCOO,CFO&Director没错，我们已经和所有站点进行了多次沟通。目前有很多站点已经投入使用，大家的反馈都很正面。数据结果让他们感到意外，ivonescimab的表现也一如既往地优秀。医生们都给出了积极评价，患者招募速度也很快。你还有什么想补充的吗？DaveGancarzChiefBusiness&StrategyOfficer不，我觉得我只需要补充一点，就是我完全认同Manmeet的观点。此外，我认为这里的监管风险已经减少，这也让我们在监管方面取得成功的可能性更大了。ManmeetSoniCOO,CFO&Director如果分开处理的话，确实可以。DaveGancarzChiefBusiness&StrategyOfficer我们把两个队列分开分析，对吧？这样就不会出现一个队列表现得比另一个好一些的情况，也避免了一个队列拖着另一个队列取得结果的疑问。我们在squamous队列启动得稍早一些，所以更需要让squamous和nonsquamous各自有独立、清晰的ITT分析，并分别保证统计效能。这样一来，最终的数据分析就会更加明确。我们可以看到，最近关于这个话题有很多讨论。总体来说，FDA非常重视确保美国患者的临床试验结果能够真实反映全球患者的整体情况，这一点在过去一年FDA召开的几次ADCOM或ODAC会议上都有体现。因此，将鳞状和非鳞状患者群体分开，有助于让审查过程更加明确，避免出现不必要的疑问。这些安排对于ivonescimab以及Summit整体来说都至关重要，因此保持流程的清晰性显得尤为重要。XiaochuanDaiUBSInvestmentBank,ResearchDivision也就是说，把这些流程分开后，你就能减少监管风险了，对吧？你可以单独递交BLA申请，不需要等其他BLA试验都成功后再一起提交。DaveGancarzChiefBusiness&StrategyOfficer没错，可以理解为在同一个研究方案下同时开展两项临床试验。ManmeetSoniCOO,CFO&Director这也让squamous的机会提前了近一年，否则如果采用联合分析，结果要等到2027年底才能出来。XiaochuanDaiUBSInvestmentBank,ResearchDivision能否介绍一下那边试验设计时所采用的统计假设。ManmeetSoniCOO,CFO&Director我觉得我们并没有谈及任何大众的假设。DaveGancarzChiefBusiness&StrategyOfficer除此之外，只能说明squamous和nonsquamous两组在无进展生存期和总生存期这两个主要指标上都有足够的数据支持分析结果。XiaochuanDaiUBSInvestmentBank,ResearchDivision确实很有意思。你刚才提到已经拿到了鳞状细胞癌的PFS和OS数据。能否请你介绍一下接下来的流程？如果你在今年下半年公布这些数据，是可以直接申请上市批准，还是会马上递交数据申请？ManmeetSoniCOO,CFO&Director如果数据结果良好，我们就计划把它提交BLA申请。DaveGancarzChiefBusiness&StrategyOfficer没错，正如Manmeet所说，这确实是一个需要全面考虑的问题，我们会先评估相关数据，如果数据证明可行，届时就会做出决定。ManmeetSoniCOO,CFO&Director我们的信心确实提升了，这主要归功于HARMONi6。HARMONi6在鳞状细胞癌患者中采用PD1联合化疗，结果显示药物在这类患者身上有效。而且，我们针对药物半衰期和协同机制所做的设计，如今正如预期那样发挥作用。XiaochuanDaiUBSInvestmentBank,ResearchDivision明白，谢谢。接下来关于HARMONi2，这是在中国开展的ivonescimab单药与pembro对照的临床试验，目前已经公布了PFS结果，同时也有中期OS数据，成熟度达到39%。请问对于最终分析的OS数据，您能否透露大致会在什么时候公布？DaveGancarzChiefBusiness&StrategyOfficer这项研究仍由Akeso赞助，因此相关的最新指引将由Akeso团队来更新。实际上，当CDE审批以及NMPA最终批准该适应症时，对OS的审查只是一次行政上的临时评估。关于后续的指引更新，我们会交由Akeso团队负责。XiaochuanDaiUBSInvestmentBank,ResearchDivision非常好。你们最近开始涉足CRC领域，这令人期待，同时也拓展了产品的适应症。能否详细介绍一下这项临床试验的设计，包括统计方面的假设，以及预计的患者招募和结果公布的时间安排？DaveGancarzChiefBusiness&StrategyOfficer我们现在正处于启动阶段，非常感谢你刚才关于后续步骤的提问。我们对此项目充满期待。其实，我们在新闻稿和10Q报告里已经透露了一些信息，目前计划招募600名患者，主要观察PFS这个终点。我觉得，关键在于如果从更宏观的角度来看，你可能想问，这个项目未来会怎么发展，以及我们如何将它推广到肺癌之外的其他疾病领域。如果我们把视角拉远一点，专注于ivonescimab，目前全球共有14项III期临床试验在进行，其中4项是全球范围的，包括CRC，另外10项由我们的中国合作伙伴Akeso负责。已有4项试验公布结果，且全部取得积极进展，这为后续研究奠定了坚实基础。这10项试验也意味着我们在多个领域还有进一步探索的空间。除了CRC，Akeso还在头颈癌、胰腺癌、三阴性乳腺癌、肺癌的不同类型以及胆道癌等多个方向开展III期研究。这款药物未来有很多潜在的用途。对于HARMONi6试验，还有一个容易被忽略的亮点，就是ivonescimab在这项研究中的表现与II期试验非常一致，也就是在AK112201研究中，中位无进展生存期是11.1个月，而在III期研究中也是11.1个月。一般来说，从II期到III期，药物效果往往会有所下降。但我并不认为这种高度一致的结果每次都能出现。如前所述，目前已有3,000名患者在临床试验中使用了ivonescimab。虽然很多相关数据还未公开，但现有结果显示，ivonescimab在不同治疗场景下都表现出稳定的疗效。这也意味着，除了已经启动的14项三期临床试验，ivonescimab在更多领域都具备进一步发展的可能性。我们现在有一个很好的机会。正如我们在财报电话会议上提到的，我们有能力将业务拓展到更多领域，并且短期内也会付诸行动。我们不会在CRC项目结束后就停下来，而是会继续推进扩展计划，因为这款药物确实值得我们这样做。XiaochuanDaiUBSInvestmentBank,ResearchDivision是的，我说的就是这个问题，我知道我们还有三分钟时间。我想问一下关于行业竞争的情况。现在大家的关注度越来越高，竞争也变得异常激烈，Pfizer已经加入战局，Tao也推出了有竞争力的PDL1VEGF项目，各家公司都在针对不同的适应症进行布局。同时，他们还在尝试与ADC等其他疗法进行组合。想听听你对目前竞争格局的看法，以及你们在开发ivonescimab时，如何保持技术和产品上的领先？DaveGancarzChiefBusiness&StrategyOfficer这个问题问得很好。我认为我们应该继续拓展研究的领域，这也是我刚才提到的，比如目前在肺癌领域开展的各种临床试验，以及向结直肠癌等新领域的延伸，现在我们还在不断扩大在实体瘤方面的探索。此外，联合用药在实体瘤治疗中已经很重要，未来也会持续成为关键方向。我们认为自己具备一定的竞争优势，这一点在与RevMed的合作中已经有所体现。我们计划将ivonescimab与RevMed的多种RAS(ON)抑制剂联合应用，相关患者预计将在2026年初开始接受这种联合疗法。不过，这并不是我们唯一一次开展此类合作。我们已经明确表示，将根据临床数据不断拓展合作试验的数量。目前，并没有一种化疗方案能够成为所有实体瘤的统一标准治疗方式，我们也不认为会有某个ADC平台或载体能够成为所有实体瘤的通用标准。我们发现，PlatformA在某些肿瘤类型上有效，但在其他类型上未必奏效，而PlatformB则在不同的肿瘤类型中表现突出，但也有局限。实体瘤的生物学特性差异巨大，虽然我们通常将它们归为一类，但实际上每种实体瘤都极其复杂。比如PD1疗法在部分实体瘤中有效，但并非适用于所有类型。面对这样的情况，我们选择以数据为导向，持续探索和扩展ivonescimab与其他创新疗法的组合方式，这让我们能够更快推进研发进程，不会被自身产品线所束缚，同时也能在现有产品中寻找更多协同机会。很明显，其他公司也在关注行业的走向。HARMONi6的最新数据让我们对HARMONi3充满信心。展望非小细胞肺癌的治疗前景，ivonescimab有望成为标准疗法的核心。如今，越来越多公司主动寻求合作，希望进入这一市场，探索更多联合治疗的可能性。ManmeetSoniCOO,CFO&Director你应该知道，到2030年，checkpointinhibitor市场的规模预计会超过900亿美元。这意味着竞争会非常激烈，这是可以预见的。像非小细胞肺癌和结直肠癌这样的疾病，都是市场容量巨大的领域。我们并没有打算垄断全部市场份额，所以有竞争其实是件好事，对患者来说也有益处。XiaochuanDaiUBSInvestmentBank,ResearchDivision没问题。好的。非常好。最后我想问，在未来的12到18个月里，我们应该重点关注哪些关键因素？ManmeetSoniCOO,CFO&DirectorHARMONi3是一个备受关注的重要项目。对于鳞状类型的研究，相关数据即将公布。这是首个全球范围的临床试验，业界期待已久。此前HARMONi已经解答了许多关键问题，这些问题将在HARMONi3中再次得到验证。此外，针对EGFR的生物制剂上市申请也在推进。这些进展将在未来一年内陆续实现，18个月后还将公布HARMONi3非鳞状类型的研究结果。后续还会有关于结直肠癌的最新进展，以及管线中其他潜在扩展机会。DaveGancarzChiefBusiness&StrategyOfficer我们还会继续前进。XiaochuanDaiUBSInvestmentBank,ResearchDivision真不错。ManmeetSoniCOO,CFO&Director各种利好消息接连不断，是不是？XiaochuanDaiUBSInvestmentBank,ResearchDivision没错，别停，继续下去。ManmeetSoniCOO,CFO&Director我们别无选择，这是我们的义务。我们已经承诺要把这种药物送到有需要的患者手中。XiaochuanDaiUBSInvestmentBank,ResearchDivision非常好，那我们今天就到这里。感谢Manmeet和Dave的参与。ManmeetSoniCOO,CFO&Director感谢你们邀请我们前来。DaveGancarzChiefBusiness&StrategyOfficerAppreciateit.谢谢。XiaochuanDaiUBSInvestmentBank,ResearchDivisionThankyou,everyone.感谢各位。

当秋叶为大地铺就第一层金毯时，全球数百万女性正以另一种方式诠释生命的韧性。在这个被粉红丝带点亮的十月，我们走进 Jennifer 的故事。她在 31 岁的年华被癌症的阴影笼罩，世界曾一度天翻地覆。然而，在家人的陪伴与内心深处的不屈中，在希望之城医护人员的精心治疗下，她不仅穿越了治疗的风暴，更在绝望的尽头，被一道温柔的微光接住——一个奇迹般降临的新生命。她的历程，远不止是抗癌的成功，更是一段关于爱、信念与生命延续的温暖见证。愿她的故事，能如十月飘扬的粉红丝带，将勇气与希望传递到更多人的心中。 31 岁时，Jennifer Rancik 被诊断出患有侵袭性乳腺癌，此后她便开启了一场与死神的殊死搏斗。她凭借顽强的意志，一次次打破命运的枷锁，迎来了奇迹般降生的女儿——Hope。 翻阅 39 岁的 Jennifer 在社交平台发布的动态，两段截然不同的人生图景徐徐展开：一边是她与丈夫 David 宛如童话般的浪漫爱情：他们在她 15 岁时相遇历经 25 年风雨，依然恩爱如初。 另一边则是一个灵秀动人的六岁小女孩，被 Jennifer 称为“我的奇迹，我的小镜像”。这个曾经可望而不可及的孩子，如今已成为夫妻二人生命中最珍贵的馈赠。 她的名字叫 Hope（就是“希望”的意思）。 Jennifer Rancik 手持写有“第十二轮化疗”的时间标牌。 三十一岁的至暗时刻——癌症来袭 在加州莫雷诺谷长大的 Jennifer，至今记得那个无忧无虑的童年，健康活跃，很少发生意外。“连根骨头都没磕碰过呢。” 她轻笑着回忆。 然而命运的转折来得猝不及防。31 岁那年，与丈夫 David 以及十岁儿子 Seth 定居在河滨市的她，一边学习速记，一边兼职做商品销售工作，搬运重型电器。当她初感胸痛时，只以为是寻常的肌肉拉伤。 但一丝不安的疑虑始终在她心头萦绕：这会不会是更严重的病症？ “癌症怎么会疼呢！”她的医生当即驳回了她做乳腺检查的请求。然而，Jennifer 坚持了自己的主张。 检查结果很快出炉，她被要求进行活检。三天后，医院打来电话说：“赶紧叫上你的家人，现在就过来。” 诊断结果是：她患上了 II 期三阴性乳腺癌。这是一种通常更具侵袭性，也更难治愈的癌症类型。 如今，每年确诊癌症的 50 岁以下女性正持续增多，其发病率较同龄男性高出 82%，而 Jennifer 正是其中一员。 “当‘你得了癌症’这句话传入耳中，我感觉如同收到了死亡判决书，” 她写道，“我的生活瞬间天翻地覆。这是彻底改变人生的转折点。我不知道自己能否挺过去，内心充满恐惧，又感到无比孤独。” 她的家人也同样笼罩在恐惧之中。 对此，Jennifer 回忆道：“David 在我面前总是强撑坚强，从不愿让我察觉他的恐惧。但有个深夜，我发现他独自在客厅哭泣。” 他们谨慎地将病情告知仅十岁的儿子 Seth，并给老师发了邮件。随后，Seth 在同学们一起制作祝福卡时，向大家“分享”了自己的家庭故事。 在家人的温暖支持下，Jennifer 开始专注规划下一步治疗。她决心主动争取医疗权益，主动向主治医生提出了转诊请求。 “我指定要去希望之城医院，” 她说道，“通过医疗宣传片我了解到，这是我所知的唯一专注抗癌的专科医院。” 首次就诊时，Jennifer 带着亲友团一同前往。令她惊喜的是，“医院竟然允许五位家人全部进入诊室！这里完全没有传统医院的冰冷感，处处洋溢着温暖的接纳之意。” 更令她意外的是，医生凝视着她的双眼，坚定地说：“你一定能战胜病魔！” 随即取出一张纸，绘制示意图，将她即将经历的疗程清晰详尽地呈现在眼前。 这条路注定艰难。她需要完成十四轮强效阿霉素化疗。首次治疗后，她的头发便开始脱落，更遭受着钻心蚀骨的疼痛，几乎无法下床。 但药物终究显现了疗效。“第二次化疗后，我已经触摸不到肿块，” 她说，“到第四次时，连仪器都检测不到了。” 然而，这并非终点。事实上，真正的考验才刚刚开始。 BRCA 基因突变：新的转折 希望之城的医疗团队建议 Jennifer 进行基因检测——如此年轻罹患乳腺癌，基因突变很可能是关键诱因。 检测结果令人忧心：她体内存在三处基因突变，其中包括恶名昭彰的 BRCA1。这种突变会急剧提升乳腺癌复发风险，并显著增加罹患卵巢癌的几率。Jennifer 不得不再次面临将改写人生的抉择：是否要通过根治性手术——先行双侧乳房切除，后续切除子宫——来阻断未来癌变的可能？ 她毫不犹豫。事实上，早在检测结果出来前，她已心有决断。 “从确诊那一刻起，” 她回忆道，“我就决定彻底清除隐患。所以当得知 BRCA 突变时，我早已做好准备。David 也全力支持。” 这样的抉择在临床中十分典型。 Mihae Song, M.D. 希望之城妇科肿瘤科助理教授 Mihae Song 医学博士解释道：“前来就诊的患者都希望竭尽所能预防癌症。特别是卵巢癌——目前缺乏有效的筛查手段，死亡率又极高。” “我们的目标不是治疗卵巢癌，而是从源头预防癌症的发生。” 对于 Jennifer 来说，这将是一条充满坎坷和挑战的道路……却也孕育着一个小小的奇迹。 Jennifer Rancik 拿着婴儿超声波检查仪 女儿“Hope”奇迹诞生 完成化疗后，Jennifer 立即接受了乳房切除手术。然而术后不久发生感染，令她不得不再次住院一周。 就在这段艰难时期，奇迹悄然降临。Jennifer 原本以为高强度的化疗影响了她的生育能力。医生也断言她 “几乎不可能” 再受孕。面对癌症治疗，许多夫妇会选择冷冻卵子或胚胎以备不时之需，但 Jennifer 和 David 未曾采取任何措施。事实证明，他们不需要这些准备。 “2017年10月，医生宣布我的病情已缓解，” 她写道，“紧接着2018年6月，却被诊断失去生育能力。但命运早有安排——就在同年7月，我们竟自然受孕，迎来了这个奇迹宝宝。” 2019 年初，Hope Ann 如期出生。 女儿的平安降生，为 Jennifer 解除了后顾之忧，使她能够全心面对下一个挑战——子宫切除手术。为避免过早手术引发心脏病等并发症风险，她遵循医嘱等到 35 岁时，最终在 2021 年接受了这项手术。 四年后，Jennifer 欣喜地表示，她 “恢复得很好！我记得我曾告诉自己，我再也不会像以前那样了，但现在，有些时候我甚至不记得自己曾患过癌症。” 除了偶尔注射 Zometa 来缓解骨痛外，她已经停止服用所有药物，恢复了正常生活，并由衷地感谢所有在医疗和其他方面给予她的帮助。 她激动地说道：“在希望之城，我花了一整天挑选假发，和其他康复者一起学习妆容技巧。心理辅导师还专门与我的儿子和侄女交流，让他们理解妈妈化疗期间可能发生的变化。” 如今，她希望将自己的经历分享给更多面对 BRCA 基因挑战的人。 “我想传递希望，” 她坚定地说，“要学会珍惜当下的每一天。这绝非生命的终局——因为希望永远存在。”

抗癌突破还是昂贵陷阱？ADC疗法如何走出毒性与成本的双重困局抗体-药物偶联物：癌症靶向治疗的精准“生物导弹”抗体-药物偶联物 的兴起与发展，将“精准打击”癌症的愿景逐步变为现实。这种被誉为“生物导弹”的疗法，虽前景广阔，却也面临着毒性控制与成本高昂的双重挑战。一、 ADC的构成与设计理念ADC的设计理念精巧而直观，其结构包含三个关键部分：抗体：作为一种生物大分子，它经过工程化改造，能够像“导航头”一样，特异性地识别并结合癌细胞表面特有的抗原或受体。有效载荷：通常是一种极高毒性的细胞杀伤药物。此类药物的毒性往往过于剧烈，无法单独全身使用，但通过与靶向抗体结合，可被精准递送至癌细胞。连接子：一种化学链，充当“连接臂”，将抗体与有效载荷共价连接。其稳定性至关重要，需确保药物在抵达目标前不会过早释放。医学化学家Kyoji Tsuchikama指出，尽管ADC在纸面上结构简单，但由于需要在疗效与安全性之间取得精妙平衡，“我们需要对癌症生物学有复杂的理解才能制造它们”。二、 从挫折到繁荣的发展历程ADC的探索之路并非一帆风顺。早在20世纪70年代，抗体技术的进步为靶向肿瘤提供了可能。80年代，首个ADC进入临床试验，但结果令人失望。第一代ADC在疗效上并未超越传统化疗，且毒性显著，会引起疲劳、脱发、神经损伤等副作用。转机出现在千禧年之交。随着科学家对ADC设计的持续优化，美国食品药品监督管理局于2000年批准了首个ADC药物，用于治疗急性髓系白血病。此后十年，第二个ADC获批用于霍奇金淋巴瘤。2013年，首个针对实体瘤（乳腺癌）的ADC问世。据文献统计，目前市场上已有超过10款FDA批准的ADC药物，用于至少20种特定适应症，并有大量候选药物处于研发管线中。这一快速发展得益于抗体设计的优化、有效载荷选择的扩展以及连接子结构的改进。在投资者和制药公司的再度关注推动下，科学家们正努力寻找这些组件的最佳组合。三、 当前挑战：毒性管理与成本控制尽管ADC技术取得了长足进步，但它仍非完美。1. 毒性问题：ADC的毒性主要源于“脱靶毒性”。如果连接子不稳定，导致药物在血液循环中或正常组织内提前释放，就会产生与传统化疗类似的全身性副作用。Tsuchikama坦言：“我们确实仍然看到毒性，有时这是由于设计不当造成的……在患者生活质量方面，这可能是破坏性的。”此外，当正常细胞也表达与癌细胞相同的靶标受体时，ADC可能会错误地攻击健康组织。剑桥大学化学家David Spring指出，这是导致系统性毒性的“最大因素”。2. 成本难题：作为前沿疗法，ADC价格不菲。一篇2023年的论文估计，使用ADC治疗乳腺癌患者一年的费用约为12万欧元。这引发了保险机构和公共医疗系统能否承担这笔巨额费用的担忧。然而，高昂的成本并未阻挡制药巨头的热情。小白学药生物医药新天地，每天学习一点点 ，收获一点点~~~ 朝着一个目标不停的向前，不断努力的付出，哪怕现在的人生是从零开始，你都可以做得到！242篇原创内容四、 前沿探索：优化设计以降低毒性为了克服毒性挑战，研究人员正从多个角度对ADC进行优化。1. 调整药物-抗体比率：目前大多数ADC设计为每个抗体携带1到8个药物分子。马萨诸塞州Mersana Therapeutics的首席科学官Timothy Lowinger解释说，传统观点支持中等比率，以期在有效杀伤癌细胞和避免威胁健康细胞之间取得平衡。但他也指出，理想比率应取决于靶点特性：若癌细胞表面靶标受体数量少，可能需要更高比率；反之，若受体过表达，较低比率可能即可奏效。“让靶点来告知理想的DAR。”2. 增强靶点特异性与局部分布：David Spring的团队正在解决ADC过早释放 payload 的问题。他们提出了一种新策略：不再强求ADC必须进入癌细胞内部，而是设计一种能被肿瘤微环境特异性激活的ADC。例如，利用癌细胞周围存在的高氧化还原应激环境作为触发条件，使ADC仅在肿瘤附近释放药物。Spring解释说：“我们的释放方法由高氧化还原环境触发……它响应癌症的化学环境，因此你最终在肿瘤内部和周围获得更高的药物浓度。”这种方法不仅有望降低毒性，还可能解决因抗体分子过大而难以穿透实体瘤的难题，从而扩展ADC的应用范围。3. 内置安全开关：Mersana公司则尝试通过改变ADC的化学结构来增强安全性。他们在ADC中内置了一个“代谢触发器”，当payload进入癌细胞后，会被细胞酶切掉一小部分分子，产生负电荷，从而将药物困在癌细胞内。“当癌细胞死亡时，它会停留在你希望它停留的地方，”Lowinger说，这降低了ADC对健康细胞造成附带损害的风险。该公司基于此原理开发的ADC药物XMT-1660，目前正处于针对晚期或转移性三阴性乳腺癌的I期临床试验阶段。五、 未来展望：协同作战与非银弹角色ADC的未来是光明的，但绝非孤军奋战。科学家们普遍认为，ADC并非治愈癌症的“银弹”。它们更可能作为肿瘤学家武器库中的重要一员，与其他疗法（如化疗、放疗、免疫疗法）联合使用，以发挥协同效应，为患者争取最佳疗效。技术进步与成本控制是ADC能否惠及更广泛患者群体的关键。制药公司、医疗卫生系统需要通力合作，找到可承受的价格点。同时，研究人员将继续在技术层面深耕，优化ADC的每一个组件，提升其靶向精度与安全性。结语抗体-药物偶联物代表了癌症治疗向精准化、高效化迈进的重要一步。从早期的挫折到如今的繁荣，ADC的发展历程展现了生物医药创新的韧性与潜力。尽管毒性控制和成本问题是当前必须面对的现实挑战，但通过科学家对连接子化学、靶向策略和释放机制的持续优化，ADC正朝着更安全、更有效的方向演进。如果能成功克服这些障碍，ADC有望兑现其长久以来的承诺：为癌症患者提供疗效更佳、生活质量更高的治疗选择，在对抗癌症的战役中，成为那枚改变战局的精准“导弹”。参考来源：How antibody–drug conjugates aim to take down cancer小白学药生物医药新天地，每天学习一点点 ，收获一点点~~~ 朝着一个目标不停的向前，不断努力的付出，哪怕现在的人生是从零开始，你都可以做得到！242篇原创内容感恩一路相伴推荐阅读声明：本公众号不构成任何投资意见和建议。转载请注明出处：小白学药公众号。部分内容源于网络公开信息，仅用于交流学习传播知识，侵删。因水平有限，若出现错误，欢迎指出。