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摘要：广东药科大学附属第一医院（广药大附一院）是国内洗涤微生物群移植（Washed Microbiota Transplantation，WMT）应用的领先机构，通过多学科整合推动该技术在代谢性疾病、神经精神疾病、消化系统疾病等领域的应用。研究显示，WMT显著改善代谢综合征患者的血糖、血脂及肥胖指标，降低动脉粥样硬化风险；降低代谢相关脂肪性肝病肝酶和脂肪含量，并在高血压患者中有效降低血压；提高慢性病性贫血患者血红蛋白、降低痛风患者血尿酸水平；治疗超5000例次自闭症患儿，显著改善核心症状及睡眠障碍；改善胃食管反流病与功能性肠病症状，减少胃食管反流病药物依赖。此外，WMT在特应性皮炎、秃斑、慢性肾病、育龄妇女月经和幽门螺杆菌根除等非传统适应症中取得突破，同时构建舌苔菌群疗效预测模型，推动WMT的临床推广与规范化应用。尽管WMT仍面临个体疗效差异（如瘦型NAFLD患者更优）及流程不统一的等挑战，但大量的临床案例不仅验证了WMT在代谢、神经等系统疾病中的临床价值，而且通过结合多组学技术机制解析为微生态医学从实验探索转向规范治疗提供了关键证据，标志着基于肠道微生物群调控的系统性治疗策略取得重要突破。 关键词：洗涤微生物群移植；肠道微生物群；临床治疗；广东药科大学附属第一医院1 引言 肠道微生物群作为人体重要的“器官”，在维持宿主健康中发挥着至关重要的作用。近年来，随着高通量测序技术的发展，肠道微生物群与多种疾病，如炎症性肠病、代谢综合征、神经系统疾病等的关联性被逐步揭示。菌群失调被认为是这些疾病发生发展的重要机制之一，而恢复肠道微生物群平衡则成为治疗的新靶点。洗涤微生物群移植（Washed Microbiota Transplantation，WMT）作为一种新的菌群干预手段，通过将健康供体经过洗涤处理的肠道微生物群移植到患者体内，重塑其肠道微生态，为肠道微生物群失调疾病的治疗提供了新的方法。 广东药科大学附属第一医院（后续简称“广药大附一院”）在WMT领域深耕多年，在《npj Biofilms and Microbiomes》、《Gut Microbes》等国内外知名期刊发表50余篇WMT相关的研究成果。同时，建立了完善的菌群检测平台和标准化的WMT操作流程，并积累了丰富的临床经验。广药大附一院团队在WMT治疗消化系统疾病，如胃食管反流病、功能性肠病等方面取得了显著成果，并积极探索WMT在代谢性疾病、免疫紊乱疾病、神经系统疾病及血液系统疾病等领域的应用。本文综述广药大附一院在WMT领域的临床应用结果，为WMT的进一步研究和推广提供参考。2 WMT的临床应用2.1 代谢性疾病2.1.1 代谢综合征与高血糖 代谢综合征（Metabolic syndrome，MS）是一组以肥胖、高血压、高血糖、高脂血症及高血压的代谢异常的临床综合征。广药大附一院基于此开展了多项WMT对代谢综合征患者的改善作用研究。前期一项纳入了237例的回顾性研究发现，接受WMT治疗1 ~ 3个疗程的MS患者（n=42）的相关代谢指标得到显著改善[1]。在该项研究中，MS患者在接受WMT治疗的体重指数（Body Mass Index，BMI）、空腹血糖（Fasting Blood Glucose，FBG）、血脂[甘油三脂（Triglycerides，TG）、总胆固醇（Total Cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol，L-DLC）等]、血压均显著性降低（P < 0.05）；此外，MS高危人群的动脉粥样硬化风险评分（Atherosclerosis risk score，ASCVD）经第3个疗程治疗后显著下降41.2%；同时，WMT可以恢复MS患者肠道微生物群稳态。值得注意的是，WMT对同时期接受治疗的非-MS（non-MS）患者的FBG、血脂等指标未发生显著性改变。这说明WMT治疗可通过调节肠道微生物群改善MS，且并不会引起non-MS患者的代谢紊乱。广药大附一院还开展了WMT对血糖偏高患者的改善作用研究[2]。通过对患者移植前后的代谢指标比较分析，结果显示短期和中期的WMT治疗均显著降低高血糖患者的FBG水平，且无长期升高的血糖和ASCVD风险，同时还显著降低其血脂和血压水平。这再次说明WMT在临床治疗上可显著改善MS。进一步广药大附一院扩大队列（210例MS患者）开展了WMT治疗MS患者影响因素的分析，WMT对MS患者的治疗效果与年龄、吸烟指数、感染、慢性疾病状况、供者类型和WMT病程密切相关[3]。同时，WMT治疗相比较于药物治疗在降低血糖、血压、血脂和体重方面展现出更佳的疗效优势[3]。这说明WMT通过维持肠道微生物群的平衡治疗MS患者。此外，广药大附一院在进一步探索WMT对高脂血症患者的长期疗效和安全性方面，收集了接受多个疗程WMT患者的临床数据[4]。总共招募了124例患者（包括56例高脂血症组和68例正常脂质组），平均观察时间为787.80 ± 371.45天（其中最长的随访时间为1,534天）。结果显示随着疗程数增加，高脂血症组的TC和HDL-C显著性降低趋势越明显（P < 0.05），第4次治疗后低密度脂蛋白胆固醇也显着降低（P <0.05），且多疗程的TG、TC和非HDL-C的下降更为显著；同时还显著降低了高脂血症病例高危和中风险组的ASCVD风险。就时间段而言，治疗1年以上的多疗程改善比单一/双疗程效果更佳。通过综合疗效分析，高脂血症组的32.14％患者1年内血脂水平恢复到正常脂质组（P < 0.001）。这些结果表明WMT对高脂血症患者具有长期改善作用。值得注意的是，在1年的治疗期间，没有严重的不利事件发生。因此，WMT为血糖、血脂异常等代谢综合征患者提供安全、长期有效的临床治疗方法。2.1.2 超重 肥胖患者的肠道微生物群在组成和功能上发生了特征性的变化。基于此，广药大附一院开展了洗涤菌群移植对超重患者的改善作用临床研究[5]。该研究共纳入166例（超重组52例和正常体重组114例）接受1 ~ 3个WMT疗程的患者，通过比较患者WMT前后BMI、血糖、血脂、血压等指标变化以及综合疗效和ASCVD等级评定，同时，对移植前后超重患者粪便样本进行16S rRNA基因扩增子测序，对血清样本进行鞘脂代谢组学分析。结果表明WMT对超重患者BMI具有显著改善作用且对ASCVD风险程度具有显著降级作用。WMT可以恢复超重患者肠道微生物群稳态，并通过调节鞘脂代谢对超重患者具有改善作用。此外，另一项研究发现，多疗程的BMI改善值比单疗程或双疗程更显著[6]。WMT对1年后的高危和中危人群有显著的ASCVD降级作用，而对低危人群并没有增加ASCVD升级的风险。这说明WMT可以显著降低超重患者的BMI和ASCVD风险，并且长期来看仍有改善效果。因此，WMT对肠道微生物群的调控可能为治疗超重提供一种新的临床方法。2.1.3 高尿酸血症与痛风 广药大附一院在一项纳入11名急性及复发性痛风患者的研究中，患者接受1 ~ 3疗程的WMT治疗后，8名患者血清尿酸（Serum Uric Acid，SUA）水平显著下降[7]。另一项纳入不同疾病的研究显示，高SUA患者（n=25）接受WMT短期治疗后SUA水平也发生下降，其中10例患者的SUA水平恢复到正常水平，但对正常尿酸患者的SUA水平没有明显影响[8]。此外，研究还观察，11名患者痛风发作的频率和发作持续时间均出现了下降，其中2名患者在WMT治疗后随访的1年期间，未再发生急性痛风发作，提示WMT不仅调控尿酸代谢，还可能通过调节炎症反应改善临床症状[7]。肠道屏障功能的评估显示，治疗后患者血清内毒素和二胺氧化酶水平明显下降，表明WMT可能通过修复肠道屏障完整性减少内毒素入血，从而减轻全身炎症反应和降低血尿酸水平。2.1.4 代谢相关脂肪性肝病 为了探讨WMT对代谢相关脂肪性肝病（Metabolic Related Fatty Liver Disease，MAFLD）患者肝脏脂肪沉积的改善作用，广药大附一院对59例因不同原因接受WMT治疗且合并MAFLD的患者以及84例接受常规降糖降脂药物治疗的MAFLD患者进行了随访研究。研究结果表明，与接受降糖降脂药物治疗的患者相比，WMT治疗组患者的肝脏脂肪沉积及血浆胆固醇水平改善更为显著。此外，在完成两个疗程WMT治疗的患者中，42.9%肝脏脂肪含量恢复至正常水平的标准。纳入的59名MAFLD患者共接受WMT治疗167疗程，期间仅记录到3例轻微不良反应，轻微不良反应发生率为1.8%。该研究结果表明，WMT在改善MAFLD患者肝脏脂肪沉积方面具有较好的疗效和安全性[9, 10]。此外，广药附一院另外一项共纳入175例受试者的临床队列再次证实，WMT治疗可以全面优化MAFLD患者糖脂代谢，且随治疗周期增加疗效更显著，而传统药物治疗组同期无明显指标改善[11]。其中，首疗程肝脏脂肪衰减指数恢复率达21.21%，二疗程提升至40.91%，且对非MAFLD患者的糖脂指标无干扰，治疗过程未出现严重不良事件。2.1.5 高血脂症 广药附一院一项针对高脂血症患者疗效评估的研究表明，WMT作为独立干预手段对高脂血症具有显著且安全的调脂效果，在未联用降脂药物的高脂血症患者中，WMT可显著降低TC、TG、LDL-C水平，且多疗程治疗、经下消化道途径给药的患者降脂效果更显著，同时还能改善患者体质量指数和空腹胰岛素水平，展现出广泛代谢获益；该疗法安全性良好，不良事件发生率仅1.20%且均为轻度自限性反应，无严重并发症，为他汀类等传统降脂药效果不佳、不耐受或依从性差的高脂血症患者提供了全新的替代治疗策略[12]。2.2 免疫相关疾病2.2.1 特应性皮炎 WMT在特异性皮炎（Atopic Dermatitis，AD）治疗中展现了显著的临床潜力。在广药大附一院的一项案例报告中[13]，以一名青少年男性AD患者为研究对象，该患者完成3个疗程的WMT治疗后，患者瘙痒得到有效控制，皮疹现象明显减少，皮肤整体外观变得更光滑。此外，与基线相比，每个WMT疗程后的特应性皮炎评分（SCORing Atopic Dermatitis，SCORAD）、湿疹面积和严重程度指数（Eczema Area and Severity Index，EASI）、数字评定量表（Numerical Rating Scale，NRS）和皮肤科生活质量指数（Dermatology Life Quality Index，DLQI）评分显着降低。重要的是，在WMT的三个疗程中未观察到不良事件。患者在接受3个疗程的WMT后对芝麻、动物毛发和花粉不再过敏，且血清EOSR、TNF-α和IL-6水平降低到正常水平。进一步研究菌群结构分析显示，皮肤病变中金黄色葡萄球菌的数量显着减少，WMT后肠道微生物群逐渐多样化和改变，有益菌（如双歧杆菌）种类的丰度显著增加。在皮肤症状得到改善的同时，还意外发现肠道功能（如排便频率和性状）恢复正常，提示WMT可能通过调节肠-皮肤轴发挥多系统调节作用。安全性方面，患者没有明显的不良反应，与既往WMT研究的安全性数据一致。这一案例报告强调了WMT作为AD治疗策略的潜在有效性。2.2.2 慢性荨麻疹与食物过敏 尽管WMT在过敏反应（包括慢性荨麻疹与食物过敏等）中的应用仍处于研究阶段，但已有一些研究表明其潜在疗效。WMT通过重建肠道微生态平衡，减少食物等过敏原的免疫反应。在广药大附一院的一项案例报告中，AD患者接受WMT治疗后，皮肤损伤显著改善，瘙痒从治疗前的重度降至轻度[13]。另外，广药大附一院报告了一例有荨麻疹病史并伴有腹痛和食物过敏的患者，在接受4次WMT治疗后，风团、腹痛和食物过敏得到了完全且持续的改善[14]。肠道微生物群分析显示厚壁菌门与拟杆菌门的比例降低，这可能与维持肠道微生物稳态有关。这些数据提示，WMT可能通过调节肠道微生物群稳态、抑制Th2型免疫反应及减少过敏原敏感性，从而改善皮肤和消化道症状。尽管现有案例样本量较小，但结果为WMT在过敏性疾病中的机制探索和临床应用提供了初步证据。 2.2.3 食物不耐受 广药附一院在2025年报道首例WMT治疗自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder，ASD）合并52种食物重度不耐受的儿科病例，采用无创口服儿科专用WMT胶囊的给药方式，以每日9粒、1疗程120粒的剂量为7岁ASD患儿实施连续2疗程治疗。临床疗效显著，患儿经治疗后全身皮疹消退、粪便性状恢复正常，对大米、小麦、牛奶等既往重度不耐受食物恢复耐受，90项食物特异性IgG抗体检测显示0级耐受食物从38种增至65种，BMI从12.9持续提升至15.4，且治疗全程依从性高、无不良反应，仅出现腰果/杏仁不耐受加重、玉米/蘑菇/辣椒素新发轻度不耐受的过渡性波动，为WMT在这类复杂患者群体中的应用提供了可复制的临床方案[15]。2.3 神经系统疾病2.3.1 自闭症谱系障碍 在儿童ASD这一顽疾的治疗上，广药大附一院团队更是实现了前所未有的突破。截止2024年底，该团队用于治疗自闭症的肠菌移植更是达到了5028例次，成功帮助众多自闭症患儿显著改善了症状，提高了生活质量和社交能力。WMT显著降低ASD患者异常行为检查表（Aberrant Behavior Checklist，ABC）、儿童自闭症评定量表（Childhood Autism Rating Scale，CARS）和儿童睡眠障碍量表（Sleep Disturbance Scale for Children，SDSC）的分数，同时便秘、异常粪便形式和腹泻的发生率显着降低（均P < 0.05）[16-18]，而接受WMT治疗的其他儿童粪便形态和睡眠障碍没有恶化[19]，且WMT后无明显的严重不良临床事件发生。其中，随着WMT疗程递增，ASD患儿粪便形态正常的比例逐渐增加，便秘儿童的比例逐渐下降（在第4次WMT后减少到0）[16]。值得注意的是，未接受辅助干预、病程延长且症状更严重的ASD患者经WMT治疗后的改善反应更为明显[18]。这表明WMT可用作改善ASD相关症状的治疗方法。随后，一项由83例ASD患儿接受WMT治疗的结果报道，随治疗疗程增加，CARS、ABC、SDSC评分呈渐进式显著降低[20]。这项研究表明WMT治疗疗程与ASD疗效正相关。 由于受年龄小和疾病本身的影响，ASD儿童的沟通、协调和依从性较差。广药大附一院评估了ASD儿童经内镜肠管（Transendoscopic Enteral Tubing，TET）的安全性和可行性[7, 21]。在这项研究中，共有38名参与者接受了124例次结肠TET导管插入术。TET手术平均时间为15分钟，成功率为100%。其中，高资历医生和低资历医生的TET手术时间无显著差异。在123例（99%）手术中，TET允许连续6天完成WMT治疗；在118例（95.2%）手术中，管子在疗程结束后自发脱落，平均TET管保留时间为8天。治疗过程中无堵塞发生，留置管不会妨碍儿童的日常活动或诱发任何不良事件。所有参与者的家长都表示对TET非常满意。这些结果证明了结肠TET的安全性和可行性，这是一种用于WMT治疗的新型介入内窥镜技术，以期提高WMT后期治疗效率。 有趣的是，广药附一院一项纳入44例ASD患者的前瞻性研究发现，单供体与多供体WMT的疗效具有等效性，虽首个疗程后单供体组的ABC、SDSC评分改善程度显著优于多供体组，但第二个疗程后两组评分差异消失，这一结果为临床中难以获取单一供体连续粪便样本的实际情况提供了可行的治疗方案选择。同时研究发现WMT治疗有效率达64.71%，供体菌群定植能力或与疗效相关，且多供体WMT可显著提升患者肠道菌群α多样性，使其与单供体组趋于一致，为临床菌群移植的供体选择策略提供了关键依据[21]。2.3.2 特发性震颤 特发性震颤（Essential Tremor，ET）目前缺乏有效的治疗方法，主要原因在于其潜在病理机制仍未完全阐明。然而，近年来研究表明，微生物组-肠-脑轴可能为ET的治疗提供新的干预策略。广药大附一院的研究团队发现，ET患者的肠道微生物群特征表现为γ-氨基丁酸（Gamma Aminobutyric Acid，GABA）合成能力受损，伴随粪便GABA浓度的降低。然而，WMT可通过富集GABA产生菌，调节肠-脑轴信号传导，从而提高中枢GABA水平[22]。此外，该团队的一项临床病例研究报道表明，一名ET患者在接受四个疗程的WMT治疗后，其震颤评分从治疗前的5.5显著降低至1.0[23]。进一步的动物实验亦证实，将ET患者的肠道微生物群移植至小鼠可诱发震颤症状，从而进一步验证了肠道微生物群在ET发病机制中的关键作用。这些研究结果揭示了ET与肠道微生物群之间的密切关联，并为基于WMT的ET治疗和管理提供了新的科学依据。2.4 消化系统疾病2.4.1 幽门螺杆菌感染 在2020年，广药大附一院在全球范围内首次报道WMT在根除幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）治疗中展现出一定潜力。该研究纳入32例Hp感染患者，通过WMT治疗后，总根除率为40.6%，其中根除Hp的患者胃蛋白酶原比值（Higher Pepsinogen Ratio，PGR）显著高于未根除Hp的患者（P < 0.05），这提示WMT前PGR的增加似乎与WMT的疗效有关[24]。其中胃蛋白酶原比值>3.0的患者疗效更佳，且未观察到严重不良反应（如继发感染、腹泻或便秘）。尽管根除率低于传统抗生素疗法，但WMT的独特机制可能为抗生素耐药或反复治疗失败的患者提供新思路[24]。2.4.2 功能性肠病 WMT通过调节肠道微生物群，缓解功能性肠病（Functional Bowel Disease，FBD）患者的腹痛、腹泻和便秘等症状。广药大附一院研究表明，WMT对功能性便秘具有显著疗效[25]。其中，难治性便秘患者接受WMT治疗后患者的排便费力、大便干结、排便不尽感、肛门直肠梗阻感和排便频率减少的症状均得到显著性改善，随访24周的总体临床改善率和临床缓解率分别为68.3%和54.0%、63.5%和54.0%、以及57.1%和44.4%。另一项研究通过对FBD患者WMT治疗前后的肠道屏障功能和症状进行评估，结果显示，WMT对FBD症状的改善显著优于益生菌组的治疗（P < 0.05），而且WMT组肠道屏障损伤患者例数也显著少于益生菌组（P < 0.05）[26]。另外，WMT对FBD的这种改善进一步反映为D-乳酸水平的降低（P < 0.05）。这些结果表明，WMT有望作为FBD中肠道微生物群调节的治疗选择。此外，对于常规治疗无效的肠易激综合征的患者，在接受2 ~ 4个疗程的WMT治疗后，患者的粪便性状和临床症状均得到显著改善作用，且在治疗6个月后所有患者均无不良反应和病原体传播性疾病发生[27]。WMT作为一种创新的治疗方法，为常规治疗无效的FBD患者提供了新的希望。2.4.3 胃食管反流病 广药大附一院开展的一项研究首次证明，WMT对复发性胃食管反流病（Gastroesophageal Reflux Disease，GERD）且质子泵抑制剂（Proton Pump Inhibitor，PPI）依赖患者具有显著疗效[28]。在这项临床研究项目中，受试者分为WMT组（n=15）和PPI组（n=12），经治疗后1个月的总缓解率分别为93.3%和41.7%。同时，WMT组和PPI组的总缓解率分别为93.3%和41.7%。与PPI组相比，WMT组在GERD问卷评分（P = 0.004）、反流病问卷评分（P = 0.003）和缓解时间（WMT组8个月，PPI组2个月，P = 0.002）均表现出显著性的差异，其中WMT组9例持续缓解6个月以上（最长缓解时间19个月），PPI组仅只有2例。此外，WMT组在烧心、反酸、胸痛、反流、睡眠障碍方面的改善优于PPI组。WMT组及PPI组PPI剂量的减少分别比为80%和33.3%，在接受WMT治疗后，72.7%继续使用PPIs的患者减少了PPI剂量，4个按需使用PPI的患者也都减少了PPI剂量。另外，WMT组有33.3%的患者维持症状缓解并停止服用PPIs，而PPI组为16.7%。随着WMT治疗疗程数的增加，缓解率增加，完成4个疗程以上WMT的患者反应率达到83.3%。总之，这些结果揭示了WMT可能通过增加肠道微生物群的结构多样性和均匀缓解GERD患者症状，减少PPI依赖性。2.4.4 WMT在治疗就医时意外改善胃功能 广药附一院一项研究显示：73例接受至少2个疗程WMT治疗的患者，在WMT治疗过程中胃功能意外得到改善。该结果显示WMT可显著降低患者血清胃泌素-17（G-17）和胃蛋白酶原I（PGI）水平，且G-17的降低幅度显著优于对照组（50例接受常规治疗的患者），同时能下调C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）等炎症标志物，缓解胃肠道症状（GSRS评分显著降低）并提升患者生理和心理健康相关生活质量（SF-36 PCS、MCS评分升高）。WMT的临床安全性突出，不良反应发生率仅4.81%，且均为腹泻、头晕等轻微一过性症状，其治疗方案采用标准化的供体筛选、菌液制备及“三三原则”给药方式，适用于FBD、器质性胃肠病等多种疾病，其中FBD患者对WMT的应答性相对更高，是主要的受益人群[29]。这说明WMT治疗展现出对胃黏膜状态的改善价值及良好的临床适用性。2.5 其他系统疾病2.5.1 高血压病 广药大附一院团队对260例患者进行了分析，其中包括73例高血压患者和187例正常血压患者[30]。研究结果表明，WMT可显著改善高血压患者的血压水平。在接受第1个疗程的WMT治疗后，高血压患者的收缩压和舒张压均显著降低；而在第2个疗程后，收缩压进一步得到显著改善。进一步分析发现，因器质性疾病（如炎症性肠病、慢性肝病和胃食管反流病）接受WMT治疗的高血压患者，其降压效果显著优于因功能性疾病（如功能性肠病、功能性消化不良和肠道微生物群失调）接受WMT的高血压患者。此外，未接受降压药治疗的高血压患者以及采用下消化道置管方式进行WMT治疗的患者，其降压疗效更为显著。同时，WMT治疗对血压正常个体的血压水平无显著影响。安全性评估结果显示，WMT治疗的不良反应发生率为3.07%，主要表现为轻度腹痛、腹胀及腹泻，且所有患者均未发生严重不良反应。该研究表明，WMT通过纠正肠道微生态紊乱，可能为高血压的安全有效治疗策略提供新的科学依据。2.5.2 慢性肾脏疾病 肠道微生物群组成的变化是慢性肾脏疾病（Chronic Kidney Disease，CKD）的标志，针对肠道微生物群的干预措施是治疗CKD的有效方法。广药大附一院该研究团队对78例因不同原因接受WMT治疗且合并肾功能异常的患者进行了随访分析[31]。研究结果显示，与治疗前相比，WMT治疗后患者的血肌酐、尿素氮及尿酸水平显著降低，而肾小球滤过率明显升高。此外，接受WMT治疗的患者其肾功能改善程度显著优于未接受WMT治疗的患者。进一步的亚组分析表明，经下消化道途径实施WMT的患者较经中消化道途径患者表现出更显著的肾功能改善效果。进一步分析168例接受WMT但肾功能正常的患者发现，WMT对肾功能正常个体未产生显著影响，提示WMT在改善肾功能异常的同时，对正常肾功能无扰动作用。这一发现为WMT在肾功能异常的干预和治疗提供了新的科学依据，并支持WMT作为潜在的有效治疗策略。2.5.3 慢性病性贫血 广药大附一院团队对37例接受WMT治疗的慢性病相关性贫血（Chronic Disease Anemia，ACD）患者进行了分析[32]。研究结果显示，在WMT治疗的第1、2和3个疗程后，分别有27.02%、27.78%和36.37%的患者其血红蛋白水平恢复至正常范围。进一步的定量分析表明，ACD患者的血红蛋白水平在WMT治疗的第1、2个疗程后均显著升高。亚组分析结果显示，相较于由衰老因素导致的ACD患者，因其他慢性疾病导致的ACD患者对WMT的治疗响应更佳。此外，经下消化道途径进行WMT的患者，其红细胞改善效果显著优于经中消化道途径接受WMT的患者。为了评估WMT对血液指标的潜在影响，该研究对53例接受WMT但无贫血的患者进行了分析，结果显示，WMT治疗对无贫血个体的血红蛋白、红细胞及网织红细胞水平均无显著影响，提示WMT不会干扰无贫血患者的血液学参数。该研究表明，WMT可改善慢性病相关性贫血患者的血红蛋白水平，为ACD的治疗提供了一种新的潜在策略。2.5.4 放射性肠炎 慢性放射性肠炎患者的肠道微生物群常表现为多样性降低和致病菌丰度增加。这种失调可能导致肠道屏障功能受损，促炎性细胞因子（如IL-6、TNF-α）增加，进而加剧肠道炎症和损伤。广药大附一院的一项病例报告显示，1名45岁女性患者宫颈癌放疗后出现慢性出血性放射性直肠炎，这对其生活带来不便。该患者在接受4疗程WMT治疗后腹痛、腹泻和血便症状显著缓解，直肠粘膜炎症改善；同时，通过16S rRNA测序显示，治疗后患者肠道微生物组成趋近于供体[33]。这说明WMT可以通过修复慢性出血性放射性直肠炎患者的细菌群落结构来缓解便血和腹泻的症状。2.5.5 WMT在治疗就医疾病时意外改善斑秃 斑秃是与遗传、自身免疫及其他多种因素有关的一种脱发性疾病。斑秃和肠道微生态失衡可能也存在关联。1例86岁的老年患者，因非感染性腹泻合并右枕部斑秃，同时伴有抑郁状态，在接受WMT治疗后，腹泻好转，抑郁症状改善，斑秃处重新长出毛发，并且原来的白发转黑，颜面部色斑消失，提示WMT可能具有治疗斑秃及抗衰老效应[34]。2.5.6 WMT在治疗就医疾病时意外改善月经紊乱相关问题 月经作为育龄妇女特有的周期性生理现象，标志着女性已进入成熟的生殖状态，对调节女性生理健康和生殖起着关键作用。广药附一院的一项研究首次聚焦WMT对育龄期女性月经相关问题的干预价值[35]。该研究纳入23例接受WMT治疗的育龄期女性，经1~3个疗程干预后发现，WMT可显著提升患者 SF-36 量表中总体健康、社会功能、心理健康等维度得分，降低抑郁（SDS）、焦虑（SAS）量表评分，且首个疗程干预后经FDR校正的月经周期改善具有统计学意义，经量也呈下降趋势；且随治疗疗程推进，患者生活质量、情绪状态及月经相关症状的改善趋势持续存在，为育龄期女性月经紊乱合并情绪问题的临床干预提供了全新的微生态治疗方案。3 WMT的作用机制解析3.1 肠道微生态重塑：疾病治疗的基石3.1.1 肠道微生物结构与功能恢复 越来越多的研究报道，健康和多样化的肠道微生物群对机体代谢系统、免疫系统和肠道稳态中发挥着重要作用。肠道微生物群失调定义为与健康对照相比菌群的多样性减少或种类、功能发生变化。调节肠道微生物群以恢复平衡和多样化的菌群及其功能，对于治疗或预防类生理和健康的多种疾病具有重要价值。广药附一院发现，WMT通过输入健康供体的功能菌群，纠正受体菌群失调。MS患者接受WMT治疗后肠道中的有益菌种厚壁菌门（Firmicutes）丰度增加，其中的Roseburia gutis、Bryantella forexigens和Megamonas hypermegale能产生短链脂肪酸，有助于改善MS患者的胰岛素敏感性。MAFLD患者和健康个体之间肠道微生物群组成的差异主要表现为：益细菌的丰度显着下降（粪杆菌、毛螺菌科NK4A136组和瘤胃球菌）和病原菌（特别是奈瑟菌）的丰度显着增加[10]。MAFLD患者在施用WMT调节肠道微生物群后，其肠道微生物群的有益菌属（双歧杆菌属、普拉梭菌属和巨球菌属等）的丰度显著增加，而奈瑟菌等致病菌的水平明显降低[36, 37]。此外，与健康对照组相比，ASD[17, 38]、CKD[31]、ACD[32]等患者的肠道微生物群多样性和丰富度较低，同样表现为有益细菌的丰度较低，条件致病菌的丰度较高。广药附一院发现肠道内Bacteroides、Flavonifractor、Parasutterella等菌群下调与ASD患儿的睡眠障碍相关，而ASD儿童的睡眠障碍会加重ASD的主要症状，但是WMT靶向并逆转了这种菌群现象，以减少毒性代谢的产生并改善解毒，从而改善ASD及其睡眠障碍症状[17]。特别值得注意的是，广药大附一院在WMT治疗的过程中，为尽可能保持菌群的新鲜度和活力，健康菌群的制备和移植的所有过程都在1小时内完成。这说明WMT的本质是肠道微生态的结构重建与功能重编程，而非简单的“菌群置换”。3.1.2 菌群代谢产物调控 肠道微生物群代谢产物（如短链脂肪酸、胆汁酸等）是WMT发挥作用的关键介质，也是连接菌群与宿主代谢的核心桥梁。广药附一院发现，ACD患者肠道内的微生物丰度不仅降低，其组成和功能也发生显著改变[31]。WMT通过改变肠道微生物群的组成，并恢复产生丁酸盐的有益菌Lachnospiraceae NK4A136和Butyricicoccus丰度，从而缓解缺铁性贫血的女性的相关症状。对于肾功能不全的患者，WMT后毒性微生物群丰度降低，可能是以减少三甲胺-N-氧化物的产生来促进毒素伴随着尿排泄，从而改善肾素-血管紧张素-醛固酮系统[32]。在代谢综合征患者中，WMT增加次级胆汁酸（如脱氧胆酸），激活法尼醇X受体，改善胰岛素抵抗[2, 32]。此外，WMT通过增强产GABA菌群（如乳酸杆菌）的定植，提升自闭症儿童脑内GABA水平，改善睡眠障碍[17]。同时，WMT抑制脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）入血，使血清LPS结合率蛋白下降，减轻全身炎症[2]。百岁老人肠道中分离的植物乳杆菌124（LP124）介导衰老小鼠肠道菌群-代谢物-宿主的互作网络，以LP124的代谢物康酸（MA）作为核心活性代谢物，可通过调控肠道菌群代谢谱，上调牛磺鹅去氧胆酸、3-羟基丁酸等有益代谢物，实现对宿主全身炎症、氧化应激及肠道屏障的系统性调控，同时百岁老人肠道菌群的高氧化还原能力也为宿主提供了持续的抗氧化保护，最终形成良性循环的协同抗衰网络[39]。3.2 肠道屏障修复与免疫稳态调节3.2.1 肠黏膜屏障功能增强 慢性肝病和代谢性疾病常伴随肠道通透性增加。随着肝脏疾病发生的进展，患者越容易出现肠粘膜损伤、肠道通透性增加和细菌移位，不同并发症对慢性肝病患者肠道屏障功能影响不同[40]。通过总结发现改变创伤性脑损伤患者肠道微生物群结构,可以改善其肠道屏障功能，有效阻止肠道内细菌及内毒素移位，从而减轻由小胶质细胞极化介导的神经创伤后持续存在的继发性损伤[41]。WMT通过上调紧密连接蛋白（ZO-1、Occludin）表达，减少脂多糖易位，抑制全身炎症反应。动物实验表明，WMT通过抑制TLR4/NF-κB通路，减轻MAFLD的肝损伤[42]。3.2.2 免疫平衡调控 WMT恢复肠道微生物群，调节Th17/Treg细胞比例，抑制促炎因子（IL-6、TNF-α、IL-17A、IL-23）释放，促进抗炎因子（IL-10、TGF-β）分泌[13, 43]。在特应性皮炎患者中，WMT降低血清IgE水平，抑制Th2型免疫反应，同时修复皮肤菌群（如增加表皮葡萄球菌），降低嗜酸性粒细胞比率和促炎因子（如TNF-α和IL-6）的血清水平[13]。对于痛风患者，WMT减少中性粒细胞胞外陷阱形成，缓解尿酸结晶诱发的炎症[7]。另一方面，患者肠道功能得到修护后，可进一步改善酶缺乏、组胺代谢紊乱、FODMAPs发酵异常等食物不耐受病理环节，以恢复营养吸收、提升机体免疫[15]。3.3 代谢调控：从局部到全身3.3.1 脂质与糖代谢改善 WMT通过调节胆汁酸代谢和短链脂肪酸等代谢产物的产生，前者激活FXR和TGR5受体，调控FXR-FGF15和TGR5-GLP-1信号轴，减少肝脏脂质沉积[9, 37][44]，临床研究显示，WMT显著降低血清甘油三酯和低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白[4, 45]；后者则激活G蛋白偶联受体、促进GLP-1和PYY分泌、抑制组蛋白去乙酰化酶，改善肠道糖吸收与胰岛素敏感性，逆转胰岛素抵抗[44]。在糖尿病前期患者中，WMT通过调控GLP-1分泌和AMPK通路，从源头上改善胰岛素敏感性[5]，进一步实现血糖、血脂代谢的综合调控。此外，WMT可通过重构患者肠道菌群结构（如增加Amedibacillus、UCG-002等有益菌丰度）和血浆代谢谱（如上调溶血磷脂酰胆碱等代谢物），恢复外周ILC3s及整合素α4⁺ILC3s的数量，进而促进ILC3s依赖整合素α4的肝脏归巢，通过IL-22介导的肝脏脂质分解代谢增强，实现血脂水平改善，动物实验进一步验证了整合素α4是介导ILC3肝脏归巢和WMT降脂效应的关键分子，阻断该分子会显著削弱WMT的代谢获益[12]。3.3.2 尿酸代谢调节 WMT通过富集尿酸分解菌（如双歧杆菌）和抑制黄嘌呤氧化酶活性，降低血尿酸、二胺氧化酶、D-乳酸和内毒素水平[8, 46]。动物进一步实验证实，WMT可减少尿酸盐结晶沉积，缓解痛风症状[7]。3.4 多器官交互效应与多系统疾病治疗3.4.1 肠-脑轴与神经精神疾病干预3.4.1.1 神经递质与鞘脂代谢 WMT通过调节肠道微生物群合成GABA、5-HT等神经递质，影响中枢神经系统功能。在特发性震颤患者中，WMT通过增加肠道中产GABA细菌的丰度提高患者肠道及中枢GABA水平，进而缓解震颤[47, 48]。此外，WMT通过调控鞘脂代谢（如鞘氨醇-1-磷酸通路），改善肥胖相关认知功能障碍[5]。WMT也可以通过富集拟杆菌BF839等有益菌、抑制萨特氏菌等ASD相关致病菌，调控神经活性代谢物和神经递质分泌，协同改善ASD核心症状与胃肠道合并症[15]。3.4.1.2 自闭症谱系障碍的改善 WMT显著改善ASD患儿的核心症状（如社交障碍、刻板行为、睡眠障碍等），其机制与恢复菌群代谢物平衡、降低神经炎症相关[17, 19]。一方面，WMT可以上调Prevotella_9，增加葡糖二酸及其盐的产生，发挥神经保护作用；另一方面，WMT逆转拟杆菌上调或Prevotella_9下调可能通过增强脂肪酸β氧化（与θ脑波异常相关）引发睡眠障碍的过程；此外，拟杆菌/黄酮菌促进其降解生成毒性醛类，WMT通过调节菌群减少此类代谢物，改善中枢神经功能。值得注意的是，患者接受多次WMT治疗可增强疗效，提示菌群定植需长期动态调控[16]。3.4.2 肠-肝轴与MAFLD MAFLD患者及小鼠肝脏中起保护作用的3型固有淋巴细胞（3 Innate Lymphoid Cells，ILC3）显著减少。WMT可促进肠道ILC3表达肝脏归巢趋化因子受体CXCR6，进而促进其迁移至肝脏。肝脏中的ILC3可分泌促进脂肪代谢的细胞因子IL-22减轻肝脏脂肪沉积[10]。该研究深入阐明“肠道微生物群调控肠道免疫细胞迁移至肝脏”的免疫机制，为“肠-肝轴”的假说提供了新的理论依据。此外，在肝性脑病中，WMT通过抑制产氨菌（如尿克雷伯菌属）等，减少血氨和PEA等神经毒性物质的积累，促进尿素循环，从而改善认知功能[43]。3.4.3 肠-肾轴与慢性肾病 WMT可显著提高患者肠道微生物群的多样性，重塑肠道微生物群结构，并增加多种有益菌的丰度。此外，WMT治疗后，肾功能异常患者的尿液代谢物特征发生显著变化，多种有害代谢物（包括马尿酸、肉桂酰甘氨酸及吲哚）的排泄显著增加。该研究表明，WMT可能通过增加肠道微生物群多样性、调节菌群结构及促进有害代谢物排泄等机制，改善肾功能异常患者的肾功能[31]。3.4.4 肠-皮肤轴调控 在特应性皮炎中，WMT的作用机制可能通过“肠-皮肤轴”介导调控机体免疫反应。广药附一院的一项报告发现，AD患者经WMT，治疗后血清炎症因子IL-4和IL-13水平分别下降，同时肠道屏障功能标志物水平降低[13]。此外，皮肤菌群中益生菌（如表皮葡萄球菌）的丰度增加，可能通过竞争性抑制病原菌定植和调节局部免疫应答来改善皮肤屏障功能。这表明WMT通过修复肠道屏障完整性和皮肤菌群多样性、减少内毒素入血和抑制全身炎症反应发挥疗效。3.4.5 肠-胃轴调控 WMT通过重塑肠道微生态平衡介导“肠-胃轴”调控，实现胃功能改善与炎症缓解的双重效应。一方面，WMT显著提升肠道菌群α多样性，如Agathobacter、Erysipelotrichaceae_UCG-003等有益菌属丰度改变，同时肠道菌群与胃功能标志物存在特异性关联，如幽门螺杆菌抗体与大肠杆菌-志贺菌、阿克曼菌正相关，G-17与氨基酸球菌属显著正相关，提示菌群代谢可能通过神经内分泌、代谢通路调控胃泌素分泌与胃黏膜功能；另一方面，WMT的抗炎效应是改善胃黏膜健康的关键环节，其降低的CRP水平与PGI变化呈显著正相关，通过抑制系统性炎症，减少胃黏膜的炎症损伤，同时修复黏膜屏障，且菌群重构后产生的短链脂肪酸等代谢物可调节胃肠激素分泌与黏膜免疫，进一步介导胃功能标志物的正常化，为WMT通过肠菌调控干预胃黏膜病变提供了微生态机制依据。3.4.6 肠-舌轴微生态调控与疾病的关系3.4.6.1 肠-舌轴与MAFLD MAFLD患者存在显著的舌面菌群失调，且该失调与肠-肝轴微生态紊乱密切关联，WMT通过调控肠道菌群进而重塑舌面微生态，实现对肝脏脂肪代谢的调控。一方面，MAFLD患者舌面条件致病菌（卟啉单胞菌、奈瑟菌、消化链球菌等）丰度显著升高，有益菌（巨球菌、梭菌属等）丰度降低，且部分菌群与疾病临床指标强相关，如卟啉单胞菌、红球菌与肝脏脂肪衰减正相关，奈瑟菌与肝纤维化BARD评分正相关，这些菌群可作为评估MAFLD疾病严重程度的潜在生物标志物；另一方面，WMT治疗后，患者舌面条件致病菌（消化链球菌）丰度显著下降，毛螺菌科、双歧杆菌等益生菌丰度升高，MAFLD模型小鼠中肠球菌等条件致病菌也明显减少，且双歧杆菌、卟啉单胞菌等菌群变化与治疗后临床指标改善相关，可作为评估WMT疗效的标志物。此外，研究证实口腔菌群可向肠道移位并影响肝脏代谢，WMT通过修复肠道菌群稳态，不仅改善肠道屏障与脂质代谢，还可调控舌面微生态，打破肠-口-肝轴的病理循环，这也是其发挥MAFLD治疗作用的核心机制[11]。3.4.6.2 肠-舌轴与ASD 广药附一院何兴祥教授团队在ASD治疗过程中发现，WMT可同时重塑患儿肠道与舌苔菌群结构[20]。该团队首次揭示了ASD中舌苔-肠道菌群的互作关系在治疗中的关键作用：一方面，健康菌群移植可通过调节肠-脑轴发挥作用，在ASD无菌小鼠模型中，移植健康儿童肠道菌群能显著改善小鼠社交障碍、重复行为等自闭症样表现，降低脑内Th17细胞比例与促炎细胞因子水平，同时修复肠道屏障、调节肠道菌群代谢，减少可诱导自闭症样行为的3-（3-磺氧基苯基）丙酸生成；另一方面，舌苔与肠道菌群存在紧密的共生关联，ASD患儿中与临床症状相关的舌苔菌属（二氧化碳嗜纤维菌、戴尔福特菌等）与肠道菌属呈强相关性，且WMT可同时调控二者的结构与功能，证实肠道-舌苔微生物轴在ASD发病及治疗中均发挥重要作用。同时，菌群结构的改变直接关联治疗效果，治疗前肠道中别样杆菌、氨基酸球菌等菌属丰度较高，或舌苔中卟啉单胞菌、孪生球菌等菌属丰度较高的患儿，更易获得优异的WMT治疗应答。3.4.7 肠道-脑与内分泌 WMT治疗对育龄期女性情绪和月经的双重调节，其核心机制围绕肠道菌群重构展开[35]。一方面，肠道菌群多样性提升和有益菌丰度增加，可通过代谢产生短链脂肪酸等产物维护肠道屏障完整性、抑制慢性炎症，进而间接调控下丘脑-垂体-卵巢轴功能，调节雌孕激素比例，改善月经周期和经量等指标；另一方面，WMT通过肠道-脑轴调节中枢神经系统功能，改善患者抑郁、焦虑等负性情绪，而情绪改善又可反向调节神经内分泌，缓解月经不适，形成生殖健康与心理健康的良性循环。4 临床挑战与未来方向4.1 临床挑战与数据支撑4.1.1 特殊患者标准化流程的不足 尽管广药大附一院已实施WMT超过1万例次（覆盖十大病种如儿童自闭症、代谢综合征等），并开发了肠菌胶囊等制剂，但长期安全性仍需更多数据支持[49]。例如，针对免疫脆弱人群（如儿童、老年人）等特殊患者的潜在风险尚未完全明确。4.1.2 疗效的个体差异与机制不明 数据显示，WMT对MAFLD患者的疗效差异显著：瘦型患者的肝脏脂肪减少效果优于肥胖患者，可能与肠道微生物群基线差异相关。此外，高血糖患者的血糖改善效果俱佳，但部分患者因饮食或生活方式干预不足导致复发。机制研究仍需深化。例如，WMT改善特发性震颤的案例中发现植物乳杆菌L5通过调节GABA代谢发挥作用，但具体分子通路尚未完全阐明。4.1.3 适应症的边界与伦理争议 WMT在自闭症治疗中显示出改善了核心症状（如社交能力提升、刻板行为减少），但现有研究样本量较小，需更多多中心临床试验验证。伦理问题涉及公众接受度与商业化风险。例如，广药大附一院报道的WMT后老年患者“白发转黑”案例虽具吸引力，但可能引发过度医疗或商业炒作争议。4.1.4 长期疗效与复发风险 回顾性研究显示，代谢综合征患者接受WMT后，短期（3个月）血糖、血脂改善显著，但5-10年或更长时间的复发率需进行随访评估。而且，肠易激综合征患者治疗后症状缓解，但需持续跟踪以评估肠道微生物群稳定性。此外，WMT可显著改善ASD患儿核心症状（ABC、CARS评分降低）、胃肠道并发症及睡眠障碍，且治疗疗程与疗效正相关，3~6个疗程效果更显著，合并胃肠症状的患儿应答更佳，单供体与多供体WMT疗效相当，为临床供体选择提供灵活性。同时，WMT联合常规康复训练的疗效优于单一干预，且相较益生菌治疗能更有效调节菌群结构，其疗效可长期维持，部分研究显示随访2~5年仍有显著改善[21]。4.1.5 肠菌移植制剂病原体检测 广药附一院何兴祥教授、吴礼浩主任、谢文瑞主任受邀参与制定的《肠道菌群移植制剂病原体检测专家建议（2025版）》[50]针对肠菌移植临床应用中制剂病原体传播的安全风险，明确了FMT制剂病原体检测的全流程规范，检测样本以菌液、菌群胶囊为主，其采集、保存、运输需与临床移植制剂处理一致，也适用于供体粪便筛查；检测范围全面覆盖细菌、病毒、真菌、寄生虫及非典型病原体，对感染性腹泻常见致病菌、耐药条件致病菌、致病性产毒菌等需强制排除，且针对免疫低下等重点人群制定更高检测标准，额外排除非结核分枝杆菌、巨细胞病毒等特殊病原体；检测方法优先选用可同时检测病原体核酸、毒力基因和耐药基因的mNGS或tNGS等多靶点核酸检测技术，镜检、培养法、抗原检测等作为补充，同时区分了FMT制剂病原学质控与供体筛查的差异，要求制剂每批必检并结合国家食品安全标准，为FMT制剂的病原学质量管理提供了标准化指导，以此提升FMT临床应用的安全性与规范性。4.2 未来发展方向4.2.1 技术创新与精准化治疗 选择性菌群移植（SMT）：广药大附一院与广东省科学院合作，筛选出产GABA的植物乳杆菌L5，可靶向改善特发性震颤，减少不良反应。 多组学技术整合：结合宏基因组学与代谢组学，解析肠-脑轴、肠-肾轴机制。例如，WMT通过调节肠-肾轴改善慢性肾病患者的肾功能（血肌酐下降率达45%）。4.2.2 扩大适应症与多学科整合 广药大附一院已在癫痫、斑秃、食物不耐受等非传统适应症中取得突破。例如，一名肠易激综合征合并癫痫患者接受WMT后停用抗癫痫药物且未复发，SF-36生活质量评分提升40%。联合营养学、免疫学等学科，形成整合治疗方案。例如，肿瘤患者通过WMT改善肠道屏障功能，延长带瘤生存时间（中位生存期延长6个月）。4.2.3 基础研究与临床转化并重 利用类器官与无菌动物模型，深入跨器官交互效应等机制研究，明确菌群调控疾病的分子通路，进一步开展大规模多中心临床试验，验证WMT在复杂疾病（如自闭症、癫痫等）中的疗效。4.2.4 无创舌苔菌群联合临床指标构建疗效预测 将无创采集的舌苔菌群作为核心微生态标志物，结合反映患者病理生理状态的传统临床指标，运用机器学习算法构建疗效预测模型[12]。通过整合舌苔微生物组的高维度差异信息与临床指标的量化数据，实现多源信息的互补验证，既可以解决单一临床指标预测精度不足的问题，又凭借舌苔采样的非侵入性、高依从性和可重复性，能够突破传统有创检测在临床推广中的局限，最终形成兼具高精准度与强实用性的疗效预判工具，为中医辨证客观化与临床个体化治疗决策的落地提供重要的方法学支撑。5 结论 广药大附一院团队的研究证实，WMT在代谢、免疫、神经、消化及血液系统疾病中具有治疗潜力，其核心机制在于重建肠道微生物群平衡及调控多器官交互网络。未来需通过技术创新、多学科协作和政策支持，让微生态医学造福于更多的病人。 参考文献： [1] Wu L, Lu X-J, Lin D-J, et al. 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Chinese Medical Journal, 2020; 133(19):2330-2332, DOI:10.1097/CM9.0000000000000954（何兴祥任Group 2的Chair。）（4）中华医学会肠外肠内营养学分会,上海预防医学会微生态专业委员会. 肠道菌群移植供体筛选与管理中国专家共识（2022版）. 中华胃肠外科杂志,2022,25(9):757-7655．（5）国家卫生健康委员会医院管理研究所,中华医学会肠外肠内营养学分会,中华医学会肠外肠内营养学分会肠道微生态协作组. 肠道菌群移植临床应用管理中国专家共识 （2022版）. 中华胃肠外科杂志,2022,25(9):747-756.（6）《肠道微生态技术/中国肿瘤整合诊治技术指南（CACA）》.第1版. 天津: 天津科学技术出版社,2023.（7）Preferred Reporting Items for Microbiotherapy (PRIM) Guidelines Across Medical Disciplines: An International Delphi Consensus（PRIM 2024），《journal gastroenterology and hepatology》,27 March ,2025 , https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jgh.16947.(8)广东省医学会微生态医学分会. 肠道菌群移植制剂病原体检测专家建议（2025 版). 中华临床感染病杂志（中英文），2025，18（3）：182-192. DOI：10. 3760/cma. j. issn. 1674-2397.2025.03.003等国际国内共识/指南8部。 *图源网络 声明： 原创内容（含文章、图片等）非经许可禁止转载，否则将追究法律责任。如需转载，请在微信公众号后台留言联系我们，转载时须在显要位置注明来源。 END

在人体肠道深处，栖息着万亿级微生物——它们构成的微生态系统，是调节消化吸收、免疫防御、代谢平衡的“隐形器官”。过去百年，人类与微生物的“相处模式”发生了一场颠覆性革命：从盲目“清除”有害菌的“屠菌时代”，逐步走向精准“重建”共生关系的“植菌时代”。这场变革不仅重塑了我们对微生物的认知，更催生了全新的疾病干预思路，微生态干预的核心范式，正从简单的“菌群清洗”转向精细的“微生态改造”。 早期，广谱抗生素是人类对抗微生物的“主力武器”，虽能快速压制致病菌，却如同“地毯式轰炸”，不分敌我地破坏有益菌群，引发耐药性、肠道屏障受损等连锁问题。而现代微生态干预，更像“生态修复工程”——通过益生菌、益生元等手段滋养有益菌群，甚至借助粪菌移植、基因工程菌等精准技术，重建平衡的微生态系统。这场从“毁灭”到“重塑”的转变，背后是人类对微生物与健康关系的深度觉醒。 一、发展脉络：微生态干预的三次时代迭代 微生态干预的发展，伴随的是检测技术的发展，同样也伴随着人类对微生物认知不断深化的历史。从无差别“屠菌”到精准“植菌”，每一个时代都带着鲜明的技术特征与认知烙印，逐步实现从“对抗”到“共生”的思维转变。 1. 1920s-1970s：“屠菌”时代——抗生素主导的“无差别清除” 1928年青霉素的发现，开启了微生物干预的“屠菌时代”。这一时期的核心逻辑是“致病菌导致疾病”，干预目标是用抗生素彻底清除体内致病菌。抗生素如同“广谱杀虫剂”，通过破坏细菌细胞壁、抑制核酸合成等机制，快速杀灭或抑制病原微生物，成功终结了肺炎、结核等感染性疾病的肆虐，成为现代医学的里程碑。 但随着应用深入，“屠菌”策略的弊端逐渐显现。抗生素无法区分“好菌”与“坏菌”，在杀灭致病菌的同时，会严重破坏肠道内双歧杆菌、乳酸菌等有益菌群，导致肠道微生态失衡；长期使用还会催生耐药菌株——这些“超级细菌”对多种抗生素产生抗性，让感染治疗陷入困境。研究发现，早期抗生素暴露（尤其是婴幼儿时期）可能破坏免疫耐受形成，增加炎症性肠病（IBD）等慢性疾病的发病风险；人们也逐渐意识到，盲目清除微生物并非长久之计。 2. 1980s-2010s：“喂养”时代——益生菌与益生元的“共生滋养” 随着对肠道微生态的认知加深，人类开始放弃“赶尽杀绝”的思路，转向“滋养有益菌群”的“喂养时代”。这一时期的核心技术是益生菌与益生元的应用，干预目标从“清除有害菌”转变为“增强有益菌活力”。 益生菌就像“外来援军”——通过补充双歧杆菌、乳酸菌等活的有益微生物，直接增加肠道内有益菌群的数量，帮助抑制致病菌生长；而益生元则是肠道有益菌的“专属肥料”，比如菊粉、低聚果糖等不可消化碳水化合物，能被有益菌选择性利用，促进其增殖，同时不被致病菌利用。这一阶段的干预逻辑是“滋养共生菌群，强化微生态屏障”，相比抗生素的“破坏性”，更具温和性与安全性，成本也较低。 不过，“喂养”时代仍有局限，那就是益生菌多来自发酵食品（含有的益生菌多为产生发酵风味，不具有明确功能性），进入人体后难以在肠道长期定植，效果短暂且个体差异大；多数益生元成分单一，无法精准靶向特定有益菌群，难以解决复杂的微生态失衡问题。对于炎症性肠病、严重菌群失调等疾病，单纯“喂养”往往效果有限。 3. 2010s-至今：“重塑”时代——精准技术主导的“微生态重建” 进入21世纪，测序技术、合成生物学的发展让微生态干预进入“重塑时代”。这一时期的核心逻辑是“精准重建共生生态”，不再满足于“补充”或“滋养”，而是通过粪菌移植（FMT）、下一代活菌药物（含基因工程菌）等技术，直接重构失衡的微生态系统。 这一时代的标志性技术包括：粪菌移植（FMT），指的是将健康人的完整菌群“移植”到患者体内，通过重建微生态平衡来进行疾病干预，目前Rebiotix公司的 RBX2660（商品名Rebyota）是全球首款获得美国FDA批准的粪便微生物疗法；精准活菌药物，如SER-109（源自健康人粪便的标准化菌群制剂），已获批用于治疗复发性艰难梭菌感染；还有针对特定疾病的定制化菌群组合，如Vedanta Biosciences 的 VE303 通过定制菌群预防复发性艰难梭菌感染；基因工程菌如Synlogic公司 的 SYNB1618 用于治疗苯丙酮尿症（PKU）。与前两个时代相比，“重塑时代”的干预更精准、更高效，尤其适用于传统方法难以解决的慢性微生态相关疾病，标志着微生态干预进入精准医疗阶段。 二、核心干预策略：三层级的“微生态修复工程” 根据微生态失衡的严重程度，现代微生态干预可分为三个递进的层级——我们可以简单归类为“清除层、支持层和重塑层”。这三个层级如同“生态修复”的不同阶段，分别对应“清除破坏者”“滋养有益者”“重建生态系统”的目标，共同构成完整的微生态干预体系。 1. 清除层（Ablation）：精准清除“生态破坏者” 清除层是微生态干预的“基础环节”，主要针对菌群失衡初期或存在明确致病菌的场景，目标是精准清除有害菌，为后续修复创造条件。与传统抗生素的“无差别清除”不同，现代清除技术更强调“精准性”，避免破坏有益菌群。 核心手段包括两类，一是窄谱抗生素，通过精准靶向致病菌的特定代谢途径，减少对有益菌群的损伤；二是噬菌体疗法，利用细菌的“天敌”——噬菌体，精准识别并裂解特定耐药菌株，如同“生物导弹”般精准清除有害菌。例如，针对炎症性肠病中常见的黏附侵袭性大肠杆菌，噬菌体疗法可实现精准靶向清除，同时保护肠道内的有益菌群（如Locus Biosciences公司的LBP-EC01噬菌体疗法处‌于II期临床试验阶段）。 2. 支持层（Support）：滋养有益菌群，强化生态屏障 支持层是微生态干预的“滋养环节”，适用于菌群失衡较轻、或清除有害菌后的修复阶段，目标是为有益菌群提供生长条件，强化微生态系统的稳定性与功能。这一层级的核心逻辑是“增强本土有益菌群的活力”，而非引入外来菌群。 主要手段包括三种：一是益生元，通过补充有益菌专属的“营养物质”，促进其增殖与代谢，比如膳食纤维可被肠道菌群发酵产生短链脂肪酸，短链脂肪酸能增强肠道屏障完整性、调节免疫；二是后生元，直接补充微生物代谢产生的有益产物（如短链脂肪酸、益生菌细胞壁成分），无需依赖活菌定植，适合肠道环境复杂的人群；三是饮食干预，通过调整饮食结构（如增加膳食纤维、减少加工食品），改变肠道微生态的“营养环境”，引导有益菌群自然增殖。研究表明，低纤维饮食会导致肠道菌群侵蚀肠道黏液层，增加炎症风险，而高纤维饮食则能显著改善菌群多样性。 3. 重塑层（Replacement）：精准植入有益菌群，重建共生系统 重塑层是微生态干预的“核心修复环节”，适用于严重菌群失衡（如复发性艰难梭菌感染、重度炎症性肠病）或有益菌群大量缺失的场景，目标是通过直接植入有益菌群，重建完整、平衡的微生态系统。这一层级是“植菌时代”的核心技术体现，实现了从“滋养”到“重建”的跨越。 核心手段包括三类：一是功能益生菌，直接补充特定的功能益生菌菌株，从“广谱补充”转向“精准靶向”，比如针对腹泻人群的特定双歧杆菌菌株；二是粪菌移植（FMT），将健康捐赠者粪便中的完整菌群，通过内镜、口服胶囊等方式移植到患者肠道，快速重建微生态平衡，是治疗复发性艰难梭菌感染的“金标准”；三是基因工程菌，通过基因编辑技术改造菌株，使其具备特定功能，比如在肠道内精准分泌胰岛素、抗炎因子等，为代谢性疾病、自身免疫性疾病提供全新治疗思路。 三、关键干预技术详解：读懂每一种“微生态工具”的优劣 不过，从抗生素到基因工程菌，每一种微生态干预技术都有其独特的适用场景与局限性。了解这些技术的核心特点，才能更好地理解微生态干预的“精准进阶”逻辑。 1. 抗生素：一把“双刃剑”的功与过 抗生素的核心优势是“快速高效”——能在短时间内压制致病菌，解决急性感染问题，比如肺炎、败血症等。但它的局限性同样显著，一是“无差别攻击”，破坏有益菌群导致微生态失衡，引发腹泻、消化不良等副作用；二是催生耐药菌株，长期使用会让致病菌对多种抗生素产生抗性，导致感染难以控制；三是无法解决慢性微生态失衡问题，比如炎症性肠病的菌群失调，单纯使用抗生素可能加重病情。 如今，抗生素已从“万能消炎药”回归其本质——仅用于治疗明确的细菌感染，且优先使用窄谱抗生素，减少对微生态的破坏。在微生态干预中，抗生素更多作为“辅助手段”，比如国外常用于粪菌移植前的“肠道准备”，类似“打扫干净屋子再请客”一样，清除患者体内的有害菌群，为移植的健康菌群创造定植条件。 2. 益生菌：短暂却有效的“外来友军” 益生菌的核心优势是“温和安全”——无需破坏原有菌群，通过补充有益菌直接抑制致病菌，适用于轻度腹泻、消化不良等场景。但它的局限性在于“定植困难”，多数益生菌来自外部环境，进入人体后难以适应肠道环境，无法长期定植，效果往往短暂，需要长期补充；同时，益生菌的效果存在显著个体差异，同一种益生菌对不同人可能效果截然不同。 现代益生菌的发展方向是“精准化”——通过菌群测序，为不同人群匹配特定菌株，比如针对过敏人群的乳酸菌菌株、针对肠道屏障受损人群的双歧杆菌菌株，让“外来友军”更精准地发挥作用。 3. 益生元：肠道有益菌的“专属肥料” 益生元的核心优势是“低成本、易坚持”——多来自天然食物（如洋葱、大蒜、燕麦中的膳食纤维），通过滋养本土有益菌群发挥作用，无需依赖活菌，安全性高，适合日常调理。其局限性在于“针对性弱”，多数益生元能滋养多种有益菌，无法精准靶向特定菌株；对于严重菌群失衡，仅靠益生元难以实现“重建”，需与其他技术联合使用。 值得注意的是，益生元的效果与饮食结构密切相关——如果日常饮食中缺乏膳食纤维，单纯补充益生元的效果有限。因此，益生元更适合作为“基础调理手段”，融入日常饮食中长期坚持。 4. 粪菌移植：微生态的“重构” 粪菌移植是“重塑时代”的标志性技术，核心优势是“快速高效重建菌群”，对复发性艰难梭菌感染的治愈率高达90%以上。此外，它还适用于部分重度炎症性肠病、代谢性疾病等，展现出广泛的应用潜力。 但其局限性也很明显，一是“供体依赖”，优质供体的筛选难度大，且移植的菌群成分复杂，难以精准控制；二是“个体差异大”，部分患者可能对移植的菌群不适应，导致效果不佳；三是存在潜在安全风险，如供体携带未知病原体以及抗药性基因等。因此，粪菌移植目前主要用于传统治疗无效的严重病例，且需严格遵循临床规范。 四、未来趋势：精准微生态药物的“定制化时代” 随着测序技术、合成生物学、大数据分析的快速发展，微生态干预正进入“精准化、定制化”的全新阶段。未来的微生态治疗，将不再是“一刀切”的通用方案，而是根据每个人的微生态特征，制定个性化的干预策略。核心趋势集中在以下几个方向： 1. 精准微生态药物：从“通用”到“定制” 未来的微生态药物将实现“精准靶向”。一是共生体（Synbiotics）——将特定益生菌与专属益生元组合，实现“精准补充有益菌+精准滋养”的双重效果，比如针对肥胖人群的“益生菌+膳食纤维”组合，既能补充有益菌，又能通过益生元促进其增殖，精准调节代谢；二是合成菌群（SynComs）——通过人工设计，组合多种功能明确的菌株，形成“定制化菌群组合”，比如针对炎症性肠病的8种益生菌组合，可精准抑制炎症相关菌群，修复肠道屏障；三是基因工程菌（GEMs）——利用CRISPR等基因编辑技术改造菌株，使其具备“精准给药”功能，比如让菌株在肠道内感知炎症信号后，自动分泌抗炎因子，实现“按需治疗”。 2. 噬菌体疗法：精准“猎杀”耐药菌株 面对日益严重的耐药菌问题，噬菌体疗法正成为精准清除有害菌的“新武器”。与抗生素的“无差别攻击”不同，噬菌体能精准识别并裂解特定耐药菌株，同时不损伤有益菌群。未来，通过测序分析患者体内的耐药菌类型，制备针对性的噬菌体鸡尾酒，精准清除耐药菌，为感染性疾病治疗提供全新思路。目前，噬菌体疗法已在治疗多重耐药菌感染的临床案例中取得成功，成为对抗“超级细菌”的重要手段。 3. 生态演替思维：分阶段的“微生态修复” 未来的微生态干预，将融入“生态演替”理念——微生物组的恢复就像森林生态系统的修复，需要分阶段、迭代式进行。比如，对于严重菌群失衡的患者，首先用窄谱抗生素或噬菌体清除有害菌（初级演替）；然后通过益生元、后生元滋养本土有益菌群（次级演替）；最后用精准益生菌或合成菌群，帮助建立稳定的“顶极群落”（成熟演替）。这种分阶段的干预策略，能让微生态系统逐步恢复稳定，避免因“一步到位”导致的菌群排斥问题。 4. 治未病：早期监测与干预 正如《黄帝内经》已经提出的“治未病”理念，未来的微生态干预，必将从“治疗疾病”转向“预防疾病”。通过定期监测微生物组的功能输出（如代谢组、蛋白质组），可以提前识别临床前期的微生态失衡信号——比如肠道内短链脂肪酸水平下降、炎症相关代谢物升高，这些信号可能预示着肠道屏障受损、炎症风险增加。此时通过饮食调整、补充益生元等低风险手段进行早期干预，就能避免微生态失衡进一步发展为严重疾病。这种“早监测、早干预”的模式，将成为慢性疾病预防的重要手段。 5. 多模式联合治疗：全方位修复微生态 对于炎症性肠病、代谢综合征等复杂疾病，单一的微生态干预往往效果有限。未来的治疗将采用“多模式联合”策略，比如将微生态药物与免疫调节剂、肠道屏障修复剂结合，同时调整饮食、运动等生活方式，从菌群、免疫、肠道屏障、生活习惯等多个维度，全方位修复微生态系统。比如，炎症性肠病的发病与菌群失衡、免疫紊乱、肠道屏障受损密切相关，联合使用益生菌、抗炎药物、膳食纤维，能显著提高治疗效果。 五、共生才是终极答案 回顾过往，不管是“屠菌”还是“植菌”，本质上是人类对微生物与健康关系的认知升级——我们终于明白，微生物并非“敌人”，而是人类健康的“共生伙伴”。微生态干预的未来，不再是“征服”或“清除”，而是“精准调控”与“和谐共生”。 未来我们或许能通过一份“肠道菌群检测报告”，获得专属的饮食建议、微生态补充方案，甚至定制化药物，让微生态系统始终保持平衡。相信这场革命不仅将改变疾病的治疗方式，更将重塑我们的健康理念——与微生物和谐共生，才是维护长期健康的终极答案。 （部分观点参考以下文献：Emerging concepts and shifting paradigms for understanding the microbial basis of inflammatory bowel diseases.） 作者声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表作者立场。转载请联系本公众号并注明作者和出处。

**经过数十年研究，肠道微生物组疗法终迎上市曙光——11家引领行业的公司全景扫描** 多年来，胃肠道研究日益聚焦于栖息在我们肠道中的微生物群落，即肠道微生物组。过去十年的一项重大进展是，所谓的粪便微生物群移植在治疗抗生素耐药性肠道感染中的应用日益广泛。这些移植通常包括从健康供体获取粪便样本，筛查其中的有害病原体，混合搅拌，然后给予患者。然而，在为患者提供这类疗法时，很难确保质量和安全性的稳定一致。 新一批肠道微生物组疗法现已进入研发管线。尽管许多疗法涉及从健康供体取样肠道微生物，但它们与传统粪便微生物群移植不同，因为制造商实施了更受控和集中的流程，以确保细菌疗法的一致性。目前已有许多公司正致力于推动这些疗法通过监管审批，成功上市。 **目录** BiomeBank Eligo Bioscience Enterome EnteroBiotix Exeliom Biosciences Infant Bacterial Therapeutics MaaT Pharma Metagen Therapeutics Microbiotica MRM Health Vedanta Biosciences 微生物组药物将成为主流？ **BiomeBank** *   **总部：** 澳大利亚阿德莱德 *   **成立时间：** 2018年 *   **先导候选产品：** BB265 BiomeBank 是一家临床阶段的生物技术公司，开发旨在恢复肠道微生物生态的微生物组疗法。该公司将其第一代供体衍生产品与基于其 CONSORTIOME 平台的第二代共培养方法相结合。 其已获批的供体衍生疗法 Biomictra 获得了澳大利亚治疗商品管理局的许可，用于预防复发性难辨梭菌感染，这是全球首批获得监管批准的供体衍生微生物组产品之一。该公司随后扩大了 GMP 生产能力，以支持下一代疗法的供应和开发。 在研发管线方面，BB265 旨在利用设计的共培养微生物群落治疗溃疡性结肠炎。该平台旨在复制健康肠道群落中 90% 以上的基因家族，从而实现单一菌株无法实现的新兴功能。该公司还讨论了将产品重新配制为口服冻干胶囊以简化给药。 **Eligo Bioscience** *   **总部：** 法国巴黎 *   **成立时间：** 2014年 *   **先导候选产品：** EB005 Eligo Bioscience 是一家采用新颖路径研究微生物组的生物技术公司：它不是简单地添加或移植微生物，而是开发技术来编辑微生物组内的细菌基因。其专有的"Eligobiotics"平台使用携带 CRISPR 或碱基编辑器有效载荷的噬菌体衍生递送系统，特异性靶向肠道或皮肤微生物组中的问题菌株或基因。它更像是一家基因药物公司，而非微生物组治疗公司，但其方法值得一提。 在 Eligo 于 2024 年发表在《自然》杂志上的一项研究中，它在体内对目标肠道细菌实现了接近 100% 的碱基编辑效率，修改了抗生素耐药性或毒力基因，而未广泛破坏微生物生态系统。 该公司在 2023 年底完成了 3000 万美元的 B 轮融资，以推动其微生物组基因编辑管线。2025 年 5 月，Eligo 获得了 500 万美元资金，用于在免疫皮肤病学领域推进其基因编辑平台。 **Enterome** *   **总部：** 法国巴黎 *   **成立时间：** 2012年 *   **先导候选产品：** EO2463 Enterome 利用基于肠道微生物组的专有"模拟"平台，主要开发肿瘤学领域的免疫调节药物，同时也靶向肠道-免疫疾病。 通过其模拟方法，Enterome 从其肠道微生物组衍生数据库中识别出能够模拟人类肿瘤抗原的细菌蛋白，以及模拟人类细胞因子/激素的细菌蛋白。其目标是通过利用预先存在的、经过肠道微生物组训练的免疫力来激活或调节免疫反应，而非仅仅依赖传统的生物制剂。例如，EO2463 包含四种源自肠道细菌序列的合成肽，这些肽模拟 B 细胞谱系标志物，外加一个辅助肽；目前正在一项针对惰性非霍奇金淋巴瘤的 1/2 期试验中进行测试。 Enterome 最近获得了美国 FDA 授予 EO2463 用于治疗滤泡性淋巴瘤的快速通道资格，并在 ICML 2025 上报告了令人鼓舞的 2 期中期数据。 **EnteroBiotix** *   **总部：** 英国格拉斯哥 *   **成立时间：** 2017年 *   **先导候选产品：** EBX-102-02 EnteroBiotix 正在开发基于"全谱"微生物生态系统而非单一菌株或狭窄联盟的口服肠道微生物组疗法。其专有平台强调高多样性的供体衍生微生物群落。 其先导产品 EBX-102-02 在一项涉及 122 名成人便秘型肠易激综合征患者的 2a 期试验中进行了测试。该公司报告称，在 IBS 症状严重程度、粪便稠度、腹痛和排便频率方面出现了具有临床意义的改善，并且产品微生物群成功定植于患者肠道；该数据被选为 DDW 2025 的晚期突破性口头报告。同时，在肝硬化中的早期 1b 期数据显示了转化生物标志物的变化和良好的安全性，支持向肝脏适应症扩展。 **Exeliom Biosciences** *   **总部：** 法国巴黎 *   **成立时间：** 2016年 *   **先导候选产品：** EXL01 Exeliom Biosciences 是一家临床阶段公司，其研发围绕肠道中最重要的共生细菌之一——普拉梭菌展开，该菌种与抗炎免疫效应和上皮屏障修复密切相关。与开发复杂微生物联盟的公司不同，Exeliom 专注于单一菌株，从而实现明确的药理学和更简单的生产工艺。 其先导候选药物 EXL01 是一种在厌氧条件下生产、冻干配方的普拉梭菌，旨在恢复免疫平衡并增强对检查点抑制剂的反应。该疗法目前正在多项 2 期研究中进行测试，与 PD-1/PD-L1 免疫疗法联合用于晚期实体瘤，同时也在针对炎症性肠病的早期试验中进行评估。 2025 年 10 月，这家法国生物技术公司额外筹集了 285 万欧元，使其总融资额达到约 3000 万欧元。 **Infant Bacterial Therapeutics** *   **总部：** 瑞典斯德哥尔摩 *   **成立时间：** 2013年 *   **先导候选产品：** IBP‑9414 IBT 专注于为最脆弱的新生儿肠道疾病开发疗法。其旗舰产品 IBP-9414 利用一种天然存在于人类母乳中的菌株，支持肠道成熟并降低坏死性小肠结肠炎的风险，NEC 是一种严重的、通常致命的炎症，导致早产儿部分肠道组织死亡。 在其涉及 10 个国家 2158 名早产儿的大型 3 期项目中，IBT 报告称，虽然试验未达到其降低 NEC 发生率和改善达到持续完全肠内喂养时间的双重主要终点，但在治疗组中确实实现了全因死亡率 statistically significant 27% 的降低。 2025 年 3 月，FDA 授予 IBP-9414 突破性疗法认定，因其具有降低这一高危人群胃肠道相关死亡率的潜力。 **MaaT Pharma** *   **总部：** 法国里昂 *   **成立时间：** 2014年 *   **先导候选产品：** Xervyteg MaaT Pharma 是一家专注于肿瘤学和免疫调节的晚期微生物组治疗公司。其"全生态系统"方法使用高多样性、标准化的微生物群落，来恢复接受血液癌症治疗患者的肠道-免疫稳态。 MaaT Pharma 的先导产品 Xervyteg 最近在其针对类固醇耐药性胃肠道移植物抗宿主病患者的关键性 3 期试验中取得了积极结果，帮助超过一半的治疗患者实现临床反应，并显示出令人鼓舞的一年生存率。 MaaT 还就 Xervyteg 与 Clinigen 签署了欧洲独家商业化合作协议，并继续推进 MaaT033 和 MaaT034。 **Metagen Therapeutics** *   **总部：** 日本鹤冈 *   **成立时间：** 2020年 *   **先导重点：** 用于溃疡性结肠炎的口服 FMT 式候选药物 Metagen Therapeutics 是一家在日本从头开始构建肠道微生物组药物平台的生物技术公司。其方法是将历史上属于供体粪便和 FMT 的领域，转化为用于溃疡性结肠炎等肠道疾病的口服、受监管的治疗方法，同时在国内构建完整的粪便捐献、生产和供体筛查生态系统。 2025 年 6 月，Metagen 宣布其用于溃疡性结肠炎的口服 FMT 药物项目被纳入日本政府"药物发现风险投资生态系统"支持计划。此前一个月，它开设了日本第一家粪便捐献设施，以收集经过筛查的供体材料，作为管线生产供应链建设的一部分。 **Microbiotica** *   **总部：** 英国剑桥 *   **成立时间：** 2016年 *   **先导候选产品：** MB097 Microbiotica 正在开发基于明确细菌联盟的精准活体生物治疗产品，用于肠道微生物组驱动的疗法。其专有平台利用广泛的肠道微生物组基因组学、机器学习和培养能力，来识别与治疗结果相关的细菌特征，然后生产明确的多菌株产品用于口服递送。 其先导项目 MB097 旨在提高免疫检查点抑制剂在对先前免疫疗法反应不佳的晚期黑色素瘤患者中的有效性。这个由 6 到 9 个菌株组成的联盟每日口服一次。该公司还并行开发用于溃疡性结肠炎的 MB310。 2024 年底，Microbiotica 宣布其 MB097 在黑色素瘤中的 1b 期试验已完成首例患者给药。2025 年 8 月，它报告称其 MB310 在溃疡性结肠炎中的 1b 期试验已完成患者招募。 **MRM Health** *   **总部：** 比利时根特 *   **成立时间：** 2020年 *   **先导候选产品：** MH002 MRM Health 是一家临床阶段的生物技术公司，开发用于慢性炎症性疾病的微生物组疗法。其专有的 CORAL 平台设计并制造共生菌株的活体联盟，这些菌株在免疫调节、粘膜愈合和可扩展性方面进行了优化。 先导项目 MH002 包含六种优化的共生菌株，这些菌株因其丁酸盐产生和屏障修复特性而被选中；在轻中度溃疡性结肠炎和储袋炎患者中的早期临床数据显示出良好的安全性和初步的有效性信号。2025 年 9 月最近的 5500 万欧元 B 轮融资预计将有助于推动 MH002 进入 2b 期研究，并推动另外两个微生物联盟项目进入新药研究申请阶段。 **Vedanta Biosciences** *   **总部：** 美国马萨诸塞州剑桥 *   **成立时间：** 2010年 *   **先导候选产品：** VE303 Vedanta Biosciences 开发明确的细菌联盟，即由选定的、培养的菌株组成的口服活体生物治疗产品，以恢复平衡的肠道微生物组。与供体衍生产品不同，Vedanta 的疗法由从纯培养物中生长的特征性物种构建而成，从而实现标准化生产和可重复的给药。 其先导候选药物 VE303 由八种人类共生细菌菌株组成，旨在抗生素治疗后重建肠道微生物多样性。在一项 2 期临床试验中，与安慰剂相比，VE303 将难辨梭菌复发风险降低了 80%，达到了主要终点。基于这些结果，公司正在准备一项关键性的 3 期试验。 Vedanta 在 2023 年筹集了 1.06 亿美元，以推进 VE303 及其更广泛的管线，包括针对抗生素耐药性感染的 VE707，以及与检查点抑制剂联合使用的免疫肿瘤项目 VE800。 **微生物组药物将成为主流？** 诸如 Rebiotix 的 Rebyota 和 Seres Therapeutics 带来的 Vowst 等供体衍生微生物组疗法的获批，已经证明活菌治疗可以达到监管标准。接下来的挑战在于将这些早期的概念验证转化为可扩展的、精确定义的药物。 像 Vedanta Biosciences 和 MRM Health 这样的公司正引领着向标准化、基于培养的联盟方向发展的潮流，而像 Eligo Bioscience 和 Promakhos Therapeutics 这样的创新者则在探索如何在分子水平上调节甚至重编程微生物组。 同时，在日本和澳大利亚等地区的基础设施驱动型努力表明，政府正开始通过专门的生产和监管框架来支持这一新兴的治疗类别。