Braintree Ltd.

编译丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 2026 年 6 月 16 日，国际顶尖学术期刊 Nature 在其官网头条报道了硅谷科技富豪们开始流行改造自己的身体以延长寿命，他们相信，通过鸡尾酒式的药物组合和前沿生物技术，人类完全可以活到 120 岁甚至更久。但问题在于，这些所谓的“生物黑客”（biohacking）方法，真的有科学依据吗？ 你有没有想过这样一个问题：如果你有数百亿美元，你会用它做什么？ 买豪宅？买游艇？还是...用来对抗衰老、延长寿命？ 2013 年，移动支付公司 Braintree 的创始人布莱恩·约翰逊（Bryan Johnson）以 8 亿美元价格将公司卖给了 PayPal。如今，这位财富自由的 48 岁的企业家把大部分财富和精力都投入到了一个听起来有些疯狂的目标上——让自己“返老还童”。 他每天服用超过 100 粒药片，定期接受来自自己儿子的血浆输注，严格遵守热量限制饮食，甚至在自己的身上测试一种名为雷帕霉素的免疫抑制剂——这种药物通常用于防止器官移植后的排异反应，近年来的研究显示，其能够延长动物的寿命和健康寿命。 然而就在去年 9 月，布莱恩·约翰逊宣布停止使用雷帕霉素，原因是其带来益处未能超过副作用——间歇性皮肤感染、血糖升高、血脂异常……他在社交媒体上写道：在未发现其他潜在病因的情况下，我们怀疑这些副作用是雷帕霉素所致，且调整剂量后无效，因此决定完全停用。 这不禁让人想问：这些科技大佬们的“续命”实验，到底靠不靠谱？ 布莱恩·约翰逊在 2025 年的纪录片《不要死去：那个想要永生的男人》中 一场由硅谷富豪主导的“自我实验” 约翰逊并非孤例，在硅谷，一个越来越庞大的群体正在悄悄兴起——“生物黑客”（Biohacker）。 这些人大多是科技行业的成功创业者或投资人，他们拥有巨额财富和对科技的极度信仰。他们不相信传统医学对衰老的“顺其自然”，而是希望通过各种前沿手段主动干预，延缓甚至逆转衰老过程。 他们的方法也是五花八门—— 外源性酮体补充剂：曾一度风靡硅谷，被认为能提高认知能力。但在今年 3 月，企业家蒂姆·费里斯（Tim Ferriss）和投资人凯文·罗斯（Kevin Rose）通过他们广受欢迎的播客节目公开警告，动物实验显示其中一种补充剂成分可能导致脂肪肝，呼吁听众“把它当作酒精一样对待”。 年轻血浆输注：将来自年轻人的血液输给老年人，声称能抗衰老。美国 FDA 分别在 2019 年和 2024 年两次发出警告，指出这种做法缺乏安全性证据。但布莱恩·约翰逊依然定期接受来自自己儿子的血浆输注。 生长激素：科技企业家、亿万富翁彼得·蒂尔（Peter Thiel）曾在 2014 年表示，他正在使用人类生长激素，希望能活到 120 岁。但梅奥诊所警告说，这种药物存在显著风险，且几乎没有证据表明它能帮助健康成年人恢复青春。 亚甲蓝：一种历史悠久的纺织染料，也被一些硅谷科技富豪吹捧为“认知增强剂”。 尼古丁口含片：作为香烟替代品推广，声称能优化注意力和能量水平，尽管其成瘾风险早已被证实。 危险的跟风潮 这些硅谷科技富豪们实际上扮演着“早期科学转化者”的角色——他们把实验室里的初步发现或传闻中的证据，转化为所谓的“堆叠方案”，即多种补充剂、化合物和疗法的组合方案，然后通过社交媒体广泛传播。 研究人员将将这种现象称为 “影子二期临床试验” ——在正规的药物研发流程中，二期临床试验是在数百甚至数千人身上进行的严格对照研究。而这些科技富豪们，正在自己身上进行没有监管的“临床试验”，然后凭借他们的庞大粉丝群体和影响力，直接将结果推广给大众。 这导致了许多追随者在没有经过任何生物标志物检测的情况下，来到长寿诊所直接点名要布莱恩·约翰逊的“蓝图方案”（blueprint protocol）或某种特定分子。 科学界怎么看？ 对于这些“生物黑客”的做法，衰老研究领域的科学家们态度谨慎而复杂—— 目前没有任何医疗干预措施被证明能够通过靶向衰老本身来延长人类寿命。虽然有一些候选方案可能有效，但从未在人体中进行过试验。不过，科学家们也承认，这些做法也并非完全没有生物学基础。例如，布莱恩·约翰逊曾使用的雷帕霉素，确实在小鼠实验中显示出延长寿命的效果——寿命延长幅度在 23%-60% 之间，它通过抑制 mTOR 通路发挥作用，这条信号通路与细胞生长和衰老密切相关，其它在所有测试过的动物身上都有效。 然而，其在人体中的证据就薄弱多了。2014 年的一项研究发现，雷帕霉素类似物依维莫司能改善 65 岁以上老年人对流感疫苗的免疫反应。2018 年的后续研究显示，该药物能减少老年人一年的呼吸道感染次数。2023 年的一项调查则发现，自行服用雷帕霉素的人普遍报告生活质量有所改善——但这些数据来自自我报告，可能存在偏差。 真正有希望的“抗衰老”药物？ 著名衰老研究专家、阿尔伯特·爱因斯坦医学院的 Nir Barzilai 认为，有四类已经获批的药物可能具有延缓衰老相关疾病的作用—— 1、二甲双胍：一种廉价的老牌糖尿病药物，Nir Barzilai 团队正在进行一项名为 TAME 的大型临床试验，测试其是否能延缓年龄相关慢性疾病的发生。 2、GLP-1 受体激动剂：司美格鲁肽、替尔泊肽等 GLP-1 类减肥药似乎能独立于减重效果影响衰老标志物。 3、SGLT2 抑制剂：其促使身体通过尿液排出更多葡萄糖，对心血管和肾脏有益。 4、双膦酸盐类药物：改善骨骼健康。 但 Nir Barzilai 强调，科学不是建立在单个个体身上的，即使是这些有前景的药物，也远未达到被批准用于“抗衰老”的程度。 人人都渴望长寿，也期待科学能带来突破。这些硅谷科技富豪们往往狂妄自大，他们认为自己在科技领域取得了巨大成功，就能同样战胜衰老。他们用自己的身体进行“开盲盒式”实验，但对于普通人来说，或许更应该保持清醒——没有经过大规模临床试验验证的抗衰老方案，本质上就是在赌博。 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味

减缓衰老进程已是难事，逆转衰老更是天方夜谭。这曾是炼金术士的幻梦，如今却成了严肃的科研与投资课题。 延缓人类衰老已成为严肃科研课题，且部分研究已取得进展 “我愿以我所有的财富，换取片刻的光阴。”相传，这是英格兰女王伊丽莎白一世的临终遗言。在位期间，她坐拥的财富让她成为那个时代最富有的女性之一。鉴于她曾资助炼金术士——而这些人孜孜以求的目标之一，正是长生不老药——她这句话或许并非虚言。但终究，一切都是徒劳。1603年3月，她走到了生命的尽头，距离《圣经》中所言“人生在世七十载”的寿数，仅差数月。 自“贤明女王贝丝”统治时期至今，情况已大有改观。如今，富裕国家的民众完全有理由期待，自己的寿命能远超70岁，低收入国家的人均寿命也在快速追赶。1950年至今，全球人均预期寿命每年都会增加18周。 然而，这里存在两个核心问题。其一，寿命的增长似乎存在天花板。百岁老人的数量一直在增长，未来还会进一步攀升。皮尤研究中心预测，到2050年，全球百岁老人数量将达到370万，人均占比是2015年的3倍。但其中仅有千分之一的人能活到110岁以上，历史上也没有任何经可靠证实的案例，有人能活过120岁。人均寿命在持续上升，但人类寿命的上限却几乎纹丝不动。其二，**健康寿命**（即身体健康、充满活力的生存年数），并不会自动与寿命同步增长。 在当代，一些财富可与伊丽莎白一世比肩的人物，即便没有她的王权，也和她一样，迫切地想要获得远超当下的生命时长。为了拥有更长寿、更健康的人生，他们向当代的“炼金术士”们投入了巨额资金——这些人是医药与生物技术领域的顶尖专家，正致力于解析、延缓，乃至在理想状态下逆转人体衰老及其伴随的各类疾病。 PayPal联合创始人彼得·蒂尔、谷歌联合创始人拉里·佩奇与谢尔盖·布林、亚马逊创始人杰夫·贝索斯，都曾向致力于延长寿命与健康寿命的企业投资，且往往在企业创立过程中发挥了关键作用。2023年3月，OpenAI首席执行官山姆·奥特曼透露，两年前他向硅谷初创企业复古生物科学公司（Retro Biosciences）投资了1.8亿美元，该公司的创立目标，是将人类的健康寿命延长10年。 在这些科技巨头投资的企业“树冠”之下，还有一大批由传统融资方式支持的初创企业，正深耕于有望减缓、阻断衰老部分进程的药物研发。而在更贴近大众的层面，除了饮食、运动、早睡这类传统养生方式之外，通过已上市的药物和制剂延长寿命与健康寿命的理念，也正在流行开来，甚至有人用这类方式完全替代了传统养生方法。至少在硅谷这类拥有顶尖技术专业能力、也充斥着技术至上傲慢心态的富裕地区，一种“自助式延寿”的文化正在兴起。 主流科学界与医学界的许多人，对这一切都抱有几分怀疑。这完全可以理解：这个领域既吸引着心怀正途的研究者，也从不缺投机者与江湖骗子，其发展史上充斥着最终毫无成果的“重大突破”。美国食品药品监督管理局（FDA）并不承认“衰老”是一种疾病状态，因此也不将其视为合适的治疗靶点。尽管如此，越来越多的证据表明，这类研究或许真的能带来实际价值。 部分已上市药物，确实被证实能延长实验动物（至少是小鼠）的寿命。这既意味着它们或许也能延长人类寿命，也为人类解析衰老的相关进程提供了新的视角。基因编辑技术日益便捷，海量基因测序数据的可及性不断提升，都为这类研究提供了助力。可无限保持年轻状态的个性化干细胞制备技术，也开辟了全新的治疗路径。而新型诊断工具，如今已能让科学家计算出人体与器官的“生物学年龄”，并将其与实际时序年龄进行对比。理论上，这让长寿研究无需耗费人的一生，就能得出具有说服力的结果。 生命机器的停摆 衰老看起来是件再简单不过的事：人体就像一台机器，而机器总会损耗老化。但与绝大多数机器不同的是，人体既能自我构建，也能自我修复。那为什么它无法做到完美的自我修复呢？ 答案之一是：这台机器的“设计者”——演化，只关心物种繁衍，并不在意寿命长短。生命由基因与环境共同塑造，而意外、捕食者、疾病构成的环境，是绝大多数生物死亡的原因。如果一个基因的益处，只有在生物寿命超过环境允许的时长后才能显现，那它除非能带来其他益处，否则很难在演化中留存下来。而那些能让生物在青年期成功繁衍、拥有旺盛生育能力的基因，才是演化的赢家。 事实上，演化甚至可能主动与衰老“合谋”。如果一个基因能帮助动物在年轻时繁育后代，却会在其年老时带来健康风险，那么这个基因大概率会在种群中扩散。已有证据显示，阿尔茨海默病相关的某一特定基因变体，能为年轻人带来生育优势。 更普遍地说，从相关基因的演化视角来看，生物个体不过是基因复制的载体，而非最终目的。只有当身体的修复机制保持最佳状态能让更多基因传递给下一代时，这种维持才具有演化意义。如果资源的其他用途能更好地完成基因传递，那么修复机制就会被牺牲。这就是**可弃体细胞理论**：个体只是实现基因传递的工具，当它不再能完成这一使命时，就会被演化所抛弃。 这也解释了为什么阿尔茨海默病、帕金森病、视网膜变性、2型糖尿病、各类癌症等疾病，在生命早期极为罕见，到了老年却极为普遍。但这也同时说明，这一切并非不可改变。演化没有动力让修复机制持续运转，不代表人类无法做到这一点，只是需要一些巧妙的方法。 绝大多数基因都存在不同的变体，即**等位基因**。这些等位基因都能发挥正常功能，但产生的效应可能略有差异。对模式生物的基因操作，以及对人类百岁老人的基因研究，已经发现了特定基因的等位基因：在模式生物中，已通过实验证实这些等位基因能延长寿命；在人类中，它们与长寿显著相关。这类研究，为人类揭示机体衰老背后的生物学进程提供了重要帮助。 例如，伦敦国王学院的研究人员2014年发表的一项研究显示，百岁老人因癌症或心脏病死亡的概率，比80多岁的老人更低。这项研究或许能让我们理解其中的原因，也说明那些极为长寿的人，之所以能实现超长寿命，是因为他们拥有某种相对罕见的保护机制，能抵御那些导致低龄老人死亡的疾病。这无疑是个极好的消息。 但终究，还是有一些东西会夺走他们的生命。伦敦国王学院的研究发现，百岁老人对全身衰弱、以及被称为“老人挚友”的肺炎，抵抗力格外弱。 面对演化的冷漠，人类仍有希望的另一个原因是：衰老的生理机制正被人类逐步清晰解析。尤其是，该领域的研究者已经将衰老这个宏大的难题，拆解为多个可分步攻克、在一定程度上可单独干预的子问题。其中一些子问题（即便本身依然复杂），本身就极具干预价值，比如慢性炎症，或是阿尔茨海默病中出现的异常蛋白聚集。哈佛大学的生物技术权威、从不避讳非正统研究方向的乔治·丘奇认为，这种拆解方法能带来更大的价值：如果能逐一识别并解决衰老的每一个组成部分，或许会发现，我们已经彻底解决了衰老这个整体问题。 已有多个研究团队整理出了衰老的核心特征清单，其中引用最广泛的，是西班牙奥维耶多大学卡洛斯·洛佩斯-奥廷及其同事提出的框架。他们提出了**12项衰老标志**（见图表），筛选标准为：所有特征均会随年龄增长而恶化，人为激活该特征会加速衰老，而针对性干预则能延缓衰老。如果能解决这十二项衰老特征（丘奇博士会在此基础上加入癌症，使其成为十三项），人类或许就能无限期地、健康地延长寿命。至少，乐观主义者是这样认为的。 肿瘤学已是一个发展极为成熟的研究领域，本文不会直接展开论述。对于饮食、运动与充足睡眠，除了重申其重要价值外，也不会过多赘述——它们始终是健康长寿的必要条件。 本文将聚焦于针对这12项衰老标志，人类已取得的研究进展。最终呈现的图景，或许并不如人们期望的那样条理清晰。生物学是一个复杂的网络化体系，许多衰老标志之间存在高度重叠。有时，一项干预措施能在多个领域产生益处，有时则需要面对利弊权衡。但即便只是解决清单中的部分问题，也能让人类拥有更美好的人生。如果能解决全部问题，那么未来，谁又能预料呢？■ 热量限制可延缓衰老，多款已上市药物或能带来同等获益 1991年，8名志愿者将自己封入美国亚利桑那州图森市附近沙漠中的一座巨型温室里。他们参与的一项实验，旨在探明一套经过精心筛选的动植物组合，能否发展成一个自给自足的生态系统——一个独立于“生物圈1号”（即外部世界）的“生物圈2号”。 从验证宏大的生态学真理这一角度来看，生物圈2号实验可以说是彻底失败了。但作为一场“边缘科学遇上巨额财富”的现实样本，它极具研究价值。玻璃墙内外都爆发了激烈的冲突，1994年，为该设施出资的石油大亨埃德·巴斯，解雇了原管理团队，将管理权交给了后来成为唐纳德·特朗普核心顾问的史蒂夫·班农。但与此同时，一些人认为，这项实验在人类衰老科学领域取得了一项突破。 8名“生物圈居民”之一，是加州大学洛杉矶分校（UCLA）的病理学教授罗伊·沃尔福德。沃尔福德等人此前的研究已证实，限制动物的饮食摄入，能显著延长其寿命。通过实验室制定的饮食方案，线虫、果蝇、啮齿动物和犬类的寿命最多可延长50%：饮食中含有其所需的全部矿物质、维生素等营养物质，但热量远低于正常摄入水平。 生物圈2号，为他提供了在无法偷偷吃零食的人体上验证这一理论的机会。凭借每日1750-2100千卡（7320-8790千焦）的热量摄入，原本就身形清瘦的志愿者们体重都出现了下降，但8个月后，他们的体重趋于稳定。尽管身形瘦削，他们的精力水平始终保持在高位。血液检测显示，他们的生理反应，与寿命延长的热量限制啮齿动物完全一致。 一些人以此为依据，像沃尔福德一样，将热量限制纳入了自己的日常生活。但这种饮食方案，远超出了普通人合理的体重控制范畴，极难长期坚持。这也让科研人员产生了新的研究方向：找到无需严格限制热量，就能获得其健康获益的方法。 分叉的路径 热量是衡量细胞分解食物获取能量的单位。食物分解的具体过程，以及分解产物的代谢去向，由一系列信号通路调控，其核心作用是让细胞的生命活动，与机体的能量需求、可利用能量水平相匹配。这些营养感知信号通路的功能异常，正是洛佩斯-奥廷团队提出的12项衰老标志之一。 如果说热量限制的成功背后有一个核心原理，那就是当能量供应不足时，细胞内的营养感知信号通路会更密切地监控细胞状态，让细胞维持在更健康的状态。要在不减少热量摄入的情况下激活相同的通路，就必须弄清楚，还有哪些信号能产生同样的效果。 如果这些通路都有着独立、清晰的功能，相关研究会简单得多，也更容易理解。但事实并非如此：一条通路往往调控着多种功能，一种功能也往往受多条通路调控，而通路最远端的作用机制，往往仍不为人知。更令人头疼的是，这些通路中的相关蛋白，都有着极其晦涩难懂的名称。 以**mTORC1信号通路**为例。这条通路的核心蛋白复合物，最初因免疫抑制剂雷帕霉素对其具有强烈调控作用而被发现，其全称为“雷帕霉素机制性靶标复合物1”。但这个名称，完全无法体现其真实功能：mTORC1所在的信号通路，是一套复杂的调控与反馈系统，会根据营养物质（提供能量的葡萄糖、合成蛋白质的氨基酸等）的可利用性，以及营养利用的阻碍因素（如低氧环境），调控细胞的新陈代谢。 这套调控体系的作用范围极广：它会影响细胞降解受损内部结构的过程（**自噬**）、细胞内的蛋白质平衡（**蛋白质稳态**），以及线粒体的复制——线粒体是细胞的“能量工厂”，负责将摄入的热量转化为细胞蛋白可利用的能量形式。而自噬、蛋白质稳态、线粒体功能异常，正是另外3项衰老标志。 跨越岁月的雷帕霉素 更重要的是，为mTORC1命名的雷帕霉素，尽管会抑制免疫反应，却被证实能延长实验动物的寿命。这也让一些长寿爱好者，寻求该药的超说明书用药处方。但雷帕霉素存在贫血、胰岛素抵抗等副作用，并不适合广泛使用。因此，科研人员正在寻找“雷帕霉素类似物”，既能通过调控mTORC1通路带来健康获益，又能大幅降低副作用。 热量限制研究发现的另一个极具潜力的通路，是以**AMPK蛋白**命名的信号通路（具体名称无需深究）。AMPK调控着ATP的生成——ATP是线粒体产生的小分子能量载体。当ATP水平下降时，AMPK通路会提升细胞对胰岛素的敏感性。 用于治疗2型糖尿病的药物**二甲双胍**，正是通过激活AMPK通路发挥作用。与雷帕霉素一样，二甲双胍能延长健康小鼠的寿命，对患糖尿病的人群也有同样的效果。2014年发表的一项研究显示，接受二甲双胍治疗的糖尿病患者，死亡率不仅低于未接受该药治疗的患者，甚至低于未患糖尿病的健康对照组。 不出所料，二甲双胍也被广泛超说明书使用，其普及程度大概率远超雷帕霉素。美国非营利组织“衰老研究联合会”，计划近期启动一项为期6年、纳入3000名65-79岁受试者的临床试验，评估二甲双胍对人体的作用。这项名为“二甲双胍靶向衰老（TAME）”的试验，不仅会验证二甲双胍能否预防心血管疾病、癌症和认知功能衰退，还会检验其降低全因死亡率的假说。 另一类最初为糖尿病研发、如今应用范围更广的药物，是**GLP-1受体激动剂**。其中最知名的司美格鲁肽（商品名Wegovy），已在多个国家获批用于无糖尿病但有减重需求的人群。这类药物能否让使用者，比最终体重相同但未用药的人群更长寿，目前仍是未知数。尚无已发表的研究证实这类药物能延长实验动物的寿命。 而一种被证实能延长实验动物寿命的物质，是**牛磺酸**——一种被广泛用作膳食补充剂的氨基酸。加州诺瓦托市巴克衰老研究所的帕明德·辛格及其同事近期发表的论文显示，牛磺酸能将小鼠的寿命延长10%，其中部分获益来自对营养信号通路的调控，同时还能对另外4-5项衰老标志产生积极影响。人体内的牛磺酸水平会随年龄增长而下降，但在百岁老人体内，牛磺酸水平始终显著高于同龄人群。 一种名为**NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）** 的分子，也能提升机体的营养敏感性。酶是催化生化反应的蛋白质，许多酶需要额外的小分子辅助才能发挥作用，这类小分子被称为“辅酶”，而NAD+正是这样一种辅酶。细胞内有超过300种酶的正常工作，都依赖NAD+的存在。给小鼠补充NAD+，能显著延长其寿命。 鉴于NAD+的作用范围如此广泛，目前很难确定究竟是哪些依赖它的酶，最终产生了延长寿命的效果。但其中一个关联尤为值得关注：NAD+与一组名为**沉默信息调节因子（Sirtuins）** 的蛋白密切相关。 红葡萄酒里的长寿密码 二十年前，戴维·辛克莱让沉默信息调节因子走进了大众视野——如今他是哈佛大学衰老研究生物学中心的联合主任。当时他证实，促进这类蛋白的表达，能延长多种实验动物的寿命。而促进其表达的方式之一，正是热量限制。但辛克莱博士还发现了一种化学替代物：**白藜芦醇**，一种存在于红葡萄皮等多种物质中的分子。 辛克莱博士从不避讳在公众面前发声，他的这一发现引发了巨大的轰动。他创立了Sirtris公司，研发适配人体的白藜芦醇衍生物。但这项研究最终并未取得实质性成果，Sirtris被葛兰素史克收购后，于2013年停止了独立运营。 这看起来像是一个警示故事，但也可以被视为希望的开端。沉默信息调节因子之所以能引发广泛关注，是因为在此之前，很长一段时间里都没有如此可信的长寿研究成果出现。它的发展历程，为后续的长寿研究建立了一套标准范式：发现有趣的作用机制，找到有潜力的分子，开展系统研究，最终得出结论。如今，有更多的机制与药物，正以同样的方式接受严格的检验。我们理应保持一定的怀疑，但绝不能因为目前少数研究未取得成果，就认定所有研究都不会有回报。■ 衰老机体需要清除衰老细胞 衰老细胞清除剂与细胞重焕技术，或掌握着长寿的关键 1962年，现早已退休、当时任职于费城威斯塔研究所的伦纳德·海弗利克，在长寿科学领域做出了一项最著名的发现：在实验室环境下，非癌变的哺乳动物细胞，只能进行固定次数的分裂，随后细胞分裂会完全停止，进入一种名为**细胞衰老**的状态。对于人类细胞而言，这个分裂上限——**海弗利克极限**，为40-60次。 突破海弗利克极限并非细胞进入衰老状态的唯一途径，DNA损伤等其他因素也会引发这一过程。正常情况下，机体会通过两种方式清除这些衰老细胞：一是触发名为**细胞凋亡**的基因自毁程序，二是激活免疫系统将其分解清除。但这两种“细胞清洁”机制的效率，都会随年龄增长而下降，导致衰老细胞以一种“僵尸状态”在体内持续留存，对周围的健康细胞产生不良影响。 美国明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所的詹姆斯·柯克兰，列出了一长串僵尸细胞聚集的组织中会出现的病变：包括炎症、DNA损伤、组织纤维化（一种组织瘢痕化病变）、致病性蛋白聚集，以及前文提到的、与mTORC1营养信号通路异常相关的两项衰老标志——蛋白质稳态失衡与线粒体损伤。小鼠实验显示，衰老细胞与阿尔茨海默病的发生发展相关；其他研究也证实，衰老细胞在糖尿病、肺纤维化、骨关节炎、骨质疏松症和多种眼部疾病的进程中，发挥着重要作用。 但柯克兰博士并未因此退缩。因为正是他，在2011年开创了如今被广泛研究的细胞衰老干预方法：研发名为**衰老细胞清除剂（senolytics）** 的药物，特异性清除衰老的僵尸细胞。 他的初始研究发现了4种已被明确特性、具有衰老细胞清除潜力的分子：达沙替尼、非瑟酮、纳维托克和槲皮素。这4种分子均能促进细胞凋亡，但作用机制不尽相同，均可口服给药，且能延长实验动物的寿命。其中，达沙替尼是2006年起在欧美获批上市的抗白血病药物；纳维托克目前正处于骨髓纤维化治疗的临床试验阶段；槲皮素（癌症治疗中常与达沙替尼联用）和非瑟酮，则是水果中含有的天然物质。 柯克兰博士是**转化老年科学网络**的组织者之一，该网络在美国拥有14个研究中心，正在开展81项针对年龄相关疾病潜在治疗药物的临床试验，试验设计也旨在进一步深化人类对衰老整体机制的理解。其中约30项试验聚焦于潜在的衰老细胞清除剂，包括他初始清单中的3种分子。他表示，研究的核心思路是并行开展大量小型试验，针对不同分子、不同靶标疾病分别验证。尽管他认为，成功研发出衰老细胞清除药物的概率仅约25%，但他也坦言，在刚进入这个领域时，他认为这个概率只有0.001%。 2020年，《自然》期刊对该领域的调研显示，已有二十多家初创企业深耕于衰老细胞清除剂研发领域，采用的技术路径比柯克兰博士最初发现的更为广泛。如今，相关企业与技术路径无疑还在增加。但这一领域也早已出现过研发失利的案例：旧金山的联合生物科技公司（Unity Biotechnology），早期获得了杰夫·贝索斯、彼得·蒂尔以及风险投资机构长寿基金的投资，2018年成功上市；但两年后，其针对骨关节炎的衰老细胞清除剂早期临床试验结果不及预期，股价暴跌三分之二。 就在联合生物科技等企业研发对抗细胞衰老的“武器”时，另一批企业从另一个角度切入了海弗利克极限的研究。这些细胞重焕技术企业，并非寻找清除突破分裂极限细胞的方法，而是研究如何让细胞保持在分裂极限内，同时维持良好的功能状态。它们的干预靶标，并非需要被清除的衰老细胞，而是细胞更新能力出现异常的器官。两种方法在其他方面也存在差异：衰老细胞清除剂研发，主要聚焦于已上市的药物与补充剂，寻求能快速落地的治疗方案；而干细胞科学的最新进展，让细胞重焕技术成为可能，它更具颠覆性、更彻底，也因此更能吸引、也更需要雄厚的资金支持。 人体内含有数百种不同类型的细胞，每一种都具备适配特定生理功能的特性。这种细胞分化，是通过各类**表观遗传修饰**，在不同类型的细胞中开启或关闭特定基因组实现的。有些修饰是对储存特定基因序列的DNA进行化学改变，有些则会影响DNA缠绕的组蛋白，还有一些通过更隐蔽的方式发挥作用。这类表观遗传修饰对生命活动至关重要，但驱动并维持这些修饰的生物学过程，会随年龄增长而效率下降。事实上，**DNA甲基化**（对DNA遗传碱基的一种特定化学修饰）的模式，已被用于判定细胞的生物学年龄。 干细胞是机体的细胞储备库，可分化产生多种类型的新生特化细胞。干细胞分裂时，两个子细胞中的一个会启动表观遗传特化程序，经过数代分裂后，产生多种特定类型的功能细胞；另一个子细胞则仍保持干细胞特性，在需要时继续分裂产生新的子细胞。例如，骨髓中的造血干细胞，可分化产生各类白细胞，以及携带氧气的红细胞。而为了在人的一生中持续发挥作用，它们需要分裂的次数，远不止40-60次。 因子的作用 让干细胞能持续分裂的，是一种名为**端粒酶**的酶复合物。细胞向海弗利克极限靠近的过程，其物理表现就位于染色体末端的结构——**端粒**上。每次细胞分裂、染色体复制时，端粒都会缩短；经过40-60次分裂后，端粒会缩短到无法再支持染色体复制的程度。但在干细胞中，端粒酶会在细胞分裂间期重建染色体的端粒，重置这一“分裂时钟”。但这一过程并非完美无缺，随着时间推移，干细胞也会积累不必要的表观遗传标记，其数量与增殖能力会出现下降，甚至两者同时衰退。 如果能让功能衰退的细胞恢复活力，或是直接替换它们，结果会如何？2006年，京都大学的山中伸弥等人证实，通过导入4种特定的**转录因子**（调控基因蛋白编码过程的蛋白质），可以清除细胞DNA上的细胞类型特异性表观遗传标记，使其恢复为**多能干细胞**状态。这一发现带来了全新的可能：这些**诱导多能干细胞（iPSC）**，可通过其他化学物质诱导，或是植入相应组织，按需生成特定类型的细胞。近期研究还发现，使用这4种蛋白中的一部分，能在更温和的程度上让细胞重焕活力——不会将细胞完全重置为干细胞状态，但能清除随年龄增长积累的、过量的表观遗传标记。 在小鼠实验中，这种瞬时重编程，能让衰老组织重新获得强大的自我修复能力。 细胞去衰老领域的头部企业，是**阿尔托斯实验室（Altos Labs）**。该公司2022年成立，初始融资达30亿美元，投资方包括俄罗斯裔亿万富翁尤里·米尔纳。公司拥有三大研究中心，两个位于美国加州，另一个位于英国剑桥南部。为了开展研究，公司招募了该领域的多位顶尖学者，其中就包括史蒂文·霍瓦特——他在UCLA任职期间，开发出了一种基于DNA甲基化水平预测动物年龄的方法。这套被称为**霍瓦特时钟**的体系，可用于判断细胞的生物学年龄，是与动物的时序年龄同步、更慢还是更快——换句话说，能判断动物的衰老进程是否健康。 阿尔托斯实验室对其研究内容高度保密，很难确切知晓其采用的技术路径。但整个领域目前主要有两个研究方向：一是在实验室中制备全新的干细胞并进行移植，对抗干细胞耗竭；二是通过小幅回调细胞的霍瓦特时钟，原位重焕组织与器官的活力。 哈佛大学的丘奇博士更青睐后一种方法，也就是常说的**瞬时重编程**或**部分重编程**。他参与创立的复兴生物公司（Rejuvenate Bio）的研究人员，已发表相关研究：通过改造后的病毒，将3种山中因子的编码基因导入待重焕的细胞中。在小鼠实验中，这种重编程让衰老组织重新获得了全新的自我修复能力，对后续损伤的修复效率，与年轻个体无异。这一效果已在骨骼肌、神经纤维、眼部、皮肤、心脏、肝脏和胰腺中得到证实，甚至能改善长期记忆衰退。而复兴生物的研究人员走得更远：他们的实验（诚然尚未经过同行评审）显示，OSK处理（即所用3种山中因子的首字母缩写）确实能延长实验小鼠的寿命。 这项发布于bioRxiv预印本平台的试验结果显示，接受该治疗的老年小鼠，剩余预期寿命实现了翻倍。这些小鼠接受治疗时已124周龄，相当于人类70多岁的年纪，原本剩余寿命不足9周，而治疗后它们又存活了超过18周。 血液、神经与T细胞的无限可能 其他探索原位重焕技术的企业，包括波士顿的生命生物科学公司（Life Biosciences）——这是沉默信息调节因子研究先驱戴维·辛克莱的最新创业项目。该公司的首个项目，是尝试通过部分重编程，修复青光眼对视神经神经元造成的损伤，公司研究人员已证实该方法在小鼠中有效。加州阿拉米达市的AgeX治疗公司，则使用了其创始人之一迈克尔·韦斯特发现的另一套重焕转录因子。 复古生物科学公司首席执行官乔·贝茨-拉克鲁瓦表示，公司研究人员正在探索通过重编程造血干细胞，重焕免疫系统活力。这些干细胞可分化为血细胞，包括构成免疫系统一个分支的白细胞，以及另一分支中的T细胞。 而其他一些企业，更倾向于干细胞移植这一路径，也就是细胞治疗领域的一个分支。山中因子的应用，让人类如今可以按需制备干细胞——包括从患者自身分化组织中制备的干细胞，它们会被患者的免疫系统识别为自体细胞，从而避免免疫排斥问题。 该领域的领军企业之一，是拜耳公司旗下、总部位于马萨诸塞州剑桥市的蓝石治疗公司（BlueRock Therapeutics）。该公司表示，已开发出规模化制备人多能干细胞的方法，可通过进一步的转录因子调控，让干细胞定向分化为神经细胞、心肌细胞、免疫细胞等各类功能细胞。 该公司的首个靶标是帕金森病——一种由大脑黑质区神经细胞丢失引发的疾病。这种疾病的病变特异性与局灶性，使其成为细胞治疗的理想靶标，公司已启动一项纳入12名受试者的I期临床试验。如果这项试验及后续更大规模的试验取得成功，蓝石公司希望能进一步拓展治疗靶标的范围。 拜耳的入局，标志着大型制药企业对这类技术路径寄予厚望。加州卡尔斯巴德市的谱系细胞治疗公司，与罗氏旗下的基因泰克公司达成合作，共同研发干性年龄相关性黄斑变性（致盲的主要病因之一）的治疗方案，同样印证了这一点。这也是原本被视为非主流的寿命与健康寿命延长领域，与主流医学融合的体现之一：细胞治疗在癌症治疗中已是前景广阔的新兴技术，阿斯利康等制药企业也正探索将其用于组织修复。这些领域的成功，将反哺衰老研究，反之亦然。■ 实验小鼠之外的替代研究模型 研究者将目光投向鲸鱼、麻雀与大型犬 **编者注（2023年11月29日）**：2023年11月28日，美国FDA受理了兽医制药公司洛亚尔（Loyal）提交的“预期有效性合理”申请，该申请针对其研发的大型犬延寿药物。这是FDA历史上，首次认可一款针对任意物种的药物，具备普遍的延寿潜力。 读到这里，你很可能会产生这样的想法：要是自己足够幸运、有先见之明，生而为一只实验小鼠，就能轻松获得大幅延长的寿命。毕竟，似乎有太多方法能延长它们的生命。如果真是这样，你应该听听阿拉巴马大学伯明翰分校史蒂文·奥斯塔德的怀疑观点。 他认为，对于理解那些未经过数十年近交繁育、生存环境比实验环境更具风险的动物的衰老过程，实验小鼠几乎没有任何帮助。在他看来，实验小鼠不仅无法为更广泛的动物衰老研究提供有效参考，甚至已经算不上真正的小鼠了。用他一位同事的话来说，它们不过是“类小鼠实验对象”。 这种怀疑，部分源于奥斯塔德博士走上科研道路的经历非同寻常、一波三折。他的本科专业是英国文学，曾尝试写一部伟大的美国小说却未能如愿，还做过出租车司机、报社记者和驯兽师。正是最后这份工作，让他对动物学产生了兴趣，最终走进了学术圈。 在针对北美负鼠的早期研究中，他发现佐治亚州附近一座无捕食者岛屿上的负鼠，比大陆上的同类衰老速度更慢。这让他开始怀疑，从养尊处优的近交实验动物身上，能获得的研究价值十分有限（实验小鼠的寿命，往往是野生同类的数倍）。因此，他选择研究野生动物的长寿机制。 人类的最长已证实寿命超过120岁，在动物长寿榜单上已处于上游水平，但仍有少数动物能超越人类。弓头鲸的预估寿命可达200岁，是已知最长寿的哺乳动物；格陵兰睡鲨的寿命能达到弓头鲸的两倍；巨型陆龟是众所周知的能活数百年的物种；无脊椎动物中，红海胆的寿命约为100年，一种名为Escarpia laminate的管状蠕虫寿命可达300年，而北极蛤的寿命更是能达到500年。 显然，对弓头鲸和格陵兰睡鲨开展深度研究存在极大的现实困难，而长寿无脊椎动物的研究成果，对人类的参考价值也未必如人们期望的那样高。研究这些超长寿命的物种，无论是脊椎动物还是无脊椎动物，都需要遵循它们的生命周期开展研究，这对人类而言几乎没有实际帮助。 作为长寿与繁殖力之间的折中选择，奥斯塔德博士提出了家麻雀这一研究模型。通常来说，动物的寿命会随体型增大而延长，野生小鼠的体重与野生麻雀相近，但前者的寿命仅为3-4个月，后者却能活到近20年。他认为，理解这些鸟类拥有超长寿命的生理差异，或许能为延长人类的寿命与健康寿命，提供极具价值的思路——尽管人类本质上是已被驯化的物种，他依然对其充满研究兴趣。 另一种非常规的研究思路，并非聚焦于野外长寿的动物，而是关注家养环境中寿命更短的动物。大型犬的寿命远短于小型犬，人类为了选育大体型品种，同时也让它们拥有了更短的寿命。与衰老相关的大多数机制相比，这一现象背后的机制或许更易研究，因为选择性繁育仅改变了犬类基因组中极少的部分。而将相关研究成果转化为治疗方案，会让大丹犬、纽芬兰犬等大型犬的主人，心甘情愿地投入大量金钱与情感。 这正是旧金山初创企业洛亚尔公司的创始人席琳·阿利瓦想要做的事。她已经明确了想要靶向的信号通路，公司正在推进一款药物的临床试验（具体细节尚未公开）。动物试验比人体试验更易开展，兽药审批也远比人用药物快得多。阿利瓦女士的期望是，通过研发大型犬延寿补充剂，为洛亚尔公司快速带来稳定的现金流，以此支撑其长期目标——延长人类寿命。这也能助力她另一个宏大的愿景：创立一家人们真正喜欢、甚至热爱的制药公司。而能让主人和挚友相伴更久，无疑是最好的第一步。■ 衰老的基因组积累更多有害突变 我们能否避开演化的权衡取舍？ 我们可以优化营养感知系统，靶向清除衰老细胞，补充全新的干细胞，重塑表观基因组。对于衰老的诸多标志，人类已看到了攻克的希望。但仍有一些标志更难应对，其中最棘手的，或许是**基因组不稳定性**：突变的持续积累。举个例子，英国剑桥附近威康桑格研究所菲利普·琼斯团队2018年发表的研究显示，人到中年时，食管内壁的每个细胞，平均都已积累了20个基因的突变。 细胞拥有监控与修复机制，来纠正DNA损伤。但突变依然会持续出现，核心原因在于，演化只让这些机制达到“足够好”的水平，而非完美无缺。修复100%的突变所需的能量投入，对细胞而言，比放任部分突变积累造成的损伤更高。这也解释了一个发现：当细胞处于某一类DNA损伤频发的环境中时，会放弃对其他类型损伤的修复——因为这类修复已经不再值得投入资源。 突变带来的最大风险，是解锁细胞不受控无限增殖的固有能力，最终引发癌症。机体拥有多种应对这类突变的机制：包括以p53和p16为代表的一系列抑癌蛋白，免疫系统也有多种方式，清除这些防护机制失效的细胞。而作为最后一道防线，机体还有海弗利克极限，限制了细胞的分裂次数。 在这里，生命的权衡取舍再次显现。如果放松抗癌机制，衰老带来的问题或许会有所缓解。p53活性降低，会减轻衰老细胞的危害——这些细胞向周围环境释放的p53和p16，会损伤附近的干细胞。让细胞在必要时更容易恢复增殖能力，或许能抵消不致癌突变的缓慢积累，减轻功能衰退细胞带来的负担，让机体重获活力。但让组织更适合生长与重焕的代价，是更高的癌症发病风险。 持续的对抗战 一些研究者认为，这个代价是可以规避的。加州山景城的复兴技术公司（与前文提到的拉霍亚市复兴生物公司名称相近，其投资方同样包括哈佛大学的丘奇博士），正计划帮助细胞延长端粒，避开海弗利克极限。他们认为，端粒损耗（洛佩斯-奥廷团队将其列为一项独立的衰老标志），可以通过让细胞合成更多端粒酶的关键亚基来逆转。为此，他们将采用与部分新冠疫苗相同的mRNA技术。 将这种mRNA注射到需要重焕的组织中，能让细胞暂时获得合成该亚基的能力。多项研究已证实，激活端粒酶能同时延长小鼠的寿命与健康寿命，对胰岛素水平、神经功能和身体力量均有积极影响。复兴技术公司的初始治疗靶标，是两种纤维化疾病，随后是肝硬化。 在小鼠实验中，这种方法还带来了一个意外的收获：它能激活细胞的“能量工厂”线粒体（负责生产ATP，即蛋白质获取能量的载体分子）。其中的机制尚不明确——尽管线粒体拥有自身的小型基因组，但它们并没有端粒。但这一发现极具价值，因为几十年来，线粒体一直是衰老研究专家关注的焦点。 事实证明，研究者最初的关注方向出现了偏差。他们最初认为，线粒体利用氧气从代谢物中获取能量的过程，会使其暴露在高活性的氧自由基中，进而损伤自身基因，这种“氧化应激”造成的损伤，是衰老的核心机制之一。 但后续研究证实，这一观点最多只说对了一部分。线粒体基因的损伤确实会影响衰老进程，但其来源主要是复制错误，而非氧自由基。不过，氧自由基确实会促进炎症反应——而线粒体和我们大多数人一样，会随年龄增长出现“渗漏”，久而久之，这种促炎潜力就会变成现实。同时，细胞清除功能衰退线粒体的系统，效率也会随年龄增长而下降，让情况雪上加霜。 线粒体与衰老的另一个关联，是一种名为**Humanin**的多肽（生物学家对短链氨基酸序列的称呼）。研究发现，线粒体基因组除了编码几种完整的蛋白质外，还含有大量可编码多肽的短DNA序列，其中部分多肽已被分离并开展研究。 人体内的Humanin水平通常会随年龄增长而下降，但百岁老人体内的Humanin水平始终保持在高位。这只是相关性，并非因果性，但已足够有趣，值得开展相关实验。研究发现，通过基因工程改造获得高Humanin水平的线虫，寿命显著延长。2023年4月，意大利萨萨里大学的研究人员发表了一篇关于Humanin保护作用的综述，提出其在阿尔茨海默病、帕金森病、糖尿病、肥胖症和炎症的治疗中，均具有潜在应用价值。又一个潜力分子，登上了衰老研究的舞台。■ 对抗衰老需要功能完善的细胞 维持蛋白质的正确种类与丰度 细胞的生理功能，几乎全部由蛋白质完成。每一种蛋白质都是一条氨基酸链，折叠后会形成特定的三维结构。有些蛋白质的结构，是为了识别其他分子，有时还能将两种不同的分子拉到一起，催化它们之间的反应；有些蛋白质负责将DNA、RNA或其他蛋白质分子切割为片段；细长的纤维状蛋白质相互组装，构成了支撑细胞结构的细胞骨架；还有些蛋白质在细胞膜上形成通道。但无论执行何种功能，蛋白质首先必须折叠成正确的结构。 在绝大多数情况下，蛋白质能自行完成折叠。但部分蛋白质，需要其他蛋白质的辅助——这类辅助蛋白被称为**分子伴侣**与**折叠酶**。无论是哪种情况，都可能出现差错。基因组突变或RNA加工异常，可能导致蛋白质链的一个或多个氨基酸位点出现错误，进而造成折叠异常；分子伴侣与折叠酶本身，也可能出现折叠辅助失误。这些错误折叠的蛋白质，不仅无法正常发挥功能，若大量产生，还可能超出细胞的修复与清除系统的负荷。 维持细胞内蛋白质的正确种类、比例与最佳功能状态的过程，被称为**蛋白质稳态**。这一过程的调控异常，无论发生在何处，都会对机体造成损害，有时甚至是致命的。错误折叠蛋白的异常聚集，是老年期多种恶性疾病的核心病因，包括阿尔茨海默病与帕金森病；同时，它也是白内障的致病原因——尽管白内障可通过手术治疗，但它仍是全球范围内致盲的主要原因之一。 正是因为这类疾病的治疗需求，修复蛋白质稳态，成为了阿尔托斯实验室硅谷研究中心的核心研究方向。该中心由彼得·沃尔特负责——在加入阿尔托斯实验室之前，他是细胞**综合应激反应（ISR）** 的核心发现者之一。 顾名思义，综合应激反应会对多种形式的细胞应激做出反应，包括饥饿、感染、过量活性氧等。其核心功能之一，就是确保这些应激因素不会扰乱细胞的蛋白质稳态。如果细胞内稳态出现失衡，综合应激反应会减慢蛋白质的合成速率，减轻分子伴侣与折叠酶的工作负荷；如果情况彻底失控，它会启动细胞凋亡的自毁程序。 清除细胞垃圾 阿尔托斯实验室严格的运营保密制度，让外界很难知晓沃尔特博士及其同事取得了哪些进展。但综合应激反应并非调控蛋白质稳态的唯一路径。另一种方法是**微自噬**，即细胞清除受损、多余蛋白质的过程。波士顿的生命生物科学公司，在开展表观遗传重编程研究的同时，也在深耕微自噬领域。 除了辅助蛋白质折叠，分子伴侣还会将折叠错误的蛋白质，运送到名为**溶酶体**的细胞器中，溶酶体将其分解，实现氨基酸的循环利用。但这套垃圾处理系统，同样是可弃体细胞理论的“牺牲品”，因此也是老年期机体功能优化的潜在靶点。生命生物科学公司的研究人员，已发现了一种能激活这套系统的分子，目前正处于早期试验阶段，评估其治疗额颞叶痴呆、阿尔茨海默病和视网膜变性的潜力。 与微自噬相对的是**巨自噬**，它的重要性足以被列为一项独立的衰老标志。与微自噬一样，巨自噬也会将待分解的蛋白质运送到溶酶体中，区别在于，它会通过名为“自噬体”的囊泡完成运输，这种囊泡的容量极大，不仅能运输大量蛋白质，甚至能包裹整个线粒体。在实验动物中，通过基因抑制自噬会加速衰老，而激活自噬则能延长健康寿命与总寿命。 一种名为**亚精胺**的分子，可激活自噬，能将小鼠的寿命最多延长25%。被寄予广泛抗衰老厚望的2型糖尿病药物二甲双胍，也能促进自噬，雷帕霉素或许同样具有这一作用。生物化学是一张错综复杂的网络，因此，根据机体可利用能量调控细胞活动的信号通路，同时也参与调控多余蛋白质的清除，也就不足为奇了。 还有一些激活剂的知名度更低。OpenAI山姆·奥特曼投资的复古生物科学公司，正在研究一种代号仅为RTR-242的自噬激活剂，用于治疗一种同样未公开名称的肌肉疾病。 洛佩斯-奥廷提出的最后一项衰老标志，是**慢性炎症**，如今它有个流行却令人不适的称呼——**炎性衰老（inflammageing）**。生理性的炎症，是机体对组织损伤、病原体或寄生虫的正常反应：白细胞接收到受损细胞释放的化学求救信号后，迅速聚集到病变部位，清除受损细胞，对抗入侵的病原体。这一过程的副作用是肿胀，会增加周围组织的压力。 而存在基因组不稳定性、进入衰老状态、与肠道微生物组通讯异常的细胞，也会释放促炎分子，在本不该出现的部位引发炎症反应，对机体造成损害。事实上，慢性炎症的危害极大：体内炎症标志物白细胞介素6（IL-6）的高水平，是人类全因死亡率的强预测因子。 对于炎性衰老，目前尚无神奇的特效药，健康的生活方式才是解决方案。减重（脂肪细胞会释放促炎分子）、运动、充足睡眠、戒烟限酒，都是行之有效的方法。而将这种方式做到极致，正是那些想要尽可能延缓死亡的人，正在走的路。■ 年轻者能给予年老者的馈赠 肠道微生物与血液，能否成为青春的礼物？ 19世纪法国 pioneering 生理学家保罗·贝尔，为实验室实验增添了一项令人毛骨悚然的新操作：将两只小鼠像园丁嫁接树枝一样，手术缝合在一起。实验的部分目的，是探究哪些物质能通过共享的血液循环，从一只小鼠传递到另一只。20世纪50年代，这类**联体共生**实验让研究者提出，血液中传递的物质之一，就是“青春”。老年大鼠与年轻大鼠联体共生数周后，出现了重焕青春的迹象。 这些实验在之后的数十年里几乎无人问津，直到21世纪初，衰老科学研究的兴起让它们重新进入大众视野。从那以后，这一现象不仅吸引了科学家的关注，也吸引了一大批不客气地说，堪称投机者的人。年轻血浆向老年人的输注服务，让富有的客户可以用贫困学生的血液赌一把青春。 年轻血液中，确实可能存在帮助老年人的物质，比如牛磺酸、Humanin。但更有可能的是，老年大鼠身上观察到的重焕效应，更多源于清除了血液中的衰老相关废物，而非注入了青春的精华。2020年，加州大学伯克利分校的伊琳娜·康博伊及其同事发现，将老年小鼠一半的血液，替换为仅含血液蛋白白蛋白和生理盐水的溶液，能产生与年轻小鼠血液同等的重焕效果。老年血液需要的，或许是过滤与稀释，而非补充。 有趣的是，除了血液，在老年与年轻动物之间转移后能影响衰老进程的，还有肠道微生物。机体内的微生物并非单纯的“搭便车者”，演化过程中，它们已经在宿主的健康调控中占据了一席之地。肠道细菌能从食物中释放宿主无法消化的营养物质，还能合成宿主自身无法产生的分子。 20世纪50年代的部分联体共生实验，曾试图探究老年小鼠的微生物组能否通过年轻血液重焕青春（答案是否定的）。但将年轻小鼠消化道内的粪便（及其含有的微生物）移植到老年小鼠肠道内，被证实能延长早衰模型小鼠的寿命与健康寿命。 西雅图系统生物学研究所的研究团队，对18-101岁的9000名受试者开展了一项研究，揭示了肠道微生物组随衰老变化的三个核心规律。 第一，人到中年，个体间的肠道微生物组差异会持续增大。第二，在健康人群中，这种个体独特性的增强会随年龄增长持续下去，但在健康状况不佳的人群中，这一过程会停止。第三，在85岁及以上的人群中，缺乏这种微生物组独特性，是早逝的预警信号。 已有不少线索，指向了其中起关键作用的微生物种类。植物乳杆菌既能延长早衰模型小鼠的寿命，还能改善其认知衰退，有趣的是，热量限制饮食也会提升其在肠道内的丰度。相反，老年期肠道内拟杆菌属细菌丰度过高，是已知的死亡率预测因子。但该研究传递的核心信息是，适合老年期的健康微生物组，是能与宿主自身独特生理状态完美适配的菌群。在通过肠道实现健康长寿的路径建立之前，我们还需要更深入地理解微生物组与宿主之间的双向适应机制。■ 有人声称人类寿命可无限延长 等待的同时，不妨试试“精准诊断乡村俱乐部”？ 有这样一个故事：一位蓝调音乐家在百岁生日时，被问及数十年来抽烟喝酒的习惯，他回答说，要是早知道自己能活这么久，肯定会好好照顾自己的身体。布莱恩·约翰逊，与这位传说中的蓝调音乐家截然相反。多年来，他对自己身体的呵护达到了极致，其程度堪比有人对威士忌和放纵生活的极致沉迷。他用当下的享乐换取未来的寿命，而非反过来，彻底颠覆了可弃体细胞理论。 他和一众医生制定的每日养生方案，让生物圈2号里的生活都显得奢靡放纵：上午11点前吃完1公斤蔬菜，45-60分钟的严格健身，每天服用100粒药片，包括二甲双胍和雷帕霉素。他的各项生理指标，接受着通常只有实验动物才会有的持续监测。他表示，自己的衰老速度仅为正常水平的69%。 约翰逊被称为“世界上最自律的人”，他之所以能负担起一整个医疗、健身、营养师团队为他服务，是因为他出售了自己创立的电子支付公司Braintree，获得了超1亿美元的净资产。但对于普通人而言，也有一系列强度更低的方案可供选择。 其中之一，是约翰逊在其网站上免费公开的、积累多年经验总结的“蓝图计划”。尽管方案本身免费，但他表示，执行这套方案每月需要花费1000-1500美元，包括食品、补充剂、药物和健身教练费用。 对于预算有限，或是希望获得专人指导的人群，纽约的塔利健康公司（Tally Health）提供了入门级产品，价格仅为前者的十分之一左右。该公司是沉默信息调节因子早期研究先驱戴维·辛克莱的最新成果。会员每季度会收到一次口腔拭子检测，检测表观遗传甲基化水平，从而获得基于霍瓦特时钟的生物学年龄，与时序年龄进行对比；同时会收到每日补充剂，包含非瑟酮、槲皮素、白藜芦醇、亚精胺和α-酮戊二酸——后者参与多条生化通路，被证实能延长实验小鼠的健康寿命与总寿命。 奢华等待 支付更高昂的费用，圣地亚哥的人类长寿公司（Human Longevity），可为客户提供全基因组测序、全身核磁共振扫描，以及一系列其他检测，让客户感觉自己像被接上各种仪器的实验大鼠；作为回报，客户会得到一份专属的“长寿行动方案”，公司会协助客户落地执行。 人类长寿公司由克雷格·文特尔与彼得·戴曼迪斯于2013年创立。文特尔在上世纪90年代，曾运营了一个与人类基因组计划分庭抗礼的私人测序项目；戴曼迪斯则是一位营销专家、企业家，也是知名的未来主义者。文特尔后来离开了公司，尽管戴曼迪斯仍持有公司股份，但他的目光似乎已转向了一个更光鲜的项目。他的新企业泉生公司（Fountain Life），提供与人类长寿公司类似的全套检测服务，但额外附赠了泳池与柔软的毛巾——正如其宣传语所说，这是“一家精准诊断的乡村俱乐部”。 戴曼迪斯公开的未来愿景是这样的：当下，人们应该专注于“活下去”。活下去本身就是一个明确的目标，而在这个语境下，它更是实现更远目标的手段。活下去，能让客户撑到衰老细胞清除剂被证实有效、获批上市，衰老进程被阻断的那一天；而这，又能让他们撑到最终目标实现的时刻：通过表观遗传重编程实现年龄逆转。 这种思路，可以追溯到奥布里·德·格雷的理念。这位留着标志性大胡子的计算机科学家，自上世纪80年代起就活跃于长寿研究领域。通过玛士撒拉基金会、以及“工程化可控衰老策略（SENS）”等理念，他深刻塑造了现代延寿研究的核心思想，同时也让这个被视为怪异边缘领域的研究，获得了一定的公众认可。（2021年，德·格雷因性行为不端指控，被解除了SENS研究基金会的职务，他本人对所有指控均予以否认。）他最知名的理念之一，是**长寿逃逸速度**：未来，科学技术每年能为人类延长的寿命，超过一年，人类将实现永生。 对于戴曼迪斯试图向人们兜售“通往这一梦想之日的内部通道”的行为，我们完全有理由持怀疑态度。即便科学研究能快速取得突破，新型医疗疗法的审批周期，也足以让泉生公司的老年客户们望尘莫及。关于利用人工智能助力该领域的大肆宣传（泉生公司对此大做文章），至今也未拿出什么实际成果，更不用说证实其有效性的证据了。 通往永生的道路两旁，遍布着无数失败的理念与倒闭的企业，这更让人们有理由保持怀疑。生长激素参与另一条营养感知通路，曾被宣传具有抗衰老作用，但后续的动物研究显示，使用它反而可能会缩短寿命。一些基于线粒体DNA损伤理论的抗氧化疗法，或许也面临同样的结局。 白藜芦醇引发的热潮早已褪去，众多曾高调创立的公司，如今已销声匿迹。字母表公司旗下的卡利科生命科学公司，在2013年成立时，堪称当年的阿尔托斯实验室，如今却已彻底淡出了公众视野。顶级富豪与非主流科研领域结合诞生的宏大科学项目，并非总能迎来好的结局。想想生物圈2号的结局吧。 但对短期结果的合理怀疑，不应让我们对中期发展失去开放的心态。如今，科学界已开始严肃地探究衰老的生物学基础。已有一些疗法，几乎可以确定能延长人类的健康寿命，甚至可能延长总寿命——只是缺乏正式的临床试验证据，让我们很难判断市面上大肆宣传的方案中，哪些真正有效。同时，还有大量充满潜力的研究方向，或许能带来更重大的突破。 演化对人类的永生、甚至无限期的延寿毫无兴趣，但这绝不会阻止人类的尝试。这在实践中是否可行，是另一回事——毕竟人体拥有数万亿个细胞，每一个都需要重焕或更新。但即便只是幅度更小、目标更温和的干预措施，也可能带来丰硕的成果。而这，本身就值得我们全力以赴。■

1 2026年2月12日，洛杉矶的一个普通冬日下午。 布莱恩·约翰逊在社交平台X上发了一条帖子，宣布了一个叫做“不朽者”的计划。内容很简单：三个名额，每人每年一百万美元，跟他一样吃东西、做实验、用疗法、听AI分身全天候指导。 三十个小时之内，有将近一千五百人提出了申请。申请者中包括企业家、运动员、政客、演员和艺术家，男女老少都有。他们愿意花一百万美元买的东西，并非房子、游艇或者毕加索的作品。 是时间。更确切地说，是一种可能性——不必像父辈那样，在七八十岁的时候，被身体拖入黑暗。2 要理解这一千五百人的疯狂，首先要了解约翰逊这个人。 他今年四十八岁，来自犹他州普罗沃的一个摩门教家庭。父母离婚之后，他就和母亲、继父一起生活，继父经营着一家卡车公司。二十一岁时去厄瓜多尔传教的时候，他看到极端贫困现象，并由此立志改善人类处境。后来他成立了支付公司Braintree，并收购了Venmo，在2013年将整个公司卖给了PayPal。 成交价八亿美金。 这使他拥有了普通人所没有的自由，可以自己决定要解决的问题。他首先创办了脑机接口公司Kernel，并投资了一些早期科技公司。但是到了2021年的时候，他做出了一个外界比较惊讶的选择——把自己的身体变成一个实验室。他给所做的一项工作取名为“蓝图”。 每天凌晨四点起床，做三十五种不同的运动，吃下几十片药片和补剂，在五小时的窗口内吃完三餐。最后一顿饭是在上午十一点吃的，晚上八点半准时上床睡觉。医疗团队有三十人，他们每天为他进行体脂扫描、定期核磁共振、血液及粪便样本检测，并且一直跟踪着他每一个器官的生物年龄。 每年他在这上面花费的钱约为两百万美元。他称经过五年实验之后，他的生物学年龄没有任何变化。皮肤状态相当于28岁，肺活量相当于18岁。他曾经和十七岁的儿子、七十岁的父亲做过一次三代血浆交换，引起全世界媒体的一片哗然。 批评的人很多。麦吉尔大学药理学教授莫舍·西夫公开表示，科学目前还无法达到约翰逊所宣称的惊人效果。阿尔伯特·爱因斯坦医学院衰老研究所所长尼尔·巴齐莱回忆第一次见到约翰逊时的印象——他的脸色非常苍白，体脂很低，在场的医生们交换了忧虑的眼神。 但是约翰逊不在乎。他所关心的是另外一件事：到2039年实现生物学意义上的永生。他在2025年底的时候，在社交平台上正式宣布这一目标。一年的时间过去了，但是身体的生物学年龄没有变化。他说这是“地球上有意识的生命体第一次可以实际地追求这个目标”。 他承认自己团队目前还不清楚这件事情到底怎么实现，正在研究水母细胞、龙虾酶等与缓慢衰老有关的生物机制。他说：“我们得把这套软件移植到人的身上。”他还让实验室培养了成千上万个自己器官的克隆体，用来测试药物和分子来加快学习。 “是的，我们会犯错。希望不是致命的。”这是他的原话。3 约翰逊的“不朽者”计划之所以受到如此大的关注，并不仅仅是因为一百万美元的价格标签。它踩中了正在迅速发展壮大的赛道——长寿产业。 如果你把目光从洛杉矶的那栋黑色现代建筑上移开，放眼整个硅谷乃至全世界，你会看到一幅令人眼花缭乱的资本画卷：世界上最有钱的一群人正在把钱投向同一个问题。不是AI，也不是太空、加密货币，而是死亡。 2021年，亚马逊创始人杰夫·贝索斯与俄罗斯裔以色列企业家尤里·米尔纳共同创立了Altos Labs，并致力于细胞重编程技术的研究。A轮融资金额创下了生物技术领域历史最高纪录。它聘请了诺贝尔奖得主山中伸弥担任科学顾问委员会主席。它的目标很简单，就是把衰老的细胞重新变得年轻。 几乎就在同一时间，OpenAI的创始人山姆·阿尔特曼也下注了。他投资了Retro Biosciences公司，该公司目标是延长人类寿命十年。目前，Retro正以五十亿美元估值进行新一轮融资。 谷歌更早。2013年，拉里·佩奇就成立了Calico Labs，这是Alphabet旗下的长寿研究公司。到目前为止，Calico已经烧掉了三十五亿美元。 扎克伯格也没有缺席。2016年，他投入30亿美元成立了BioHub生物中心，希望绘制出人类的“细胞图谱”。彼得·蒂尔，PayPal联合创始人之一，投资了Unity Biotechnology公司，致力于清除衰老细胞。甲骨文公司的创始人拉里·埃里森也是该领域长期押注的人。 这些名字加起来就构成了一幅惊人的画面：目前世界上最有影响力的科技资本家们，几乎没有人不是把赌注押在同一张桌子上。 爱都给了不缺少爱的人，钱也都给了不缺少钱的人。而当这群最有钱的人开始把钱砸向“不死”的时候，这件事本身就是一个信号。4 科学界对于“永生”的态度要比硅谷冷静得多。最根本的问题就是美国FDA至今都没有把“衰老”当成一种疾病来对待。 这就意味着没有一家公司可以直接申报一种“抗衰老药物”。所有走临床试验路线的企业都要绕道而行，用衰老相关的疾病作为适应症，比如黄斑变性、帕金森病、心血管退行性疾病等来曲线救国。 最受关注的临床试验就是TAME研究，试图给二甲双胍加上“延缓衰老”的标签，但是到2026年为止，这项研究还没有完成。 也就是说，整个长寿产业都存在一个结构性的问题：钱已经进来啦，但是科学的入口还没有完全打开。几个前沿技术都有各自的困难。 Altos Labs最核心的赌注就是细胞重编程。在小鼠实验中效果很好，但是有一个致命的问题：如果倒退得太多的话，细胞就会失去分化的能力，变成类似于胚胎干细胞的样子，也就是另一个叫癌症的状态。 衰老细胞清除剂（senolytics）也是目前的一个热门方向。Unity Biotechnology的UBX1325在2024年完成了二期临床试验，证明了清除衰老细胞可以保护视网膜功能。但这和“抗衰老”的大叙事之间还有十万八千里路要走。 表观遗传时钟是目前最接近于衰老生物标志物的东西。但是它本身仍然存在争议：时钟上显示的是真实的生物学年龄，还是可以被干预措施短暂影响的表面指标呢？ 布莱恩·约翰逊用来证明自己“没有衰老”的主要依据就是这些时钟。但是巴克衰老研究所所长埃里克·韦尔丁的态度很直接。他说约翰逊说要使一切透明，但是作为一个科学家，我们根本无法理解他用来衡量自己年龄的方法。 一个不惜重金追求永生的企业家，却躲开了独立科学家的检验。这本身就是一个值得玩味的细节。5 如果说硅谷是这场“永生竞赛”的发源地，那么全球范围内的跟进速度也让人惊叹。 中国资本早已经进入了。维泰瑞隆在2022年完成了两亿美元的B轮融资。康诺生物于2026年1月向港交所提交了上市申请书，作为以NAD+机制为基础的企业，康诺生物也成为中国长寿科技领域冲击资本市场的新案例。 全球范围内的格局很不对称。根据行业数据，全世界八百多家长寿相关的公司中，有六成在美国，一成在英国，亚洲国家加起来不到十分之一。 但是中国的改变正在加快。NMN即为NAD+的前体物质，在国内虽然没有被批准作为保健品生产销售，但是围绕它的产业链已经悄然形成。 与此同时，更深层次的变化正在发生。“抗衰老”的概念已经由科学家的实验室走向了消费市场。精准分子抗衰、数字疗法和AI健康管理、再生医学、神经抗衰与认知增强、肠道微生态调控——这些曾经只存在于学术论文中的术语，现在都有对应的商业赛道以及融资故事。 一位业内人士认为，2026年将是该行业的转折点。投资者和消费者都更加成熟了，他们想要的是数据而不是噱头。6 回到约翰逊的“不朽者”计划。 它定价的方式可以仔细研究。顶层有三个百万美元名额，包括全套管家团队、全天候AI指导、持续生物标志物监测以及“最好的疗法”。中间层为六万美元的“支持级”方案。底层是即将推出的免费数字版。 这与奢侈品行业常用的打法类似：先推出天价的旗舰产品来树立品牌影响力，然后通过平价的产品去占领大众市场。 一家独立的健康检测公司进行了一次拆解：约翰逊公开的核心方案——血液检测、饮食、运动和睡眠管理——每年花费不到两千美元就可以复制。一百万美元的价格，买来的是一支三十人组成的医疗团队、一项实验性的疗法以及一个叫作“BryanAI”的人工智能健康教练。 AI教练是整个计划最耐人寻味的地方。BryanAI是否可以算作医疗建议？客户按照它的指导出现伤害的时候谁来负责？到目前为止，约翰逊及其团队并没有对这些问题做出公开回应。 “不朽者”计划实际上就是一项没有对照组、没有同行评审、也没有监管框架的私人临床试验。一千五百名申请者自愿成为实验对象，而且是自费的。该模式在任何大学伦理委员会都会被亮起红灯。7 长寿产业的兴起，正在改变一个古老的哲学问题：如果延长生命的科技只掌握在少数人手里，人类社会将会走向何方？ 《人类简史》作者尤瓦尔·赫拉利已经发出过警告。他说新技术会给人带来前所未有的能力，从而造成富人和穷人之间出现“生物学上的鸿沟”——富有的精英可以改造自己变成“超人”，而此前的人类社会经济阶层系统可能会发展成生物阶层系统。 约翰逊本人也意识到了这一矛盾。他回答说：价格会下降，技术会普及，长期目标是“不管收入或者意志力如何，每个人都能够达到同样的健康标准”。 这话听起来不错。但是历史告诉我们，技术的民主化并不是自动实现的。从青霉素到互联网，每次技术革命的成果，在最初很长一段时间内，都是金字塔顶端少数人享用。 贝索斯身价两千亿美元以上，他投资了Altos Labs。他的朋友约翰·赫林与人一起创办了Biograph诊所，最顶级的会员年费一万五千美元。另一家长寿初创公司Fountain Life融资超过一亿美金，年费两万一千五百美金。 而约翰逊的一百万美元则显得不太真实。但是真正吸引这些富豪的不是约翰逊的橄榄油或者补剂套餐，背后隐藏着的一个承诺就是：财富在面对死亡的时候，也可以不处于无能为力的状态。 这是人类历史上最昂贵的一种期望。8 还有另外一面的故事。 约翰逊每天凌晨四点就起床，吞下几十片药片，并且让团队检查他的每一个部位。在此期间，哈佛大学公共卫生学院的研究也表明，真正有证据支持的长寿方法其实很简单：规律锻炼、不吸烟、健康饮食、充足睡眠、控制血压和血脂。 保持这些习惯可以延长寿命10年以上。不用AI，也不用一百万。 但是人性的矛盾之处就在于，简单的东西没有人愿意买单，因为它不够性感；昂贵的东西总是有人追捧，因为稀缺本身就是一种叙事。 约翰逊对此了如指掌。他发在社交媒体上的每一条动态，都是经过精心设计的。他不是疯子。他是一个非常清醒的品牌操盘手，正好选定了“永生”作为自己的赛道。卖橄榄油，每瓶三百美元。基础补剂套餐一千七百美元。他出售自己使用的长寿套餐三千美元。现在卖的是他的全部复制品，一百万美金。 从支付公司到长寿帝国，约翰逊完成了一次教科书式的品牌转型。把自己身体当产品卖出去了、把恐惧变成需求了、把科学上的不确定性变成了商业上确定的。9 人类对于永生的追求，从来都不是一个科学的问题。 秦始皇派遣徐福出海寻找仙丹，亚历山大大帝远征时寻找“生命之泉”，中世纪炼金术士毕生追寻着“贤者之石”。每个时代最强大的人，都曾把资源投入到过不可能实现的目标里头。 硅谷富豪和两千年前的帝王之间，虽然隔着技术上的鸿沟，但是却有着同样的恐惧。CRISPR基因编辑、细胞重编程、表观遗传学、人工智能驱动的药物发现——这些技术已经在实验室中实现了可能。 但是从实验室到临床应用之间，存在着一条被生物医药界称为“死亡谷”的鸿沟。大多数在小鼠身上效果很好的疗法，在进入人体试验之后都会失败。 长寿产业的真实情况要比约翰逊在社交媒体上所描述的复杂得多。拥有最多资本、最高估值的企业，却缺少临床验证。 资本狂奔在科学之前。 长寿赛道最大的结构性风险，也是理解约翰逊“不朽者”计划的真正钥匙——它不是一种医学方案，而是一种信仰产品。买票的人得到的是参与宏大叙事的机会，而不是结果保证。 到2039年还剩十三年。届时约翰逊六十一岁，如果他的实验成功的话，他就是人类历史上第一个用数据证明自己战胜了时间的人。失败的话，他就又会成为追索永生的传说之一。 不管结果怎样，他都不会输。因为永生到来之前，叙事就是最好的生意。 一份来自2028年的备忘录：我们正处于人类智能贬值的暴风眼 从黑死病到AI裁员：揭秘财富逻辑，资本演进如何重新定义底层人？ 但斌看好孙宇晨？91亿私募大佬调仓：2026年，这才是硬道理 住在深圳，打卡香港：60公里的制度套利 2026年人类进化分水岭：抗衰药已落地，富人正花钱买“命”？