A Pilot Study of Commercially Available Bowel Preparation Regimens Packaged and Ingested Via Vegan Capsules: Safety, Tolerability, Feasibility, and Preliminary Cleansing Effectiveness

The goal of this clinical trial is to learn whether bowel preparation powders used before colonoscopy can be taken as capsules instead of being mixed and drunk as a liquid. Bowel preparation is the medicine people take to clean the bowel before a colonoscopy.
This study will include adults aged 18 to 75 years who are already scheduled for an outpatient colonoscopy and who have had a colonoscopy before.
The main questions this study aims to answer are:
1. Can participants swallow and complete a large number of bowel preparation capsules with the required clear fluids?
2. Can the capsules be prepared accurately and practically by a pharmacy or by participants at home?
3. Is the capsule-based bowel preparation safe and well tolerated?
4. Does the capsule-based bowel preparation clean the bowel well enough for colonoscopy?
Participants will take approved bowel preparation products, Pico-Salax or Bi-PegLyte, in vegan hydroxypropyl methylcellulose capsules. They will take the capsules with clear fluids using a split-dose schedule before colonoscopy.
The study will happen in three parts. First, researchers will test two capsule sizes using Pico-Salax capsules prepared by a partner pharmacy. Then, researchers will test Bi-PegLyte capsules using the capsule size selected from the first part. Finally, some participants will prepare the capsules themselves at home using study instructions and materials.
Researchers will measure how many capsules and how much fluid participants complete, symptoms during preparation, safety blood tests, participant satisfaction, and bowel cleanliness during colonoscopy.

开始日期2026-08-01

申办/合作机构

Ottawa Hospital Research Institute

NCT07604025

/ Not yet recruiting早期临床1期IIT

Senna vs. Polyethylene Glycol 3350 for the Treatment of Retentive Encopresis in Children: a Randomized, Double-blinded, Study

The goal of this clinical trial is to learn which treatment is more effective for children with functional constipation (FC) and fecal incontinence (FI), also called retentive encopresis.
Functional constipation is common in children and can cause pain, embarrassment, social stress, and repeated medical visits. One of the hardest symptoms to treat is fecal incontinence. Two common treatments are polyethylene glycol 3350 (PEG), an osmotic laxative, and Senna, a plant-based stimulant laxative. PEG is often used as standard maintenance therapy, while Senna is increasingly used, especially in children with difficult or refractory constipation. However, there is not enough high-quality evidence comparing these two treatments directly in children with fecal incontinence.
The main question this study aims to answer is:
Does Senna reduce the number of fecal incontinence episodes more than PEG after 3 months of treatment? The study will also assess safety, tolerability, abdominal pain or cramping, use of rescue enemas, treatment satisfaction, and treatment compliance.
This is a prospective, randomized, double-blinded clinical trial. Children will be randomly assigned to receive either daily Senna or daily PEG for 3 months. Neither the families nor the treating medical team will know which treatment the child is receiving. Both medications will be prepared as identical-looking white powder in identical packages.
Participants will be children aged 4 to 18 years who have functional constipation according to Rome IV criteria and have fecal incontinence at least 4 times per week. Children with an organic disease that may cause fecal incontinence, such as Hirschsprung disease, spinal cord abnormalities, or anorectal malformations, will not be included.
Before starting the study medication, all participants will complete a 3-day bowel clean-out using high-dose PEG, with Pico-Salax added on the third day. After this clean-out, children will start their assigned daily treatment, either Senna or PEG. The dose will be based on age and may be adjusted by the physician according to stool consistency, stool frequency, cramping, and the child's clinical response. All families will also receive behavioral advice, including regular toilet sitting twice daily, correct toilet position using a footstool, and going to the toilet when the child feels the need.
Participants will:
* Take daily Senna or daily PEG for 3 months
* Visit the clinic at baseline, 1 month, 2 months, and 3 months
* Complete a 7-day stool and fecal incontinence diary before each visit
* Report abdominal pain, cramping, diarrhea, perianal irritation, or any other adverse events
* Return medication containers so compliance can be checked by weighing the remaining medication
* Complete satisfaction and improvement questionnaires at the 3-month visit
Outcome Measurements:
The primary outcome is the mean number of fecal incontinence episodes per week after 3 months of treatment. This will be measured using a prospective 7-day diary completed by the family before the 3-month clinic visit.
The secondary outcomes, assessed at 3 months, include:
* Change in patient-initiated toilet sitting, meaning times when the child independently says they need to defecate
* The proportion of children who reach 0-1 fecal incontinence episodes per week
* The proportion of children with any improvement, defined as at least 1 fewer fecal incontinence episode per week
* Number of rescue enemas used during the 3-month study period
* Frequency and severity of abdominal pain or cramping
* Parent-reported satisfaction with treatment using a 5-point Likert scale
* Family impression of overall improvement using a 5-point Likert scale
* The proportion of children still meeting Rome IV criteria for functional constipation
* Treatment compliance, defined as good compliance if more than 80% of doses were taken
The study plans to enroll 80 children total, with 40 children in the Senna group and 40 children in the PEG group.

开始日期2026-07-01

申办/合作机构

Shaare Zedek Medical Center

[+1]

IRCT20191104045328N53

/ Recruiting临床3期IIT

Comparison of the effectiveness of Polyethylene Glycol (PEG) and Nonapick on bowel preparation in patients undergoing diagnostic colonoscopy.

开始日期2026-05-20

申办/合作机构

Shahid Beheshti University of Medical Sciences

100 项与聚乙二醇3350 相关的临床结果

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100 项与聚乙二醇3350 相关的转化医学

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100 项与聚乙二醇3350 相关的专利（医药）

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62,474

项与聚乙二醇3350 相关的文献（医药）

2027-04-01·DEN open

Patient Characteristics Associated With Preference for 480‐mL Oral Sodium Sulfate: A Prospective Clinical Study on Bowel Cleansing Efficacy and Taste Acceptability for Total Colonoscopy

Article

作者: Shimizu, Takeshi ; Eto, Yutaka ; Ito, Kei ; Yamagata, Taku ; Kanno, Yoshihide ; Sawai, Yosei ; Korekawa, Kai ; Sato, Hiroki ; Numata, Teruyuki ; Shimada, Tomohiro

ABSTRACT:

Background and Aims:

Oral sulfate solutions (OSSs) are used for low‐volume bowel preparation but have a distinctive bitter taste. This study evaluated the efficacy and tolerability of OSSs compared with polyethylene glycol plus ascorbate (PEG‐ASC) and identified patient factors associated with favorable acceptability.

Methods:

In this prospective single‐center study, patients undergoing colonoscopy using OSSs who had used PEG‐ASC for a previous colonoscopy within 2 years were enrolled. Cleansing quality (Boston Bowel Preparation Scale [BBPS]), ingested volume, adverse events, patient preference, and taste acceptability were assessed. Outcomes were also compared between elderly (≥75 years) and non‐elderly patients.

Results:

Among 263 patients, 98% achieved satisfactory cleansing (BBPS ≥ 6). Overall, 54% preferred OSS for their next procedure. Multivariate analysis identified favorable taste acceptability as the strongest predictor of preference (odds ratio [OR], 4.88). Favorable taste acceptability tended to be associated with male sex (OR, 1.58; p = 0.09) and age ≥ 75 years (OR, 1.69; p = 0.07). Older male patients showed significantly higher favorable taste acceptability than younger female patients (63% vs. 40%; p = 0.03). Elderly patients had lower total fluid intake ( p = 0.04) and fewer adverse events ( p < 0.01), particularly nausea, while maintaining cleansing quality equivalent to non‐elderly patients.

Conclusions:

OSS provided high‐quality cleansing with a reduced intake volume. Elderly patients tended to have favorable taste acceptability for OSS, and effective cleansing was achieved with even lower total fluid intake and fewer adverse events. OSS represents an advantageous bowel preparation option for the aging population.

Trial Registration:

UMIN‐CTR: UMIN000052571.

2027-04-01·DEN open

Time to Confirmed Completion of Bowel Preparation as a Preprocedural Indicator of Colonoscope Insertion Difficulty: A Prospective Observational Study

Article

作者: Ueda, Hiroki ; Ishibashi, Yusuke ; Horiuchi, Kazuki

ABSTRACT:

Background and Aims:

Runway time, defined as the interval between completion of polyethylene glycol ingestion and the start of colonoscopy, has been studied as a determinant of bowel cleansing quality. However, whether the bowel preparation course itself is associated with colonoscope insertion difficulty remains unclear. We aimed to examine the associations of bowel preparation course indicators with cecal intubation time (CIT) and loop formation.

Methods:

In this single‐center prospective observational study, we enrolled consecutive patients undergoing unsedated colonoscopy and prospectively recorded four bowel preparation course indicators: time to first bowel movement, time to confirmed completion of bowel preparation, total number of bowel movements, and estimated stool volume. Multivariable linear regression analysis was performed using log‐transformed CIT as the dependent variable and adjusting for age, sex, body mass index (BMI), and endoscopist. Associations with loop formation were examined using multivariable logistic regression analysis adjusted for age, BMI, and endoscopist.

Results:

A total of 185 patients were included. Among the four indicators, only the time to confirmed completion of bowel preparation was associated with insertion difficulty. In multivariable linear regression analysis, each 30‐min increase in time to confirmed completion of bowel preparation was associated with longer CIT (exp(β), 1.139; 95% confidence interval [CI], 1.065–1.219). In multivariable logistic regression analysis, it was also associated with loop formation (odds ratio, 1.624; 95% CI, 1.129–2.360, per 30‐min increase).

Conclusions:

Time to confirmed completion of bowel preparation may serve as a simple preprocedural indicator of colonoscope insertion difficulty.

Trial Registration:

N/A.

2026-12-01·Techniques in Coloproctology

Comparing the efficacy of mannitol and polyethylene glycol in treating patients with poor bowel preparation: a randomized controlled clinical study

Article

作者: Zheng, S ; Deng, F ; Lin, P ; Xu, Z ; Zhang, Z ; Xia, Y ; Qian, T ; Wang, C ; Xu, L ; Wang, S ; Wang, W

BACKGROUND:

Colorectal cancer (CRC) remains a global health concern, underscoring the importance of effective bowel preparation for diagnostic procedures such as colonoscopy. This randomized controlled trial was designed to compare the efficacy and tolerability of orally administered mannitol and polyethylene glycol (PEG) solutions for repeat colonoscopy in patients with inadequate bowel preparation.

METHODS:

This prospective, open-label, noninferiority, blinded end point, randomized controlled clinical trial enrolled patients from two centers. Participants aged 18-75 years with Boston Bowel Preparation Scale (BBPS) scores ≤ 1 in any colon segment were included. The study employed a 1-L mannitol or PEG solution, with primary outcomes assessed using BBPS scores. The secondary outcomes included adverse events, taste preferences, and patient satisfaction. A simple randomization strategy was employed, and both intention-to-treat (ITT) and per-protocol (PP) analyses were conducted.

RESULTS:

A total of 134 patients were included in the study, and the trial demonstrated the noninferiority of mannitol compared to PEG in achieving adequate bowel preparation (difference 3.0%, 95% confidence interval - 5.0 to 11.0%). Mannitol exhibited favorable trends in BBPS scores, highlighting its effectiveness. The safety profiles of the two solutions were comparable, with a low incidence of adverse events (17.9% vs. 19.4%, P = 0.825). Notably, mannitol outperformed PEG in terms of patient satisfaction and a greater inclination for reuse.

CONCLUSION:

The findings suggest that orally administered mannitol is not inferior to orally administered PEG in patients with inadequate bowel preparation.

REGISTRATION NUMBER:

ClinicalTrials.gov, NCT05912114. Registered on 12/6/2023.

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项与聚乙二醇3350 相关的新闻（医药）

2026-09-07

·药学进展

独家原创 | 创新药物剂量探索优化中的临床药理学考量

“ 点击蓝字关注我们创新药物剂量探索优化中的临床药理学考量 PPS 高丽丽，潘鹏玉，王燕，刘冬，刘霏霏，王玉珠，魏春敏* （国家药品监督管理局药品审评中心，北京 100163） [摘要] 创新药物的研发经历了从小分子药物到生物药物，再到细胞和基因治疗产品的重大变革。与此同时，对高质量医药产品的需求已不局限于药物创新类型，更加精准的治疗剂量也成为提高生命质量的重要一环。剂量探索不充分导致的药物临床试验失败案例也屡见不鲜，因此，创新药研发过程中的剂量探索优化至关重要。临床药理学研究贯穿于药物研发与上市后的全生命周期。通过深入探讨不同类型药物临床药理学特征及其在暴露-效应关系中关键指标选择、数据分析与证据评估等方面的科学考量，建立更加细致全面、多维度、以作用机制为中心的科学定量方法，阐述临床药理学研究在创新药物剂量探索优化以保障患者用药安全有效中的重要价值。科技进步推动创新药物研发经历了传统小分子药物到生物药物，再到被称为“第三次医药产业革命”的细胞和基因治疗产品的重大变革。随着药品审评审批制度改革的不断深入，我国创新药物研发取得累累硕果，2025年批准创新药76个，批准临床试验申请3 773件[1]。与此同时，由剂量不合理带来的安全性风险或疗效不足等问题也愈发引起重视。人们对高质量医药产品的需求已不局限于药物创新类型，更加精准的治疗剂量也成为提高生命质量的重要一环。此外，剂量探索不充分导致的药物临床试验失败案例也屡见不鲜。为了鼓励、引导和规范我国创新药研发过程中进行科学的剂量探索优化，2024年12月国家药品监督管理局药品审评中心发布了《模型引导的创新药物剂量探索和优化技术指导原则》[2]。本文旨在通过深入探讨不同类型创新药物临床药理学特征及其在暴露-效应关系中关键指标选择、数据分析与证据评估等方面的科学考量，阐述临床药理学研究在创新药物剂量探索优化以保障患者用药安全有效中的重要价值。 1 药物体内过程特征研究及其在剂量优化中的作用药物的体内代谢过程特征决定了药物的给药剂量和给药频率。全面了解药物体内代谢过程是设计合理给药方案的基础。化学药品、生物药物及细胞和基因治疗产品的体内过程存在明显不同。科学表征药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）特征，一方面可深入了解各类药物的体内PK过程，探索药物在体内的变化规律（见表1），支持后续临床研究设计；另一方面可为后续暴露-效应分析时选择关键的暴露参数等提供支持信息。 1.1 小分子药物的体内过程特征小分子药物通常在人体内经历吸收（血管内给药除外）、分布、代谢、排泄过程，并可能受到关键代谢酶或转运体活性、器官功能不全等多种因素的影响。小分子药物的半衰期是设置药物给药间隔的重要依据之一。除进行部分化学结构改造外，氘代药物分子中的一个或多个氢原子被氘原子取代而其他部分维持不变，从而增加药物半衰期、减少药物剂量和给药频率、改变代谢产物谱而减少某些有毒代谢产物的生成等，成为小分子药物更新迭代的重要手段。 1.2 生物药物的体内过程特征生物药物包括抗体类的单克隆抗体、双特异性抗体（bispecific antibody，BsAb）和多靶点特异性抗体、多肽药物及抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）等。抗体类药物通常相对分子质量较大（如单克隆抗体约为150 000），限制了其在胃肠道的吸收效率，口服给药生物利用度低，一般通过静脉或皮下给药，主要经淋巴系统转运在体内降解为氨基酸，多数经肾脏的清除量有限，部分抗体可通过Fc受体γ/新生儿Fc受体（Fc gamma receptor/Fc receptor neonatal， FcγR/FcRn）介导清除，延长体内循环半衰期。此外，细胞内吞和靶点介导的药物处置（target mediated drug disposition， TMDD）也是抗体类药物体内过程的另一大特点，抗体与靶点结合后通过内化作用而清除，该过程的作用程度取决于抗体的暴露量和靶点表达量之间的动态变化，因此抗体类药物体内代谢过程往往与药效动力学（pharmacodynamics ，PD）密切相关。抗体类药物呈非线性PK特征，且通常呈剂量依赖性。表征靶点介导的药物体内过程，需分析抗体药物在较宽剂量范围内的PK特征，指导后续给药方案中初始剂量的选择。 BsAb的相对分子质量分布范围广、结构差异性大、构建模式多样性高，因此，相比于单抗药物，影响其PK的因素更加复杂多样[9]。含有Fc区的免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）样BsAb的PK特征是典型单抗的PK特征，不含Fc区的BsAb在PK特征上类似于小分子，如双特异性T细胞衔接器（bispecific T cell engager ，BiTE）构建模式的贝林妥欧单抗（blinatumomab）在人体的半衰期约为2h。此外，BsAb具有特殊的清除机制，部分含有Fc的BsAb的体内循环时间短于野生型IgG，具有更高的清除率。多肽药物研发进展迅速，已由注射给药为主逐步发展为口服、经鼻腔、皮肤等多种给药途径，因其大小介于小分子和蛋白质之间，吸收后在体内主要通过扩散和对流两种形式分布，并经内肽酶代谢，通过外肽酶进一步降解为氨基酸，继而经肾脏清除。肝脏一般不在肽的代谢清除中发挥重要作用，少数经胆汁清除，而与血清白蛋白、脂类高度结合的多肽药物的体内过程会受肝功能的影响。多肽药物的相对分子质量大小可影响肾脏清除率，聚乙二醇（polyethylene glycol ，PEG）化修饰等可能改变其体内代谢、排泄特征。多肽药物具有多种结构特征，如线性肽、环化肽、蛋白-肽融合物和PEG化肽偶联物等[10]。当仅含天然氨基酸时，体内吸收、分布、代谢、排泄特征较明确，但如果该多肽药物含有非天然氨基酸或有机连接基团如PEG化肽偶联物等，会改变体内代谢、排泄特征，需充分评价其PK过程。目前通过口服给药的多肽PK特征与口服小分子药物类似。 ADC由小分子有效载荷通过连接子和抗体或抗体片段偶联而成，当ADC中抗体部分与靶细胞表面靶抗原结合后，通过受体介导的内吞作用被内化，随后在细胞内被降解，有效载荷细胞毒性药物被释放至肿瘤细胞内，从而产生治疗效果，因此ADC除具有小分子和抗体类药物的体内特征外，随着药物在体内的降解，可形成不同组分，因此需针对每种组分（包括ADC、总抗体、游离载荷等）表征其体内过程。 1.3 细胞和基因治疗产品的体内过程特征细胞治疗产品属于“活体药物”，进入体内的动力学过程与小分子药物或生物药物的体内代谢过程完全不同。免疫细胞治疗产品输注后在血液循环系统快速分布，随后快速扩增，一段时间后逐渐下降至基线水平，并可持续数年。细胞治疗产品在患者体内的活力、分布、增殖、分化、耗竭、存续状态等与药物的安全性和有效性密切相关[11]。人源干细胞治疗产品具有定向迁移和归巢的能力，同时具有多向分化潜能、旁分泌效应和良好的组织相容性等特点，这是其发挥组织修复等治疗作用的关键。基因治疗产品如寡核苷酸类药物，进入血液后被内源性核酸内切酶和外切酶降解而快速代谢清除，血浆半衰期较短，但该类药物的PD与系统暴露量呈分离状态，药效取决于摄取到胞质中的靶部位浓度，在组织中的分布和积累水平较高并具有较长的药效学半衰期，因此药效较为持久。先进递送系统可改变基因治疗产品的体内组织分布和器官靶向特征。基于不同药物在体内的变化特征，设置较宽的剂量探究范围、合理的采样时间，并采用科学的检测方法对不同药物类型和组分进行科学定量，以充分表征不同药物类型的体内变化过程，对理解药物在体内的变化规律、评估药物的安全性和有效性具有重要意义。 2 暴露-效应分析及其对剂量选择的价值剂量-效应关系可从宏观维度关注剂量与效应之间的联系，但由于真正在体内产生效应的是药物在体内的浓度，因此剂量-效应关系可能并不充分。暴露-效应关系则以药物在体内暴露量为物质基础，将暴露量信息与效应（安全性和有效性）建立定量关系，提高对观察到的效应数据的可信度。因此，进行充分的暴露-效应关系分析，获得药物在体内安全性和有效性的客观规律是支持剂量选择的关键证据之一。 2.1 指标的选择通常需要探索并提供全面的暴露量指标，进而充分考虑药物的作用机制以选择合理的暴露量指标。例如，通过靶点占有发挥疗效的药物，可重点关注最低药物浓度（Cmin）及一定时间内的平均药物浓度（Cavg）与疗效之间的关系；探索较长时间内有效性维持情况，可评估给药后特定时间内的暴露量指标如AUC0-t（t为临床有效性评估的终点时间点），或重点关注较长给药间隔后的Cmin、谷浓度（Ctrough）与有效性的关系。在安全性方面，一般重点关注峰浓度（Cmax）与安全性指标的关系。暴露量指标的获取依赖于前期科学严谨的PK研究中关于采样点和样本量的试验设计。以生物药物为例，采样时间要考虑药物与靶点的平衡过程，频繁的第1天采样可能不是最佳选择，关注给药间隔结束时进行PK采样，有助于估算清除率和隔室间清除率；同时需科学设置足够的采样时长，以表征FcγR/FcRn介导的消除或体内循环延长的特征，进而获得稳态Ctrough，为后续暴露-效应分析提供支持。部分情况下，不同暴露指标（Ctrough、Cavg等）与有效性的关系趋势有一定差异，需结合有效性指标与临床终点的相关性、作用机制及需要解决的问题等综合考虑。随着研究的不断推进，有效性指标包括从前期药效学指标到临床的替代终点或临床终点，药物的有效性得到深入地验证，不断增强研发信心。安全性指标除需关注不良反应事件的发生率、发生时间及严重程度等，还应特别关注与疾病或药物作用机制相关的安全性信息和标志物指标的变化等。 2.2 模型的选择除科学选择暴露量指标和效应指标之外，进行暴露-效应关系分析时选择科学合理的模型同样重要，常用的模型包括Logistic模型、Cox回归模型、Weibull分布模型、Emax模型或间接反应模型等[12]。应基于数据、药物特征和相应阶段研究目的等选择合适的建模与模拟方法，对相关问题的科学合理性进行论证。一般情况下，可使用相对简单的模型来评估单个时间点的暴露和治疗结果之间的关系进行暴露-效应关系分析，但当效应指标数据随时间发生较大变化，即效应处于不稳定状态时，单时间点与效应的分析结果可能不够稳健。例如，对于某一时间点临床终点的分析，受人体可耐受程度的变化或疾病进展影响，单时间点分析可能并不充分[13]。定量系统药理学（quantitative system pharmacology，QSP）可更好地整合疾病、药物和生物系统之间的关系，对于作用机制复杂的创新药如双抗等，可采用QSP模型支持剂量选择。埃纳妥单抗（elranatamab）是靶向B细胞成熟抗原（targeting B- cell maturation antigen， BCMA）和CD3的双抗，研发人员通过建立QSP模型探讨在具有不同可溶性BCMA抗原基线水平的患者人群中不同剂量给药方案的有效性、患者的潜在应答情况，最后支持该药物的剂量选择[14]。此外，基于QSP的模型对抗体、T细胞和肿瘤细胞之间三聚体形成及细胞因子产生的表征，可为剂量合理性提供依据；基于该模型进一步预测不同给药方案下，抗CD3/CD20药物莫妥珠单抗（mosunetuzumab）对白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）的诱导和肿瘤缩小效果，以减少细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome ， CRS）的发生，支持剂量方案的优化调整[15]。 2.3 暴露-效应分析支持剂量选择暴露-效应（安全性和有效性）关系较为陡峭，如传统细胞毒性抗肿瘤药物，随暴露量增加，有效性和安全性风险也相应增加，药物的治疗窗变窄。因此，在确保安全性的前提下，药物遵循“越多越好”的原则，药物最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）附近的剂量即最佳剂量（见图1A）。然而，随着特异性/选择性分子靶向药物（molecular targeted agents，MTA）等出现，基于药物PK、PD及作用机制等特征，暴露-效应关系呈现多种特征，因此，剂量选择考虑也有所不同。随着暴露量增加至有效性达到最大值后，即便进一步增加暴露量，有效性也无法进一步提高，但安全性风险显著增加，因此在保持有效性的同时选择较低剂量的MTA（见图1B）。对于生物药物，如程序性死亡受体1（programmed cell death protein1，PD-1）/程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L 1），通常暴露-效应（安全性和有效性）均较平坦[16]，治疗窗较宽，此时可综合考虑获益-风险、用药依从性、药物经济学等因素选择合适的剂量，但需注意的是，迟发性不良事件需要足够长的观察时间。因此，对于此类情形，需要充分考虑临床研究的观察时长是否足够支持全面的暴露-安全性分析（见图1C）。 BsAb在体内的动态变化过程具有一定的特殊性，当药物浓度较低时，有利于二聚体和BsAb、T细胞和肿瘤细胞之间三聚体的形成。随着药物浓度的增加，达到三聚体形成的最佳浓度。同时，双抗类药物可通过多种作用机制发挥治疗效果，如CD3T细胞接合剂靶向肿瘤或多种免疫调节受体。BsAb在体内发挥药效，通常需要结合2个靶点，结合双抗类药物的体内过程特征，该类药物具有类似钟形的暴露-效应关系[17]（见图2）。BsAb的受体占有与疗效之间存在一定的极值关系，随着双抗浓度增加，BsAb与T细胞或BsAb与肿瘤细胞之间形成的二聚体将不利于三聚体的生成，从而影响疗效。与此同时，为实现每个靶点药物达到目标靶点参与程度，可能需要药物不同的暴露程度，且关键安全性问题如CRS同样需要关注，因此双抗类药物的剂量选择面临诸多挑战。针对目前已获批的T细胞衔接抗体，可采用剂量递增给药方式，以降低临床试验期间CRS的发生率与严重程度。该方案通过在达到目标剂量水平前逐步增加药物剂量，以渐进方式激活机体免疫系统，从而调节T细胞活化、扩增与细胞因子介导的疗效及毒性之间的平衡。综上所述，在临床药理学研究支持创新药剂量探索优化的考量上，依据暴露-效应关系支持剂量选择的同时需结合有效性和安全性两个方面，根据暴露-有效性和暴露-安全性不同的关系特征综合选择合理的剂量（见图3）。对于细胞和基因治疗产品等，由于影响药物安全性和有效性的因素较多，此类药物的PD取决于摄取到胞质中的靶部位药物浓度，与全身系统暴露量呈分离状态，加之目前相关临床研究的样本量有限，亟需建立更符合产品作用机制和生物特征，且科学合理的暴露-效应关系评价方法。 3 药效学指标及生物标志物研究支持药物的剂量选择在早期药物研发过程中，对药效学进行充分分析，从而更加深入了解药物的作用机制和药物对人体产生的安全性和有效性特征，同时结合药物在体内的PK特征，有助于后续PK/PD分析，指导剂量选择，提高临床试验的成功率。 3.1 PD指标的选择与临床疗效和安全性结果相关联，与疾病机制存在明确关系，且易于检测的生物标志物具备最高应用价值。针对靶向抗前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）的新型调脂药物，通过阻断PCSK9与低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptor，LDLR）结合，可减少LDLR被肝细胞内的溶酶体降解，从而间接促进LDL-C的清除[18]。基于上述作用机制，血清PCSK9和LDL-C的浓度变化可作为研究药物的PD指标，其与药物作用机制、疗效和疾病进程相关，因此多个针对该靶点的药物已通过建立PK-PD关系来支持剂量选择。盐酸凯普拉生片通过抑制H+/K+-ATP酶活性而抑制胃酸分泌，从而减轻胃肠道上部黏膜损伤，适用于治疗十二指肠溃疡和反流性食管炎[19]。临床可通过监测给药后不同时间点的胃pH的变化情况以验证给药方案的合理性。 3.2 PD指标的收集在药物研发过程中，选择科学的PD指标并收集可评价的生物样本十分重要。通常情况下，评价PD的生物样本收集需在收集PK样本的同时进行前瞻性设计。合理的采样时间点至关重要，可以准确地描述效应随时间的变化。理想的采样方案能够详细描述血浆浓度的上升和下降，并记录PD反应的开始时间、持续时间和偏移情况，从而获得明确的血浆暴露（AUC、Cmax 、Tmax）和达到最大PD反应的时间，以确定药物暴露与PD效应之间的时间延迟。可定量的目标作用靶点是理想的PD指标，但在多数情况下，从目标靶点传导至生物标志物的过程涉及多个步骤，每个步骤均有相应独特的起效时间、持续时间和消退时间，因此针对每个PD指标需单独考虑设置合理的采样时间。 3.3 多个PD指标的考虑药物产生药效通常涉及多个信号通路，也会产生安全性风险。细胞和基因治疗产品在体内涉及复杂的免疫调节过程，影响其安全性、有效性的影响因素较多，单一的药效学指标无法充分反映产品在体内的安全性和有效性，需收集更加全面的PD指标。CAR-T治疗产品在研发过程中探索了多种细胞因子[如IL-6、IL-8、转化生长因子β1（trans- forming growth factor-β1 ，TGF-β1）、IL-15、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor ， TNF）-α、γ干扰素（interferon-γ, IFN-γ)和单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1 ， MCP-1）等]、炎性标志物（C反应蛋白）及铁蛋白等。随着对药物作用机制的深入理解，还需关注不同细胞亚群如CD4/CD8比例、中央记忆T细胞（central memory T cell ，Tcm）等不同指标。Orvacabtagene autoleucel （Orva-cel）是一款针对BCMA的嵌合抗原受体T细胞免疫治疗（chimeric antigen receptor T cell immuno-therapy， CAR-T）产品。研究显示，CD8+CAR-T细胞在初始扩增中起主导作用，随后CD4+和CD8+CAR-T细胞的比例趋于稳定，为优化CAR-T细胞疗法的剂量策略提供了重要依据[20]。另有研究显示，T记忆干细胞（T memory stem cells ，Tscm）细胞的表达与CAR-T细胞的长期疗效密切相关[21]。药效学研究离不开对药物作用机制的充分理解，一般在非临床研究中进行广泛探索。临床研究中基于前期非临床研究信息，可能需要多个指标进行互相印证，随着临床研究和同类药物研发的不断推进，筛选可靠的药效学指标，结合PK信息建立PK/PD关系，进一步支持药物的安全性和有效性研究。 4 整体证据结合药物的获益-风险进行剂量优化 4.1 整体证据中获益-风险的考虑在临床研发过程中，一味追求理想的剂量是不切实际的，因此需结合药物的获益-风险进行综合评价。通常情况下，可从以下3个方面综合评价总体证据的获益-风险以支持剂量探索优化：①安全性与有效性相关临床研究证据；②支持给药方案的转化医学证据；③同靶点或同类药物的推荐给药方案及作用机制等。如果不同维度的证据指向相同的剂量，则更有说服力[22]。目前，很难针对药物的获益-风险进行明确的量化评估。在研发实践中通常使用一种简单的方法，即首先确定多个可耐受的剂量，然后选择一个可耐受的最大疗效剂量作为最佳剂量。 4.2 剂量探索优化的数据基础拟定剂量/暴露量下具有临床意义的有效性和安全性证据，结合不同剂量/暴露量水平下多个用药周期的有效性、安全性和耐受性临床数据是剂量探索优化的基础。与此同时，临床药理学研究通过全面了解药物的PK，结合定量药理学分析方法，将暴露量指标与安全性和有效性指标（如临床终点、关键标志物、PD指标等）相关联，是支持剂量选择的关键组成部分。伊沙佐米（ixazomib）是首个进入Ⅲ期临床研究的口服小分子蛋白酶抑制剂，研究人员通过对已获得的Ⅰ、Ⅱ期有关安全性、有效性数据进行暴露-效应分析[23]，结果显示多种不良反应和临床有效性与伊沙佐米暴露有显著关系；同时早期研究是基于患者体表面积进行给药，考虑到患者依从性等方面，Ⅲ期研究拟基于固定剂量给药，结合建立的暴露-效应关系模型，每周1次3mg和4mg剂量的获益/风险比可接受，且低于最高耐受剂量5.5mg，进而Ⅲ期研究中选择4mg进行验证，最后获得该剂量下充分的安全性和有效性证据，支持其以低于MTD的剂量上市。 4.3 剂量探索优化的其他考虑根据不同药物类型，完整的剂量方案还包括推荐剂量（如固定剂量、基于体重或体表面积给药等）、方案（分割给药、逐步递增给药、加载给药等）、给药时长、给药途径等多个方面[24]。ADC结合了抗体的特异性和化学药物的细胞毒性，治疗窗口较窄，在进行剂量方案优化时，可考虑根据患者的体重调整剂量，实现剂量一致性的同时最大限度地减少个体间的暴露差异和毒性。同时还要考虑ADC的治疗持续时间，以减轻重复给药期间出现迟发性不良反应的风险，例如周围神经病（peripheral neuropathy ，PN）是一种通常与ADC相关的不良反应，与治疗时长有关。此外，还要结合PK和PD数据，在保持疗效和安全性、改善患者便利性的同时，探索给药频率和无治疗间隔[25]。对于具有复杂作用机制的双抗类药物剂量优化，应充分考虑药物的治疗指数和作用机制、每个目标靶点的生物学特征和动力学特征以及基于药理学的BsAb蛋白设计策略等，确保有效的靶标结合（涉及靶点与受体占用和循环靶标水平），并利用下游生物标志物反映药效学，以获得理想的药理学作用和疗效。如上文提及的CD3/CD20药物莫妥珠单抗[15]，考虑该药物对IL-6的诱导和肿瘤缩小变化，可采用分步给药方式至维持剂量以平衡安全性和有效性。 5 结语与展望剂量探索优化是创新药研发过程中的关键研究内容之一，临床药理学研究为创新药剂量探索优化提供了解决方案[26]。随着创新程度的不断深入，越来越多作用机制复杂的新型药物不断涌现，精准用药的需求也在不断增长，剂量探索优化需要一种更加细致、全面、多维度、以作用机制为中心的科学定量方法。充分收集信息丰富的PK、PD数据等，通过采用定量药理学方法进行暴露-效应分析，可以整合多维度数据，为剂量探索优化提供更加高效、科学的支持性证据。需要注意的是，科学的定量药理学方法离不开充分的数据支持，拟定剂量/暴露量下具有临床意义的有效性和安全性证据，不同剂量/暴露量水平多个用药周期的有效性、安全性和耐受性数据是剂量选择的基础。针对肝肾功能损伤等细分患者人群和不同影响因素的剂量调整需在临床研究中持续关注，但因研发进程、临床需求等所限，上市后仍需进一步持续优化给药方案。参考文献： [1] 国家药品监督管理局药品审评中心 . 2025 年度药品审评报告[EB/OL]. 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基因疗法上市批准临床研究核酸药物申请上市

2026-08-26

·证券之星

舒泰神（300204）2026年半年度管理层讨论与分析

证券之星消息，近期舒泰神（300204）发布2026年半年度财务报告，报告中的管理层讨论与分析如下：发展回顾：一、报告期内公司从事的主要业务公司以自主知识产权创新药物，特别是生物药物的研发、生产和营销为主要业务，在中国证监会上市公司行业分类中归属于“C27医药制造业”类别。作为创新型生物制药企业，公司的产业链条完整，拥有较为完善的研发、生产、质量管理、营销以及配套体系，是国家级高新技术企业。公司致力于研发、生产和销售临床治疗需求未被满足的治疗性药物，主要包括蛋白类药物（含治疗性单克隆抗体药物）、化学药物等类别，治疗领域聚焦在感染性疾病、呼吸与重症、自身免疫系统疾病及神经系统疾病治疗药物等领域。公司以“持续创新，提供安全有效的治疗药物，为人类健康做贡献”为使命，秉持“以患者利益为根本，合作竞争，创造价值”的核心价值观。公司在报告期内主要的业务活动如下：（一）在研项目的管线进展报告期内及截至本报告披露之日，公司集中重点资源推进如下在研项目的进展至里程碑阶段：（二）上市销售产品公司上市销售产品主要为创新生物药物苏肽生（注射用鼠神经生长因子）和特色品种舒泰清（复方聚乙二醇电解质散（IV））及其系列产品。报告期内，苏肽生实现销售收入6361万元，占营业收入的68.48%，较去年同期下降14.41%；舒泰清实现销售收入1433万元，占营业收入的15.43%，较去年同期下降65.63%；复方聚乙二醇（3350）电解质散（舒斯通）实现销售收入1398万元，占营业收入的15.05%，较去年同期上升75.89%。（三）公司主要经营模式公司以自主知识产权创新药物，特别是生物药物的研发、生产和营销为主要业务，在中国证监会上市公司行业分类中归属于“C27医药制造业”类别。作为创新型生物制药企业，公司的产业链条完整，拥有较为完善的研发、生产、质量管理、营销以及配套的体系，是国家级高新技术企业。报告期内，公司的主要经营模式未发生重大变化。 1、研发模式创新生物药研发周期长、风险高，公司研发主要通过内部团队创新性自主研发辅以部分外包合作研发的方式开展，药物研发一般需要经过如下阶段：（1）探索性研究及药物发现→（2）工艺开发及中试放大→（3）临床前生物学评价→（4）IND申请→（5）临床研究阶段→（6）上市申请→（7）批准上市及上市后研究公司的新药研发工作采用内部研发和外包服务相结合的模式。 2、生产模式公司采用以销定产的模式制定生产计划，在生产过程中树立“质量重于生命”的质量理念，各级管理人员严格执行GMP规范的要求组织生产，保障产品的持续、稳定、高质量供应，报告期内无生产及安全责任事故出现。 3、销售模式公司目前已上市产品主要为处方药，营销方面主要采用经销商经销模式。 4、采购模式公司设立专门采购部门，根据审定的采购方案、项目实际进展情况、投资计划、项目招标等科学、合理地编制采购计划，确保采购计划具有可操作性并与生产经营活动相匹配。公司制定了完整的流程制度体系和供应商管理体系，有效保证采购计划的实施。（四）驱动业绩变动的主要因素报告期内，公司实现营业收入9289.88万元，营业利润-3805.49万元，归属上市公司股东的净利润-3676.75万元；公司研发投入6286.20万元，占营业收入的67.67%，研发投入较去年同比下降3.36%。报告期内，公司生产经营活动较为有序开展。受外部环境及行业政策等因素影响，主要产品的销售收入有所下降，报告期内实现营业收入0.93亿元，较去年同期下降26.03%。同时，基于未来研发项目整体布局和公司发展战略考虑，公司多个在研项目所对应的多项适应症在持续推进临床试验中；公司研发管线中有部分临床前在研项目持续推进；报告期内研发投入0.63亿元，较去年同期减少3.36%。基于上述原因，公司业绩持续承压，报告期净利润为负值。报告期内，公司实现营业收入9289.88万元，公司研发投入6286.20万元，占营业收入的67.67%，较去年同比下降3.36%。二、核心竞争力分析（一）创新性研发公司高度重视产品和技术的持续性创新，是国家重大新药创制科技重大专项承担机构、国家级高新技术企业、中关村国家自主创新示范区创新型试点企业、北京市创新品种及平台培育项目承担机构。 1、丰富且具有差异化竞争优势的研发管线公司拥有丰富且具有差异化竞争优势的研发管线，治疗领域聚焦在感染性疾病、呼吸与重症、自身免疫系统疾病及神经系统疾病治疗药物等领域，在各领域打造梯队管线。除上述治疗领域之外，公司在先天性罕见病治疗领域布局治疗药物；储备了多项具有较高研发技术门槛、面向治疗老龄化群体高发性疾病和满足高质量生活需要的其他在研项目。公司对已上市产品、在研项目等均进行较充分的知识产权布局，为公司产品和技术提供了全球主要市场较长时间的垄断性保护。知识产权与研发创新高度紧密配合，从研发项目的拟立项、立项、技术方案的形成和技术成果到产品上市、成长周期，专利分析与知识产权保护贯穿于整个生命线。截至报告期末，公司拥有国内授权专利48件，国际授权专利38件；拥有国内注册商标383件，国外注册商标38件。 2、行业先进的新药研发技术平台公司经过多年积累，创新药物研发体系构建基本完成，具有聚焦产品线的项目储备，多专业的研发团队和技术支撑平台，对药物设计、筛选、细胞系构建、临床前评价、临床评价、药品生产和质量控制、产业化等进行系统化研究开发和迭代升级。同时，公司根据疾病治疗领域设置对应的药理毒理研究团队和临床研究及运营团队。以上各技术平台的建立，有效支撑并推动公司创新药物的研发、转化和商业化的各项工作。在自身研发的基础上，公司积极开展与第三方专业机构的技术合作，通过整合内外部研发资源，完成新产品开发和技术成果的转化。 3、优秀的研发团队医药行业属于技术密集型产业，技术迭代升级较快，对人才提出了更高的要求。公司产品和技术的持续性创新是以人为基础的，组建了一支多元化的、具有国际视野并具备扎实专业素养和丰富药物开发经验的专业团队。公司研发人员多毕业于国内外知名医学、药学、生物学专业院校，或具有国际化大型制药企业工作经验，报告期末公司现有研发人员113人，占员工总人数的比例为24.62%。其中硕士以上学历人员60人，占研发人员总人数的53.10%；博士以上学历人员18人，占研发人员总人数的15.93%。公司对研发团队高度重视，对研发持续投入，为研发项目和技术平台的升级提供了持续的人才保障和资金保障。（二）已上市产品的深耕公司主要产品为创新生物药苏肽生（注射用鼠神经生长因子）和特色品种舒泰清（复方聚乙二醇电解质散（IV）），经过多年的临床验证，具有长期的品牌优势。 1、苏肽生（注射用鼠神经生长因子）公司主要产品苏肽生是我国注射用鼠神经生长因子领域第一个国药准字号产品，领先于同类产品先行上市，并第一个完成产品上市后的Ⅳ期临床试验。结合神经系统疾病的临床需求和药物研发的困局，公司对神经生长因子有着深刻、科学的认知，并将以持之以恒的精神与毅力，克服现行医改政策的阶段性影响，以神经生长因子的作用机制为基础，不断挖掘，将其临床应用价值进行更加深入的科学研究和获得更加全面、有效的表现。 2、舒泰清（复方聚乙二醇电解质散（IV））及系列产品公司主打产品舒泰清为患者带来了符合国际“清肠、治疗便秘金标准”的药物，落地成长为《中国消化内镜诊疗肠道准备指南》和《中国慢性便秘诊治指南》一线用药；《中国儿童消化内镜诊疗相关肠道准备快速指南》中儿童肠道准备的推荐药物。 “复方聚乙二醇（3350）电解质散（舒斯通）”、“复方聚乙二醇（3350）电解质口服溶液（舒亦清）”、“复方聚乙二醇（3350）电解质维C散（舒常轻）”、“聚乙二醇3350散（舒本轻）”先后取得国家药监局核准签发的药品批准文号，标志着公司获得了相关药品在国内市场生产、销售的资格，进一步丰富了公司聚乙二醇系列销售产品管线，有利于提高公司产品的市场竞争力，长期看对公司经营发展预计具有积极作用。根据国家组织药品联合采购办公室于2024年12月30日发布的《关于公布全国药品集中采购（GY-YD2024-2）中选结果的通知》，本次集采中选结果已于2025年04月实施。在《中选结果》中复方聚乙二醇电解质散（III）有9家中选企业，复方聚乙二醇电解质（I、II、IV）均未入选。公司预计舒泰清作为复方聚乙二醇电解质（IV）产品将持续受到政策变化的不利影响，公司在儿童便秘、成人便秘和清肠市场分别已提前布局了舒斯通、舒亦清、舒常轻、舒本轻等药物，加强清肠、便秘方向市场覆盖，以期应对相关不利影响。公司在积极推进清肠领域市场建设的同时，重点推进便秘领域市场管理，市场覆盖持续扩大。本文数据来源于舒泰神2026年中报，仅供参考不构成投资建议。

2026-08-21

·生物探索

Science | 染色体究竟是什么状态？研究发现，它可能是一种会发生体积相变的双态凝胶

引言提到有丝分裂染色体，我们很容易想到一个经典画面：原本分散在细胞核中的染色质逐渐压缩，最终形成致密的X形结构。但一个基础问题长期没有得到充分解释——染色体为什么会变得如此致密？近日，《Science》的研究报道“The eukaryote chromosome, a two-state system with interconversion by a volume phase transition”，提出了一个颇具物理学意味的答案：真核染色体可以被视为一种离子水凝胶（ionic hydrogel），并在膨胀态与塌缩态之间通过体积相变（volume phase transition, VPT）发生转换。这不仅是在解释“染色体怎么压缩”，更可能重新划分我们理解染色质结构的物理边界。一个容易混淆的问题：染色体“变短”和“变密”，其实不是一回事过去讨论有丝分裂染色体凝缩时，凝缩蛋白（condensin）几乎无法绕开。 Condensin属于染色体结构维持蛋白（structural maintenance of chromosomes, SMC）家族，可以通过环挤出（loop extrusion）组织染色质，使长链DNA沿染色体轴重新排列，从而显著缩短染色体的纵向尺度。问题在于：长度变短，并不能自动解释密度升高。中期染色体中的染色质密度可以超过25%，已经接近蛋白质晶体的物质密度。更值得注意的是，已有实验发现，当细胞中的condensin被快速降解后，染色体虽然失去了正常的柱状结构，聚集成一个无定形团块，但这个团块的染色质密度与正常有丝分裂染色体几乎没有区别。 condensin很重要，但它主要解决的是染色体如何组织成正确形状的问题；染色质为什么进入高密度状态，则可能是另一个物理过程。这正是这项研究切入的地方。研究人员将纯化的有丝分裂染色体放入可以精确控制溶液条件的流动池中，让染色体反复经历去凝缩和再凝缩，并实时定量测量其体积和形态。当多价阳离子被完全移除后，染色体体积最多可以膨胀约一个数量级。然而，膨胀并不是随机“散架”。研究人员比较了54条染色体膨胀前后的三维结构。如果假设染色体沿三个空间方向等比例膨胀，计算结果与实际观察到的三维形态之间，Pearson相关系数达到 0.957±0.023。换句话说，染色体基本是在三维空间中各向同性（isotropic）地膨胀。这条信息非常关键。因为它意味着染色体并不像一个单纯沿某个轴排列的“刷状聚合物”，也不像失去约束后会逐渐扩散掉的普通聚合物团，而更像一个具有内部连通性的三维网络。膨胀10倍以后还能“恢复原样”，说明染色体内部存在一张网络如果一个结构只是由分子临时聚集形成，那么将它大幅膨胀，再重新压缩之后，微观形态往往很难高度复现。染色体却表现出了令人注意的“形态记忆”。研究人员让140条染色体连续经历多轮凝缩—去凝缩循环。每一次回到凝缩状态时，染色体形态之间的平均相关系数达到 0.983±0.022；每一次重新进入去凝缩状态时，相关系数也达到 0.945±0.033。相比之下，同一条染色体的凝缩态和去凝缩态之间，相关系数只有 0.198±0.118。也就是说，染色体可以发生巨大尺度变化，却又能反复回到高度相似的两个终点状态。这种行为指向一个重要结论：染色质内部很可能存在持续的、可逆的交联（cross-linking）网络。在膨胀过程中，这张网络被拉伸和重新组织，却没有整体解体。这也是为什么研究人员将染色体描述为一种聚电解质凝胶（polyelectrolyte gel）。 “凝胶”这个词在这里并不是形容词，而是一个具有明确物理含义的材料状态。为什么染色体会吸水膨胀？答案藏在DNA没有被完全中和的负电荷里 DNA骨架带有大量负电荷。即使DNA包裹在组蛋白（histone）周围，研究估计仍然只有大约一半的DNA电荷被中和。剩下的大量固定负电荷必须吸引阳离子进入染色体内部，以维持电中性。于是，一个经典的物理化学机制出现了——Donnan效应（Donnan effect）。当凝胶内部固定电荷的浓度高于外部时，为保持电中性，内部会积累更多可移动反离子（counterion）。由此产生的离子浓度差带来渗透压，水被推动进入网络，染色体随之膨胀。但水又不能无限进入。原因在于染色质纤维之间存在交联。网络被拉伸后会产生弹性恢复力，抵抗进一步膨胀。于是染色体体积实际上由几种自由能共同决定，包括聚合物与水的混合、网络弹性、Donnan离子渗透压，以及多价阳离子与染色质之间的结合。研究人员把这些因素写入经典聚电解质凝胶理论，并专门加入反离子结合（counterion binding）项。随后，他们用精胺（spermine）、亚精胺（spermidine）、腐胺（putrescine）和甲胺（methylamine）进行实验。这四种分子在中性条件下大致分别携带4、3、2和1个正电荷。在相同实验体系中，使染色体达到半最大效应所需的浓度大约分别为：精胺 310 nM　｜　亚精胺 12 μM　｜　腐胺 1.4 mM　｜　甲胺 44 mM 正电荷每增加一个，凝缩能力都会大幅增强。模型拟合得到，每增加一个胺基对应的增量结合自由能约为 −4.5 kBT，也就是约−11 kJ/mol。更重要的是，研究人员特意把亚精胺数据从模型参数拟合中拿掉，再利用其他数据建立模型，最后反过来预测亚精胺的凝缩曲线。预测与实验结果依然高度吻合。这意味着模型并不只是“事后把曲线拟合得漂亮”，而具备一定的交叉验证预测能力。最反直觉的实验：盐越少，染色体先膨胀，随后竟然又缩回去了如果染色体凝缩只是因为盐屏蔽了DNA之间的静电排斥，那么逻辑似乎很简单：盐越多，屏蔽越强，染色体越紧；盐越少，染色体越松。但实验并不是一条单调曲线。随着单价盐浓度降低，染色体确实逐渐膨胀。然而，当离子强度进一步下降到亚毫摩尔范围时，已经膨胀的染色体反而重新凝缩。这正是Donnan理论可以预测、而简单“静电屏蔽模型”难以解释的现象。在极低离子强度下，凝胶内部的反离子组成发生变化，水合氢离子比例升高，并对固定带电基团发生质子化，从而降低网络的有效负电荷。Donnan势随之减弱，推动水进入染色体的渗透压力消失，染色体重新收缩。更有意思的是，盐浓度继续升到很高时，体系又可以出现再入去凝缩（reentrant decondensation）。因此，染色体的体积不是简单由“盐多还是盐少”决定的，而是离子价态、离子浓度、结合能力、网络弹性和溶剂热力学共同作用的结果。染色体开始显现出一种典型软物质系统的行为。真正关键的问题出现了：染色体不是连续缩小，而是在两个“状态”之间切换如果染色体只是随着环境逐渐变化而连续压缩，那么“凝缩程度”应该像调节音量一样平滑变化。但实验出现了两个非常重要的物理现象：滞后（hysteresis）和相共存（phase coexistence）。当研究人员改变pH或者精胺浓度时，从去凝缩状态走向凝缩状态，与从凝缩状态反向走回去，并不是沿同一条路径发生。同样一个环境参数下，染色体究竟处于哪个状态，取决于它“从哪里来”。这就是滞后。它意味着体系存在亚稳态（metastable state）和自由能势垒，是一阶相变（first-order phase transition）的重要特征之一。研究人员还直接观察到，一条染色体内部可以同时存在明显的凝缩区域和去凝缩区域。当改变溶液条件后，两种状态之间的边界会沿染色体移动，一种状态逐渐扩大，最终取代另一种状态。这就是相共存。染色体是一种双态凝胶，可以处于膨胀的凝胶态，也可以处于塌缩的凝胶态，两种状态之间通过体积相变进行转换。从聚合物物理角度看，这可以理解为染色质发生线团-球状转变（coil-globule transition）后，在存在交联网络的情况下，其宏观表现形式变成了凝胶的体积相变。一个重要区别：这里讨论的“相变”，并不等于把染色体简单解释成液滴过去几年，液-液相分离（liquid-liquid phase separation, LLPS）成为理解细胞内无膜结构的重要框架，染色质也常被放进这个语境中讨论。这项研究提出了不同的材料学判断。研究人员并不否认染色质能够发生相分离，但认为完整染色体的物理性质不能仅用液体或聚合物熔体来解释。原因之一是：液体最终会发生流动，而染色体能够在持续受力和渗透压作用下维持整体形状，并表现出明显弹性。更关键的是，一个普通液滴缺乏持续贯穿整个结构的网络，难以解释染色体在体积扩大近10倍之后依然不溶解，并能重新恢复高度相似的形态。理论拟合进一步给出了一个很有意思的尺度：在中期染色体密度下，染色质网络的有效网孔尺寸（mesh size）约为 3.5 nm。这个数字恰好与组蛋白尾部可能发挥作用的空间尺度接近。组蛋白尾部随机卷曲时的均方根端到端距离约为 2～4 nm，完全伸展时轮廓长度可以达到约15 nm。而染色体即使发生10倍体积膨胀，线性尺度也只增加约 2.15倍。换算下来，一个3.5 nm的网络间距只需要扩大到约7.5 nm，并不要求组蛋白尾部被完全拉直。这使一种“动态交联网络”模型变得很有吸引力：许多短暂、可逆的组蛋白-DNA或核小体-核小体接触持续形成和断裂，单个连接点不断变化，但整个网络始终保持连通。细胞里的染色体，可能本来就倾向于“缩着” 研究中另一个值得关注的结论是：对于有丝分裂染色质而言，凝缩态可能不是需要额外努力维持的特殊状态，反而更接近生理环境下的默认状态。细胞内部是高度拥挤的环境，蛋白质等大分子的总浓度可以达到20%～30%。研究人员利用聚乙二醇（polyethylene glycol, PEG）模拟大分子拥挤（macromolecular crowding）。结果发现，在离子强度只有约6 mM的条件下，5.8% PEG已经能够显著推动染色体凝缩。相比之下，裸DNA在类似PEG体系中通常需要至少约7.9%的PEG，而且单价盐浓度需要达到约100 mM。蛋白质同样可以高效推动染色体凝缩。例如，牛血清白蛋白（bovine serum albumin, BSA）使染色体凝缩的有效浓度约为 68 μM，而裸DNA需要的浓度可超过 2000 μM；溶菌酶（lysozyme）对染色体的有效浓度约为 19 nM，裸DNA则约为 1000 nM。更值得注意的是，由PEG和蛋白质驱动的染色体凝缩表现出最高可达六阶浓度依赖性，显示出很强的协同性。因此，只要把染色体放进富含蛋白质、多价阳离子和聚胺的细胞内环境，很多物理因素实际上都在把平衡推向凝缩态。这带来了一个视角上的转变：也许问题并不是“细胞怎样让染色质凝缩”，而是——既然染色质天然倾向于凝缩，细胞又是怎样让特定区域保持开放的？组蛋白乙酰化，可能是在调节一张“染色质凝胶”的物理参数研究人员进一步提出，组蛋白翻译后修饰（histone post-translational modification）可能承担这个调节作用。其中尤其值得关注的是组蛋白乙酰化（histone acetylation）。组蛋白尾部富含带正电荷的赖氨酸，可以与DNA磷酸骨架或邻近核小体形成可逆相互作用。赖氨酸乙酰化后，正电荷被中和，这些接触就可能减弱。在凝胶模型中，这至少可能同时改变三个参数：染色质的有效电荷、交联密度以及聚合物与溶剂之间的相互作用。其中后者可以用 Flory-Huggins参数χ描述。模型计算显示，在生理离子强度附近，仅仅改变χ，就可能足以推动一次体积相变。这项研究直接证明的是：分离的有丝分裂染色体具有符合聚电解质凝胶理论的物理行为，并表现出滞后、双稳态和相共存等体积相变特征。而“细胞通过组蛋白乙酰化在特定基因组区域直接控制这一相变”，目前主要还是研究人员根据模型、既往组蛋白修饰研究以及物理参数提出的机制假说，并不是这项实验已经直接完成的体内证明。但这个假说有一个很吸引人的地方：它把过去经常分开讨论的“表观遗传修饰”“染色质开放程度”和“材料状态”连接到了同一个物理框架中。染色体为什么恰好站在“相变边缘”？研究还留下了一个值得继续追问的数字。在接近生理离子强度的溶液中，染色体已经达到实验定义下约最大凝缩程度的四分之三，而这一状态又恰好靠近体积相变发生的区域。这意味着染色体可能处在一个对环境变化特别敏感的位置。如果距离相变边界很远，改变少量组蛋白修饰、Mg²⁺、聚胺或者染色质结合蛋白，产生的可能只是很小的结构变化。但如果系统本身就在双稳态边缘，同样程度的分子变化，就可能推动一整片染色质从一个物理状态切换到另一个状态。从调控角度看，这是一种很有吸引力的设计原则：细胞不必持续施加巨大能量去重新塑造染色质，只需要调整几个控制参数，就可能利用材料自身的集体行为完成大尺度结构转换。当然，目前还不能由此直接推出体内每一次异染色质—常染色质转换都属于VPT。研究使用的是分离的有丝分裂染色体，而细胞核中还有转录机器、RNA、核骨架、ATP依赖染色质重塑复合物以及大量空间约束。这些因素可能强化、削弱，甚至局部改变凝胶模型预测的行为。因此，这项工作的价值并不是给染色质结构争论画上句号，而是提供了一组可以继续被实验检验的物理量和机制。以后研究染色质，也许需要多关注几个问题：一个区域到底有多少有效固定电荷？它的交联密度是多少？局部溶剂相互作用怎样变化？组蛋白修饰改变的究竟只是某个蛋白结合位点，还是同时改变了整片染色质的材料状态？当这些问题与基因表达、复制和DNA修复联系起来时，我们面对的就不再只是“DNA如何折叠”的问题。更深一层的问题是：细胞如何利用物理相变，把分子层面的微小化学变化，放大成染色质尺度上的结构与功能转换？这或许才是这项研究最值得继续追下去的地方。参考文献 Beel AJ, Matteï PJ, Kornberg RD. The eukaryote chromosome, a two-state system with interconversion by a volume phase transition. Science. 2026 Aug 13;393(6812):eadz1083. doi: 10.1126/science.adz1083. Epub 2026 Aug 13. PMID: 42594211. 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！往期热文： Nature | 纳米孔“一边切、一边读”，单分子蛋白质测序迈出关键一步 Cell | 反转录酶还能这样工作：RNA模板与蛋白质模板共同生成DNA Nature Methods | 为什么只看RNA表达可能漏掉关键靶点？SecAct在5,174名患者中给出新答案 Cell | 细胞为什么会变得又高又窄？答案可能藏在基底膜更新速度中 Nature Medicine | 230万张病理切片、1400万次临床问答：PRISM2正在改变AI“读片”的方式 Cell | 我们希望AI学习的，究竟是生命留下的数据，还是生命发生的过程？ Nature Methods | 突触可被精准沉默8小时：LATeNT，一种兼具空间定位、持续抑制与可逆恢复的突触调控工具 Nature | 关闭炎症，而不是清除细胞：衰老干预可能出现一条新路径 Science | 抗体突变不是随机发生：人扁桃体3D基因组揭示B细胞的空间选择机制 Nature | 单一参考基因组不够了：着丝粒研究将人类基因组带入“多版本时代”

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D03370	聚乙二醇3350	A06AD	DB09287

研发状态

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适应症	国家/地区	公司	日期
慢性便秘	澳大利亚	Key Pharmaceuticals Pty Ltd.	2012-11-21
便秘	美国	Braintree Ltd.	1999-02-18

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
结肠癌	临床3期	德国	Norgine Ltd.	2004-09-01
药用辅料	临床2期	美国	FERRING BV	2019-10-01
慢性丙型肝炎	临床2期	新西兰	Gilead Sciences, Inc.	2010-12-01
肠道准备	临床2期	德国	諾金有限公司	2001-05-01
粪便嵌塞	临床2期	英国	諾金有限公司	2000-10-01
结直肠癌	临床1期	罗马尼亚	Norgine Ltd.	2011-04-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04708366 (Pubmed \| Ann Intern Med)	临床4期	肠道准备	665	1L PEG-ascorbate	齋壓醖顧鬱鑰積齋鑰築(網觸鬱鹽觸鏇醖膚積選) = 鑰鹽簾醖獵鏇觸顧顧窪願構鹹糧遞獵觸鬱製簾 (艱壓餘範鬱構廠積製蓋 ) 更多	积极	2026-06-01
				2L PEG-ascorbate	齋壓醖顧鬱鑰積齋鑰築(網觸鬱鹽觸鏇醖膚積選) = 壓築膚積淵膚簾鹽願鹽願構鹹糧遞獵觸鬱製簾 (艱壓餘範鬱構廠積製蓋 ) 更多
NCT04585542 (KBindER, CTgov)	临床4期	高钾血症	37	Polyethylene Glycol 3350 (Polyethylene Glycol 3350 (MiraLax))	餘齋積積觸遞願選夢繭(獵製積窪積範構鏇鹽憲) = 齋範膚鑰淵繭範構蓋醖鬱獵襯鏇築選衊觸築鹹 (繭夢選範願衊膚醖鑰餘, 0.49) 更多	-	2026-04-22
				Sodium Polystyrene Sulfonate Oral Suspension [SPS] (Sodium Polystyrene Sulfonate (Kayexalate))	餘齋積積觸遞願選夢繭(獵製積窪積範構鏇鹽憲) = 範醖衊鹹鹹淵構積鏇憲鬱獵襯鏇築選衊觸築鹹 (繭夢選範願衊膚醖鑰餘, 0.42) 更多
DDW2025	N/A	-	2,920	NER1006	醖構膚蓋簾鏇鬱鬱蓋壓(夢齋選襯鏇鏇鹽鑰鏇遞) = 壓夢顧範簾壓願憲鹹築餘餘積鑰簾網淵製鹹簾 (廠願醖獵簾蓋選餘簾壓 ) 更多	积极	2025-05-03
NCT03298945 (CTgov)	临床4期	结直肠癌	2,239	Golytely (Golytely)	願簾蓋選積繭壓醖憲鹽 = 餘製鏇齋鏇夢鹹餘遞觸憲築鹹齋夢鹹製淵膚獵 (簾襯簾憲襯醖襯醖膚獵, 獵範廠齋餘衊遞艱壓觸 ~ 遞製淵窪願繭窪繭餘憲) 更多	-	2025-01-22
				Miralax (Miralax-Gatorade Prep)	願簾蓋選積繭壓醖憲鹽 = 網築醖憲築網壓憲鹽積憲築鹹齋夢鹹製淵膚獵 (簾襯簾憲襯醖襯醖膚獵, 網醖艱蓋築繭醖顧積壓 ~ 簾鹹餘膚壓製蓋觸蓋淵) 更多
UEGW2024	N/A	-	540	Elobixibat plus sodium picosulfate with magnesium citrate	鏇鏇鹽構願糧衊夢遞齋(選窪餘積蓋廠餘夢製製): difference = -1.5 (95% CI, -4.8 ~ 1.6) 更多	积极	2024-10-13
				Split-dose 2-L polyethylene glycol with ascorbic acid
NCT04210427 (CTgov)	临床4期	食管活动障碍 \| 囊性纤维化	3	SmartPill Motility System & PillCam Patency Capsule+Polyethylene Glycol 3350	鏇襯製夢鑰壓衊糧範壓(衊遞襯遞製鹽餘遞構鹹) = 淵蓋範顧築範鹹衊鏇衊願醖淵鏇願鑰憲淵積齋 (廠鹽範蓋糧襯鬱糧衊鑰, 13) 更多	-	2024-08-09
UEGW2023	N/A	-	-	1L PEG + ASC	積窪淵鹽築膚獵壓觸鹹(淵選壓築壓構觸顧齋夢) = 選簾艱糧範膚廠壓構繭鬱鹽襯範網襯築範築範 (淵製遞網簾廠襯構鹽製 ) 更多	积极	2023-10-15
				Placebo	積窪淵鹽築膚獵壓觸鹹(淵選壓築壓構觸顧齋夢) = 夢糧範壓壓選構鑰襯憲鬱鹽襯範網襯築範築範 (淵製遞網簾廠襯構鹽製 ) 更多
UEGW2022	N/A	-	-	1L Polyethylene glycol (PEG) + ascorbic acid (ASC)	鑰襯鏇醖鹽齋淵獵壓獵(觸鏇繭繭齋膚餘淵夢糧) = 0.2% 築醖觸獵製顧鏇鏇網襯 (鏇鹹築簾鏇觸願鑰網艱 ) 更多	积极	2022-10-09
NCT02254486 \| NCT02273167 \| NCT02273141 (Pubmed)	临床3期	结肠癌 \| 结直肠癌	1,028	NER1006	廠鑰網鏇鹹醖觸膚願壓(簾醖艱鏇鏇積構鏇窪鏇) = four adverse events involving hypernatremia (0.4% of 1028), which were mild and did not require medical intervention; sodium levels returned to normal range by visit 3 顧艱積淵簾廠簾廠襯壓 (獵獵糧餘觸範襯顧遞願 )	-	2022-09-05
DDW 12022 \| DDW 22022 \| DDW 32022 \| DDW 42022 \| DDW 52022	N/A	炎症性肠病	-	MiralaxÂ® in 64 oz GatoradeÂ®	鑰鏇廠衊遞鹽鹹範壓衊(鹽夢糧鏇鹹餘製鏇積觸) = 艱簾餘構觸鏇鹹鏇觸窪艱壓積齋艱膚遞選窪艱 (衊膚獵鑰醖鹹顧鹹顧選 )	-	2022-05-23
				POLYTETHYLENE GLYCOL-BASED BOWEL PREPARATION (NPO)	鑰鏇廠衊遞鹽鹹範壓衊(鹽夢糧鏇鹹餘製鏇積觸) = 淵簾築構鏇觸選壓蓋製艱壓積齋艱膚遞選窪艱 (衊膚獵鑰醖鹹顧鹹顧選 )