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放射性药物疗法研究企业Convergent Therapeutics（以下简称Convergent）再添一员“猛将”。 2024年12月11日，美国生物技术公司Convergent宣布任命Barbara Duncan为其董事会成员。 Barbara Duncan女士是宾西法尼亚大学沃顿商学院工商管理硕士，拥有超过25年的财务管理经验，目前在Atea Pharmaceuticals、皮下药物递送领头羊Halozyme Therapeutics和Ovid Therapeutics三家上市生物制药公司的董事会和各个委员会任职。核药企业Fusion在去年6月被阿斯利康宣布以约24亿美元的价格收购。收购前，Barbara还担任该公司的董事长。 2023年，Convergent完成了奥博资本和RA Capital Management领投，Invus参投的9000万美元A轮融资。去年9月又获得由Novo Holdings（诺和控股）领投的A+轮融资4000万美元。至此，Convergent的A轮融资总额增加到1.3亿美元。 01 25年+开发研究，脱胎于康奈尔大学 Convergent Therapeutics Inc.成立于2020年，总部位于美国马萨诸塞州剑桥。Convergent是一家临床阶段的制药公司，专注于为前列腺癌和其他癌症开发下一代放射性药物疗法。 Philip Kantoff博士是Convergent的首席执行官兼联合创始人，同时担任哈佛Dana-Farber 癌症研究所（DFCI）实体瘤肿瘤学部的主任以及泌尿生殖系统肿瘤学中心的主任。 在创办Convergent之前，Kantoff博士在世界最大的癌症研究中心纪念斯隆—凯特琳癌症中心担任了六年的医学系主任，在治疗癌症患者的同时开发生物标注物和癌症疗法。 如果说Kantoff博士是Convergent的躯干，那放射抗体技术和前列腺特异性膜抗原（PSMA）领域先驱Neil Bander博士就是Convergent的核心。 Neil Bander博士是Convergent联合创始人兼首席科学官，目前就任威尔康奈尔医学院的前泌尿肿瘤学教授。过去25年间，他曾带领团队开发了第一个针对PSMA的单克隆体，并验证了PSMA作为前列腺癌和其他癌症治疗靶点的有效性。 Convergent的核心专有技术—双靶向放射性核素治疗（RNT）便是来自Bander教授的研究，目前已得到康奈尔大学授权。 02 基于α粒子，最大程度减少治疗副作用 放射抗体是一种靶向治疗，其中抗体与放射性有效载荷相关联。这种放射性有效载荷具有通过从内部来破坏细胞来杀死癌细胞的能力。每种放射抗体都是通过精心选择对特定癌症靶标具有高亲和力的抗体而制备的。这使得放射抗体能够归巢并锁定在癌细胞表面。一旦附着，放射性抗体就会被吸入细胞中，将放射性有效载荷输送到细胞核附近，最终杀死癌细胞。 然而，放射治疗是把双刃剑，在杀死癌细胞的同时，也会对周边的健康组织造成无法修复的损伤。经过放射性治疗后，患者可能会出现四肢乏力、恶心呕吐、皮肤变黑等症状。 为此,Convergent基于其专有技术改进了当前放射疗法的局限性。与其他技术相比（包括那些依赖于β发射同位素的技术，如Lu-177），发射α的放射性抗体具有更高的精度和效力，虽然还达不到“0”副作用，但也能在最大程度上减少对其他健康组织的损害，减轻放疗副作用。  α较β粒子的优势  图源:Convergent官网 Convergent公司凭借对α粒子的了解和双靶向放射性核素治疗技术的灵活运用，已经开发了其主要管线产品CONV01-α（Ac-225 rosopatamab tetraxetan）。α粒子具有强大的短程特性，射程相当于几个细胞直径（＜100μm），可最大限度地减少对健康邻近细胞和组织的辐射暴露。当与其专有抗体结合时，便会形成一种有效且精确的放射抗体，能够特异性靶向癌细胞并将放射性有效载荷直接输送到细胞中。 α核素的机制相较于传统β核素更为复杂，存在许多未知领域，其开发极具挑战。首先，这些药物必须具有极高的靶向性，以减少对正常组织的损害。其次，需要克服Actinium-225（释放α粒子的放射性核素之一，通过DNA双链断裂杀死癌细胞）衰变时可能产生的反冲效应，这可能导致药物脱靶。此外，Actinium-225的供应量稀缺也是一个主要问题，因为目前只有少数几个中心能够生产这种核素，且数量有限，无法满足全球医药常规治疗的需求。 拜耳研发的镭-223药物Xofigo是目前唯一获得批准的α发射疗法。根据《靶向阿尔法疗法市场规模、药物批准、专有技术和临床试验洞察（2024）》，目前有超过20种α粒子发射性药物正在进行临床试验。2024年11月，SK Biopharmaceuticals与韩国放射医学科学研究所（KIRAMS）宣布合作，旨在发现和开发使用α粒子放射性同位素Actinium-225的放射性药物候选物。 03 同类最佳，主要候选药物已进入Ⅱ/Ⅲ期临床开发阶段 根据2024年“《柳叶刀》前列腺癌重大报告”（The Lancet Commission on prostate cancer: planning for the surge in cases）的预测，全球前列腺癌病例数将从2020年的每年140万例增加到2040年的每年290万例。 早在去年4月，Convergent的主要候选药物CONV01-α的IND申请就获得了FDA批准。紧接着在9月完成了II期临床首例患者给药，证实其对抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的安全性和有效性。 CONV01-α是一种专有的、同类最佳的Actinium-225标记放射抗体，靶向几乎所有前列腺癌细胞表面表达的蛋白质（抗原）。它结合了抗体的精确性和药代动力学特性，以及α发射型放射性核素的肿瘤杀伤潜力，在精确辐射杀死癌细胞的同时还能保留健康组织。 具体来说，CONV01-α与其他抗体的区别在于能同时使用抗体和α放射性核素。在利用抗体的选择性和α放射性同位素的肿瘤破坏潜力时，Convergent的放射抗体能以有效的局部辐射精确靶向癌细胞。 选择α放射性核素是研发成功的充分条件，而将其与高选择性抗体配对则是创造有效治疗癌症的疗法的必要条件。 单克隆抗体对PSMA等靶标具有更大的亲和力，它能提供更好的肿瘤内化和保留效果，从而使药物的效力更强，所需剂量更少，总体辐射剂量也更低。相比之下，β或α小分子配体则没有这些优势。  抗体作用机理 图源：Convergent官网 此外，通过将Actinium-225与肿瘤靶向抗体连接，在提高肿瘤杀伤辐射传递速度的同时还可以大大降低肿瘤外效应和每个疗程的辐射量，从而提高治疗效果和安全性。 Convergent管线 图源：Convergent官网 目前，Convergent正在进行一项随机、开放标签、多中心的1/2期临床试验研究，旨在评估CONV01-α在mCRPC患者中的安全性和有效性。据其对外披露，结果显示，在威尔康奈尔医学院接受CONV01-α治疗的患者中，67%的患者前列腺特异性抗原（PSA；判断前列腺癌的指标)下降了50%，27%的患者PSA下降了90%。CONVERGE-01的招募工作正在进行中，未来试验的计划仍在继续。 基于对α放射性同位素的开发，Convegent或将利用现有技术开发针对实体瘤的药物。目前处于探索阶段。 Convergent管线 图源：Convergent官网 据动脉网不完全统计，2024年至今，包括阿斯利康、百时美施贵宝在内的多家MNC已投入上百亿美元进军这一领域。近年来，中国在靶向阿尔法粒子放疗领域也取得了显著进展。 2021年7月7日，西南医科大学附属医院完成了我国首例225Ac治疗，标志着我国在该领域的实质性突破。同年9月，我国又开展了国际首例转移性嗜铬细胞瘤225Ac-DOTATATE治疗，并取得了理想疗效。 据磐美迪控股，全球范围内α核素的研究尚处于起步阶段，需要在理论与技术方面取得更多进展。 2024年10月，余飞教授团队在《Theranostics》上发表的“Targeting senescence with radioactive 223Ra/B a SAzymes enables senolytics-unlocked One‐Two punch strategy to boost anti-tumor immunotherapy”研究论文，首次从核辐射驱动的旁观者效应角度探讨了α核素的辐射生物学作用。这是我国在212Pb/212Bi应用基础研究领域的先驱性成果，为α粒子放疗的深入研究和临床应用提供了新的视角和理论支持。 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

点击“蓝字”关注我们 中国科学院上海营养与健康研究所联合天津科技大学、西南医科大学附属医院和四川省古蔺郎酒厂有限公司，首次发现小分子化合物乳酸乙酯（蒸馏酒中含量较高的非乙醇物质）通过抑制酒精诱导的肝脏脂质合成，进而改善酒精相关性肝病（Alcohol-associated Liver Disease，ALD)发生发展的作用与机制，为探索临床ALD的防治提供了新思路。相关研究成果于2024年12月11日在国际学术期刊Advanced Science在线发表。 过量饮酒导致肝脏脂质合成异常激活，加速ALD的进展。目前ALD的临床治疗手段十分有限，尚无FDA批准的有效治疗药物。ALD的严重程度在很大程度上取决于酒精摄入量。相较于葡萄酒、啤酒以及其他多种酒精饮料，蒸馏酒由于其含有更高的酒精浓度，往往会导致饮酒者酒精的摄入量相应增多，从而增加ALD的发病风险。 酒精饮料是由水、乙醇以及非乙醇物质组成的复杂混合物。蒸馏酒由于生产过程中特殊的原料种类、发酵工艺与陈酿过程产生了丰富的非乙醇物质，如：酯类、酸类、高级醇类和醛类物质。这些非乙醇物质决定了酒精饮料独特的品质、口感、风味和典型性。但是，酒精饮料中的非乙醇物质对ALD发病的影响知之甚少。 研究人员首先对世界五种典型蒸馏酒，包括威士忌、白兰地、白酒、朗姆酒和伏特加，进行气相与液相色谱分析，在发现的40种非乙醇物质中，将其中13种含量较高的化合物定义为蒸馏酒的代表性非乙醇物质。随后利用与人类ALD病理特征相似的慢性酒精喂养加急性酒精灌胃的小鼠模型（Gao-Binge Model），分别将这13种蒸馏酒的代表性非乙醇物质添加至含有酒精的饲料中，探究其对ALD的影响。有意思的是，在这些化合物中，乳酸乙酯展现出了显著的缓解酒精诱导的肝脏脂质沉积、炎症和慢加急性酒精性肝损伤的效果，并且乳酸乙酯对小鼠ALD的改善作用具有剂量依赖效应。 为进一步探究乳酸乙酯在改善ALD中的作用机制，研究人员通过RNA-seq、蛋白免疫印记及肝脏病理染色鉴定等方法，发现乳酸乙酯通过激活去乙酰化酶SIRT1促进肝细胞中成纤维细胞生长因子21（FGF21）的表达和分泌，而SIRT1抑制剂处理阻断了乳酸乙酯对FGF21的诱导作用。此外，研究人员利用FGF21肝细胞特异性敲除小鼠，发现FGF21肝细胞特异性敲除阻断了乳酸乙酯对酒精诱导的小鼠肝脏脂质合成、脂质沉积、炎症以及肝损伤的抑制作用。该研究揭示了乳酸乙酯通过SIRT1促进FGF21的表达和分泌，抑制酒精诱导的肝脏脂质合成，进而改善ALD的分子机制。 此外，作为一种食源性小分子化合物，乳酸乙酯广泛存在于发酵食品中，如食醋、面包和香肠等，同时可作为香料物质添加在食品中。本研究揭示，食源性小分子化合物乳酸乙酯及对其经过修饰或结构改造的衍生物，可能为临床ALD的防治提供新策略。 图1. 乳酸乙酯通过激活FGF21改善慢加急性酒精性肝损伤与ALD 乳酸乙酯通过激活肝脏FGF21的合成和分泌，从而改善酒精诱导的肝脏脂质沉积、炎症和以及慢加急性酒精性肝损伤（图1）。基于食源性小分子化合物乳酸乙酯的药物开发可能为靶向脂质合成防治ALD提供新策略。 中国科学院上海营养与健康研究所李于研究员、崔奥媛副研究员、天津科技大学张翠英教授、西南医科大学附属医院万沁教授、四川省古蔺郎酒厂有限公司张亚东高级工程师为本论文通讯作者，李于研究员和张翠英教授课题组联合培养的博士研究生蒋洋、中国科学院上海营养与健康研究所博士研究生魏双为本论文共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金委、国家科技部重点研发计划、上海市市级重大专项、代谢性血管疾病四川省重点实验室开放课题、中国酒业协会课题、四川省古蔺郎酒厂有限公司等项目的资助，同时得到中国科学院上海营养与健康研究所营养工程实验室营养功能食品部与所级公共技术中心的支持。 参考文献：Jiang Y, et al. Adv Sci (Weinh). 2024 Dec 11:e2409516. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。 最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！ （来源：中国科学院上海营养与健康研究所）

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 全球酒精暴露的增加加剧了酒精相关性肝病（ALD）的全球流行，ALD是肝脏相关发病率和死亡率的一个主要原因。ALD包括从单纯性脂肪变性到酒精相关性脂肪性肝炎（ASH）、肝纤维化、肝硬化以及肝细胞癌的广泛范围。酒精相关性脂肪肝（ASL）以新的脂质生物合成和蓄积为特征，超过90%的重度饮酒者可发展为ASH，并伴有肝细胞损伤和全身炎症，目前治疗手段有限。因此，开发治疗ALD的新型治疗药物迫在眉睫。 2024年12月11日，天津科技大学张翠英教授、中国科学院上海营养与健康研究所李于研究员、郎酒公司张亚东工程师、西南医科大学附属医院万沁教授团队等在 Advanced Science 期刊发表了题为：Ethyl Lactate Ameliorates Hepatic Steatosis and Acute-on-Chronic Liver Injury in Alcohol-Associated Liver Disease by Inducing Fibroblast Growth Factor 21 的研究论文。 该研究首次发现，小分子化合物乳酸乙酯（蒸馏酒中含量较高的非乙醇物质）通过抑制酒精诱导的肝脏脂质合成，进而改善酒精相关性肝病（Alcohol-associated Liver Disease，ALD）发生发展的作用与机制，为探索酒精相关性肝病的临床防治提供了新思路。 肝脏脂质代谢包括一系列复杂的过程，控制肝脏内脂质库的流入和流出。酒精摄入可激活从头脂肪生成（de novo lipogenesis，即提供新合成的脂肪酸），而脂肪生成增加是与酒精相关性脂肪肝（ASL）的关键特征。 肝脏脂肪生成受关键转录因子SREBP-1的调控，SREBP-1控制限速脂肪生成酶的转录，例如乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合成酶（FAS）和硬脂酰辅酶A去饱和酶1 （SCD1）。 在酒精相关性肝病（ALD）小鼠和人类中，mTORC1被酒精激活，并通过SREBP-1促进脂肪生成，而NAD+依赖的去乙酰化酶SIRT1被酒精抑制。肝脏SIRT1缺失增强了mTORC1的活化，加剧了小鼠酒精性脂肪肝的发展。脂质蓄积是ALD发生发展的前提，通过多个潜在调控靶点抑制肝脏脂肪酸合成，可能为ALD的治疗提供一种有前景的策略。 酒精相关性肝病（ALD）的严重程度高度依赖于酒精摄入量，而饮酒模式和酒精饮料类型导致了ALD的异质性。酒精饮料是水、乙醇（酒精）以及一些非乙醇化合物的复杂混合物。 与葡萄酒和啤酒相比，蒸馏酒（例如威士忌、白兰地、白酒、朗姆酒和伏特加）具有更高的酒精含量，这可能导致更多的酒精摄入量、增加ALD的易感性。此外，酒精饮料中的非乙醇成分在蒸馏酒中也特别丰富。蒸馏酒中的非乙醇成分主要包括酯类、醇类、酸类和醛类，主要来源于原料和发酵、蒸馏、陈酿等过程，从而形成了其独特的风味和口感。 一项对68名不饮酒者或适度社交饮酒者的临床研究显示，威士忌中的非乙醇成分（例如醛和杂醇油）促进了宿醉症状，这表明这些非乙醇成分也可能参与调节酒精代谢和相关生物过程。然而，蒸馏酒中的非乙醇成分是否调节ALD的发病机制，目前仍不清楚。 在这项最新研究中，研究团队对五种典型的蒸馏酒——威士忌、白兰地、白酒、朗姆酒和伏特加，进行了气相与液相色谱分析，发现了40种非乙醇物质，将其中13种含量较高的定义为蒸馏酒的代表性非乙醇物质。 然后，研究团队使用小鼠慢性酒精喂养模型（能够重现人类ALD的病理特征），研究了上述代表性非乙醇物质，发现并揭示了乳酸乙酯（Ethyl Lactate）在ALD进展中的作用。 体内和体外研究表明： 1、乳酸乙酯可降低空腹和酒精性脂肪肝的易感性； 2、肝脏FGF21在乳酸乙酯改善慢性酒精喂养小鼠的肝脏脂肪变性、炎症和慢加急性肝损伤中是必需的； 3、药理学抑制SIRT1引起的FGF21缺陷破坏了乳酸乙酯对酒精诱导的小鼠肝脏脂肪变性、炎症和肝损伤的作用； 4、乳酸乙酯是白酒中的一种非乙醇成分，对酒精诱导的脂肪生成具有抑制作用。 乳酸乙酯（Ethyl lactate）通过激活FGF21，改善慢加急性酒精性肝损伤与酒精相关性肝病 总的来说，该研究确定了蒸馏酒中的非乙醇成分乳酸乙酯调节FGF21的生化机制，并揭示了该信号通路在酒精性脂肪性肝病发病机制中的重要性。此外，乳酸乙酯不仅广泛存在于酒精饮料中，也广泛存在于其他发酵食品中，是一种公认的食品调味剂。而该研究提示我们，乳酸乙酯作为一种膳食化合物，可能对酒精相关性肝病和其他代谢紊乱具有治疗潜力。 论文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202409516 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味