Osaka University Hospital

自安进公司斥资近20亿美元收购Five Prime公司及其针对FGFR2b的单克隆抗体（mAb）以来，已过去四年多。如今，贝马妥珠单抗（bemarituzumab）的新数据证明了安进公司这一决策的正确性。6月30日，安进公司公布了一项胃癌III期临床试验的主要结果，显示该单克隆抗体达到了主要生存终点。尽管这家制药公司未透露此次临床试验成功的具体细节，但承诺会在未来的医学会议上提供详细数据。这项名为FORTITUDE-101的III期临床试验共招募了547名患有不可切除、局部晚期或转移性非HER2阳性、FGFR2b过表达的胃癌或胃食管交界处（GEJ）癌的患者。参与者被随机分组，一组接受一线贝马妥珠单抗联合化疗（mFOLFOX6方案）治疗，另一组仅接受化疗。根据预先设定的中期分析结果，联合治疗组在总生存期（OS）方面相比单纯化疗组，取得了具有统计学意义和临床意义的显著改善，达到了试验的主要终点。安进公司负责研发的执行副总裁杰伊·布拉德纳（Jay Bradner）表示：“大多数胃癌患者在确诊时已处于晚期，预后较差，生存率低，且治疗选择有限。”他补充道，此次研究结果“标志着在开发有效胃癌靶向治疗药物方面取得了具有重大意义的进展”。此次结果也印证了II期临床试验的发现。在II期试验中，贝马妥珠单抗联合化疗相较于单纯化疗，显著延长了患者的无进展生存期和总生存期。II期试验也显示，接受贝马妥珠单抗治疗的患者角膜和口腔炎等不良事件（AEs）的发生率更高。实验药物组中至少出现3级不良事件的患者比例达82.9%，而安慰剂组为74%。此外，34.2%接受贝马妥珠单抗治疗的患者因不良事件而中断治疗，而安慰剂组仅为5.2%。在III期试验中，贝马妥珠单抗组眼部不良事件的发生“频率更高，严重程度也更高”。超过四分之一接受该单克隆抗体治疗的患者出现了视力下降、点状角膜炎、贫血、中性粒细胞减少、恶心、角膜上皮缺损或干眼等症状。FORTITUDE-101试验得到了再鼎医药的支持。2017年，再鼎医药从Five Prime公司独家获得了贝马妥珠单抗在中国大陆、香港、澳门和台湾地区的共同开发与商业化权利。此外，双方合作伙伴还在开展一项贝马妥珠单抗联合化疗及百时美施贵宝公司的纳武利尤单抗（Opdivo，商品名）作为胃癌一线治疗的III期试验，预计今年下半年公布数据。药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿

编者按：三阴性乳腺癌（TNBC）是当前预后最差的乳腺癌亚型之一。随着近年来诊疗技术的发展，免疫治疗、抗体偶联药物（ADC）为TNBC带来了新的选择，其中靶向Trop-2 的ADC戈沙妥珠单抗（SG）已成为TNBC二线治疗的标准方案[1]。2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性TNBC的III期ASCENT-04/KEYNOTE-D19研究作为LBA，重磅披露了阳性结果，显示较标准的化疗联合免疫方案降低了35%的疾病进展或死亡风险，安全可控，奠定了ADC+免疫治疗一线应用于TNBC的基础[2]。因此，《肿瘤瞭望》于ASCO会议现场邀请江苏省人民医院殷咏梅教授与广东省人民医院王坤教授展开对话，分享对ASCENT-04研究结果的评价，展望未来TNBC一线治疗格局的发展前景。01肿瘤瞭望：此次ASCO大会公布了ASCENT-04研究的初步结果，显示了Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗一线治疗晚期TNBC的优势。首先，请您分享一下该研究的设计及主要结果。殷咏梅教授江苏省人民医院ASCENT-04研究[2]是一项全球性、多中心、开放标签、随机Ⅲ期临床研究，主要针对既往未经晚期系统治疗、无法手术的PD-L1阳性（CPS≥10）局部晚期或转移性三阴性乳腺癌 （TNBC）患者，评估戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗vs化疗联合帕博利珠单抗一线应用的疗效和安全性。该研究的主要终点是经盲法独立中央审查（BICR）使用RECIST v1.1确定的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、缓解开始时间（TTR）、患者报告结局（PROs）和安全性（图1）。图1. 研究设计该研究共纳入了443名PD-L1阳性TNBC患者，按1:1随机分组后予以戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗和化疗联合帕博利珠单抗方案。该研究达到了PFS的主要研究终点，与化疗联合帕博利珠单抗相比，戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗降低了疾病进展或死亡风险达35%，具有统计学显著性和临床意义（11.2个月 vs 7.8个月; HR 0.65, 95%CI 0.51-0.84; P = 0.0009）（图2上）。OS尚不成熟，但也展现了早期获益的趋势。戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗方案具有更高的ORR（60% vs 53%），并显示出深度且持久的缓解（完全缓解：13% vs 8%；DOR 16.5个月 vs 9.2个月）（图2，下）。安全性方面，与既往戈沙妥珠单抗及帕博利珠单抗研究一致，未见新的不良事件信号。患者耐受性较好，戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗组与化疗联合帕博利珠单抗组的不良事件相关停药率为12% vs 31%，为更多患者可以完整接受治疗带来了保障。图2. ASCENT-04研究BICR评估的PFS（上）、缓解状况（下）该研究是首次证实了ADC联合免疫治疗方案可一线应用于TNBC的Ⅲ期临床研究，为TNBC一线治疗带来了新的选择。02肿瘤瞭望：ASCENT-04研究是首次确立ADC联合免疫治疗一线应用地位的Ⅲ期研究。您如何评价该研究结果？将为晚期TNBC治疗格局带来怎样的变化？王坤教授广东省人民医院随着近年来免疫治疗的发展，国内外指南愈加强调免疫治疗联合化疗在TNBC应用的重要性，特别是对于PD-L1阳性患者，免疫治疗联合化疗已成为标准治疗方案[3,4]。此次ASCENT-04研究数据的披露，证实了对于PD-L1阳性（CPS≥10）的患者，一线戈沙妥珠单抗联合免疫治疗优于化疗联合免疫治疗。该结果既确证了Trop-2 ADC联合免疫治疗一线应用的可行性，又标志着Trop-2 ADC从此正式从TNBC二线及其后线治疗迈入一线。在免疫联合化疗作为目前TNBC一线标准治疗方案的背景下，ASCENT-04研究的阳性结果必将改写指南，改变临床实践。随着ASCENT-04研究的成功，我也期待在中国人群中开展相应的桥接研究或类似的临床研究，来验证戈沙妥珠单抗联合免疫治疗的疗效。目前江泽飞教授牵头的多中心、随机、对照的ASCENT-C04研究（图3）正在进行中，旨在探索戈沙妥珠单抗联合特瑞普利单抗对比特瑞普利单抗联合化疗一线治疗TNBC的表现，期待其结果能早日披露，为临床提供更多可能。图3. ASCENT-C04研究设计此外，近日ASCENT-03研究（NCT 05382299）披露信息显示已达到主要终点，取得了高度显著且具有临床意义的PFS改善[5]。该研究旨在验证戈沙妥珠单抗对比化疗在不适合接受PD-1/PD-L1单抗治疗的TNBC患者一线治疗的地位。戈沙妥珠单抗在TNBC一线治疗的全面突破，必将改变一线治疗的临床格局，期待戈沙妥珠单抗能够早日获批该适应症，为患者带来更多的临床治疗选择。03肿瘤瞭望：在ASCENT-04研究的基础上，您对戈沙妥珠单抗联合免疫治疗应用于中国临床实践有哪些期待？殷咏梅教授江苏省人民医院ASCENT-04研究在全球人群中确立了戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性乳腺癌的地位。该研究主要针对PD-L1阳性的TNBC患者，我相信对于该人群而言，ASCENT-04研究提供的戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗方案将替代当前的化疗联合免疫治疗方案。我非常期待未来Trop-2 ADC联合免疫治疗不仅能够为患者带来ORR改善，还能为患者带来更好的总体生存获益。04肿瘤瞭望：在临床实践中，安全性管理直接影响患者生活质量及生存时间。ADC联合免疫治疗存在哪些常见的不良事件？应如何管理？王坤教授广东省人民医院ASCENT-04研究中，戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗最常见不良事件为中性粒细胞减少和腹泻，未见其他新的安全信号，与既往文献报告一致，也未见间质性肺病（ILD）、眼毒性、口腔炎等不良事件，临床应用安全可控（图4）。图4. ASCENT-04研究的常见不良事件对于中性粒细胞减少，可使用粒细胞刺激因子（G-CSF）等二级预防；对于存在中性粒细胞减少高风险患者，可以使用G-CSF一级预防；若出现了严重的中性粒细胞减少伴发热，则须开始抗感染治疗。对于腹泻，可通过及时监测并对症补液、补充电解质、使用洛哌丁胺等止泻治疗有效控制[6]。此外，还需要通过患教活动等提高患者对不良事件的认知，做到早发现、早处理。参考文献：（滑动查看）[1] Bardia A, Hurvitz SA, Tolaney SM, et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2021;384(16):1529-1541. doi:10.1056/NEJMoa2028485[2] Sara M. Tolaney, et al. Sacituzumab govitecan (SG) + pembrolizumab (pembro) vs chemotherapy (chemo) + pembro in previously untreated PD-L1–positive advanced triple-negative breast cancer (TNBC): Primary results from the randomized phase 3 ASCENT-04/KEYNOTE-D19 study. 2025 ASCO LBA 109.[3] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2025. 人民卫生出版社-北京. 2025.04.[4] ESMO Living Guideline Metastatic Breast Cancer 2025v1.2. Available at：https://www.esmo.org/guidelines/living-guidelines/esmo-living-guideline-metastatic-breast-cancer/triple-negative-breast-cancer/de-novo-mbc-or-recurrence-6-12-months-after-the-end-of-neo-adjuvant-ici[5] Gilead Sciences, Inc. ASCENT-03: Trodelvy® Demonstrates Highly Statistically Significant & Clinically Meaningful Improvement in Progression Free Survival in Patients With First-line Metastatic Triple-Negative Breast Cancer Who Are Not Candidates for Checkpoint Inhibitors. Available at：https://www.gilead.com/news/news-details/2025/ascent-03-trodelvy-demonstrates-highly-statistically-significant--clinically-meaningful-improvement-in-progression-free-survival-in-patients-with-first-line-metastatic-triple-negative-breast[6] 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组,中国抗癌协会国际医疗交流分会. 中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识[J]. 中华肿瘤杂志,2022,44(09)：913-927.殷咏梅 教授教授，主任医师，博士生导师江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院、江苏省妇幼保健院）副院长中国临床肿瘤学会(CSCO)副理事长北京市希思科临床肿瘤学研究基金会副理事长第19届St.Gallen国际乳腺癌大会专家团成员CSCO乳腺癌专家委员会秘书长中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委CSCO患者教育专家委员会主任委员CSCO BC指南执笔专家荣获2021年度，2023年度中国生物医药产业链创新风云榜“Leading Pl桂冠奖”王坤 教授广东省人民医院肿瘤医院副院长博士研究生导师CSCO和CBCS乳腺癌专委会常委2019年国之名医获得者2021年NeoCART研究入选美国NCCN乳腺癌指南2023年人民好医生-乳腺癌领域杰出贡献奖获得者（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

CodeBreaK 300试验为KRAS G12C突变结直肠癌患者带来了新的希望，索托拉西布联合帕尼单抗的组合疗法在延长无进展生存期和提高客观缓解率方面表现出显著优势，为患者提供了一种新型治疗选择。 在癌症治疗领域，结直肠癌一直是全球范围内发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一，其中，KRAS G12C突变的结直肠癌更是因其对传统化疗的耐药性而成为治疗难题。 然而，近日，一篇发表在国际杂志Journal of Clinical Oncology上题为“Overall Survival Analysis of the Phase III CodeBreaK 300 Study of Sotorasib Plus Panitumumab Versus Investigator's Choice in Chemorefractory KRAS G12C Colorectal Cancer”的研究报告中，来自City of Hope等机构的科学家们通过进行一项名为CodeBreaK 300的III期临床试验后发现，索托拉西布（sotorasib）联合帕尼单抗（panitumumab）的新型组合性疗法有望为化疗耐药的KRAS G12C突变结直肠癌患者带来更好的治疗效果。 结直肠癌是全球第三大常见癌症，每年新增病例超过190万例。尽管手术、化疗和靶向治疗等手段不断进步，但仍有约50%的患者最终会发展为转移性结直肠癌（mCRC）；其中KRAS基因突变是结直肠癌中最常见的驱动因素之一，约45%的结直肠癌患者存在KRAS突变，而KRAS G12C突变在这些患者中占比约10%，KRAS蛋白的异常激活会导致肿瘤细胞的无限制生长和增殖，使得治疗变得极为复杂。 近年来，随着对KRAS G12C突变机制的深入研究，科学家们逐渐找到了破解这一难题的钥匙。作为一种特异性KRAS G12C抑制剂，索托拉西布能精准靶向作用KRAS G12C蛋白从而阻止其激活，进而抑制癌细胞的生长；而帕尼单抗则是一种针对表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体，其能阻断EGFR介导的细胞生长信号通路，将这两种药物联合使用有望实现协同作用，并为患者带来更好的治疗效果。 CodeBreaK 300试验是一项国际多中心、随机、对照的三期临床试验，旨在评估索托拉西布联合帕尼单抗在KRAS G12C突变的化疗耐药转移性结直肠癌患者中的疗效和安全性。试验中，研究人员共纳入了160名患者，将其随机分为三组，一组接受960 mg索托拉西布联合帕尼单抗治疗；一组接受240 mg索托拉西布联合帕尼单抗治疗；另一组则接受研究者选择的标准治疗（trifluridine/tipiracil或regorafenib）。 患者分配的CONSORT流程图 研究结果表明，接受960 mg索托拉西布联合帕尼单抗治疗的患者，其无进展生存期（PFS）显著延长，中位PFS达到5.7个月，而标准治疗组仅为2.0个月。此外，客观缓解率（ORR）也显著提高，960 mg联合治疗组的ORR为30.2%，240 mg联合治疗组为7.5%，而标准治疗组仅为1.9%。尽管总生存期（OS）的统计学差异未达到显著性，但960 mg联合治疗组的OS显示出30%的相对降低风险趋势，中位OS尚未达到，而标准治疗组为10.3个月。 这项研究的亮点在于，索托拉西布联合帕尼单抗的组合疗法在多个关键指标上均优于标准治疗，特别是960 mg剂量组的患者，其不仅在PFS和ORR上表现出显著优势，而且在OS上也显示出潜在的改善趋势，这一结果表明，这种联合疗法能更有效地控制肿瘤进展从而延长患者的生存时间，这就为KRAS G12C突变结直肠癌患者提供了一种新的治疗选择。此外，这种联合疗法的安全性也得到了验证，在治疗过程中，虽然患者出现了一些常见的不良反应，比如腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝毒性等，但这些不良反应大多能通过调整剂量或对症治疗得到控制。而且研究中研究人员未观察到新的安全信号，这就为该联合疗法的临床应用提供了有力支持。 CodeBreaK 300试验的成功为KRAS G12C突变结直肠癌的治疗带来了新的希望。然而这项研究也存在一些局限性，比如由于样本量较小，OS的统计学差异未能达到显著性，这或许会影响结果的说服力，此外，尽管联合疗法在PFS和ORR上表现出显著优势，但在OS上的改善趋势仍需在更大规模的试验中进一步验证。未来，研究人员计划在更大样本量的患者中开展进一步的研究从而验证这种联合疗法在一线治疗中的效果。此外，他们还将探索如何优化联合疗法的剂量和给药方案从而进一步提高疗效和安全性。随着对KRAS G12C突变机制的深入研究，以及更多新型靶向药物的不断涌现，我们有理由相信，联合疗法将在结直肠癌的治疗中发挥越来越重要的作用。 综上，CodeBreaK 300试验为KRAS G12C突变结直肠癌患者带来了新的希望，索托拉西布联合帕尼单抗的组合疗法在延长无进展生存期和提高客观缓解率方面表现出显著优势，这就为患者提供了一种新型治疗选择。随着未来研究的不断深入，这种联合疗法有望成为结直肠癌治疗的新标准。（生物谷Bioon.com） 参考文献： Filippo Pietrantonio,Lisa Salvatore, Taito Esaki, et al. Overall Survival Analysis of the Phase III CodeBreaK 300 Study of Sotorasib Plus Panitumumab Versus Investigator's Choice in Chemorefractory KRAS G12C Colorectal Cancer, Journal of Clinical Oncology (2025). DOI:10.1200/JCO-24-02026