Guangzhou Nuocheng Biological Products Co Ltd

智飞生物10月16日晚间公告，子公司智飞龙科马自主研发的冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）申请生产注册获得国家药品监督管理局出具的《受理通知书》（受理号：CXSS2400112）。 截至本公告日，国内已有 2 款获批上市的冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞），分别是康华生物和康泰生物的冻干人用狂犬病疫苗(人二倍体细胞)。 显而易见，狂犬病疫苗已成为国内在研竞争最卷疫苗赛道之一。 目前，我国狂犬病疫苗市场以二代Vero细胞基质为主，同时有少量人二倍体细胞狂犬病疫苗（获批企业较少），至于地鼠肾细胞和一代鸡胚细胞基质的狂犬病则在逐渐退出市场。基于此，本文主要统计国内近年有产品批签发（部分太久远的产品未统计在内）及有相关在研产品的企业，汇总梳理了24家布局人用狂犬病疫苗的企业情况。 以下为这24家企业的详情，供大家参考。如有遗漏，欢迎留言补充。 1、长春生物制品研究所 长春生物制品研究所有限责任公司位于吉林省长春市，是一个赋有悠久历史，集生产、研发、教育、销售为一体的高科技企业，系中国医药集团有限公司旗下中国生物技术股份有限公司的二级子公司。公司始建于1946年，前身为卫生部东北卫生技术总厂（卫生部长春生物制品研究所），历经搬迁、合署、更迭、演变逐步发展起来。公司下属两个子公司及一个杂志社：长春祈健生物制品有限公司和上海捷诺生物科技有限公司。《中国生物制品学杂志》是国内唯一生物制品专业期刊。 公司以生产研发病毒性疫苗、重组蛋白治疗产品、诊断试剂为主要发展方向。其中，疫苗板块产品包括流感病毒裂解疫苗、冻干人用狂犬病疫苗、水痘减毒活疫苗、冻干甲型肝炎减毒活疫苗、双价肾综合征出血热灭活疫苗、森林脑炎灭活疫苗等。其中，公司的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）长研佳宁®已于2021年底正式获得批签上市，可适用于“四针法”及“五针法”两种免疫程序。 2、艾美疫苗/艾美荣誉 艾美荣誉(宁波) 生物制药有限公司（原宁波荣安生物药业有限公司）系艾美疫苗股份有限公司全资控股的一家生物制药企业，成立于2001年。公司一直从事人用狂犬病疫苗（Vero细胞）的制造及商业化，于2007年9月取得了人用狂犬病疫苗（Vero细胞）的新药申请，并于2008年6月取得了其生产所需的GM证书。 据艾美疫苗2024年半年报显示，公司作为全球第二大狂犬疫苗供货商，加速开发了迭代升级狂犬疫苗系列产品： 无血清迭代狂犬病疫苗已完成III期临床试验现场工作，已完成受试者全程免疫后血清检测，药品注册前置检验结果符合质量标准，即将进入揭盲统计工作，计划提交上市注册申请。截至目前，全球市场上尚未有无血清狂犬病疫苗获批上市。 新型工艺高效价人二倍体狂犬疫苗于2024年上半年已向国家药监局提交临床试验预申请。公司研发的新型工艺高效价人二倍体狂犬病疫苗率先突破了传统上该工艺病毒滴度低，产量小的技术瓶颈，在纯化工艺上进行了优化创新，与国内已上市同类产品相比，在产品质量和安全性方面均得到显著提高，具备了规模产业化的生产能力。 mRNA迭代狂犬病疫苗，经过大量动物试验证明，与传统通过病毒培养方式的狂犬疫苗相比，具有免疫接种针次显著减少、保护性中和抗体产生速度显著加快，综合保护性效果显著增强的特点。 3、华兰疫苗 华兰生物疫苗股份有限公司为华兰生物工程股份有限公司分拆上市子公司，是一家专业从事人用疫苗研发、生产、销售的高新技术企业。目前，公司已取得《药品注册证书》的疫苗有流感病毒裂解疫苗、四价流感病毒裂解疫苗、四价流感病毒裂解疫苗（儿童剂型）、甲型H1N1流感病毒裂解疫苗、ACYW135 群脑膜炎球菌多糖疫苗、重组乙型肝炎疫苗（汉逊酵母）、A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗、冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）以及吸附破伤风疫苗。 其中，公司的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）于2023年2月取得《药品注册证书》，并开展生产及销售工作。2024年上半年，该疫苗批签发4批次。 4、康华生物 成都康华生物制品股份有限公司（股票代码：300841）成立于2004年，主要从事人用疫苗的研发、生产与销售。公司已取得药品注册证书的疫苗有冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）和 ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗。 公司为国内首家生产并销售人二倍体细胞狂犬病疫苗的疫苗企业，该产品也是公司的核心产品。2024年上半年，公司冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）批签发数量为104.30万支，较上年同期下降60.44%，主要原因系公司生产计划与批签发周期影响所致。值得注意的是，公司还在进行人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）固定化生物反应器培养工艺方面的研究，目前已完成中试工艺开发，预计今年到明年将申报并开展临床试验。 5、成大生物 辽宁成大生物股份有限公司成立于2002年，专注人用疫苗的研发、生产与销售，并于2021年10月28日在上交所科创板上市。公司主要上市产品为人用狂犬病疫苗（Vero细胞）、人用乙脑灭活疫苗（Vero细胞）；主要在研产品包括人用二倍体狂苗、四价/三价流感疫苗、15价HPV疫苗、13价和20价肺炎疫苗、重组带状疱疹疫苗、B群流脑疫苗、多价手足口疫苗、狂犬病单抗等。 在狂犬疫苗研发方面，8月31日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，成大生物的冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）上市申请获得受理；另外，公司还有一个简易四针法项目——冻干人用狂犬病疫苗（Vero 细胞）简易四剂免疫程序（1-1-1-1），处于Ⅲ期临床试验。目前，公司人用狂犬病疫苗可以采用Zagreb2-1-1和Essen5针注射法两种接种免疫程序。 6、康润生物 江苏康润生物科技有限公司 (曾用名:江苏先声卫科生物制药有限公司)成立于2011年，坐落于江苏省常州市，是一家集研发、生产和销售于一体的疫苗企业。公司坚持以创新为导向，采取自主开发与联合研究相结合的模式，建立了大规模哺乳动物细胞培养、大规模抗原纯化、疫苗检定和质量研究，以及mRNA疫苗开发等多个技术平台。公司现有一款上市疫苗——冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞），在研产品包括四价流感病毒裂解疫苗、多价手足口病疫苗以及多个重组蛋白疫苗、mRNA疫苗等。 7、卓谊生物 长春卓谊生物股份有限公司创立于2005年1月27日，是一家集生物疫苗研发、生产、销售为一体的高新技术企业，其自主研发生产的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）于2016年12月28日成功通过国家GMP认证，成为省内首家通过二合一检查并获得注册批件和GMP证书的企业。公司生产的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）在2017年实现了上市销售。 值得注意的是，今年8月，卓谊生物狂犬病疫苗2-1-1免疫程序获批。另外，公司已完成冻干人用狂犬病CpG佐剂疫苗（Vero细胞）的全部工艺开发并取得临床试验批件，准备开展I期临床试验，产品计划采用“1-1-1”三针法免疫程序，有望进一步简化人用狂犬病疫苗的免疫接种流程，缩短接种时间。 8、康泰生物/民海生物 深圳康泰生物制品股份有限公司（300601）成立于1992年，专注人用疫苗的研发、生产和销售。公司在北京、深圳两地设有5大研发产业基地，拥有已上市及获得药品注册批件的产品11种，包括60微克乙肝疫苗、四联疫苗、双载体13价肺炎疫苗、“四针法”人二倍体细胞狂犬病疫苗等独家核心品种，营销及配送网络覆盖中国31个省（自治区、直辖市）。此外，还拥有专利80余项、在研品种30余项，包括五联疫苗、四价流感疫苗、重组RSV疫苗、重组带状疱疹疫苗、20价肺炎球菌多糖结合疫苗、麻腮风减毒活疫苗等，基本覆盖世界主流疫苗品种。 在狂犬疫苗方面，公司的冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）是国内首个获批的“四针法”人二倍体细胞狂犬病疫苗。该疫苗于2024年4月正式上市销售，2024年上半年实现销售收入1.17亿元。目前，该产品已完成国内26个省、自治区、直辖市准入。 9、河南远大生物 河南远大生物制药有限公司位于郑州高新技术产业开发区，由中国远大集团有限责任公司全资控股，是一家从事生物制药，集预防用疫苗制品生产、研发、销售为一体的高新技术企业。2016年，河南远大生物又收购了南京赛威信生物医药有限公司，以此为契机进入了新型疫苗产品的研发领域，目前初步形成以大肠杆菌和酵母重组疫苗平台、规模化发酵平台、蛋白疫苗纯化工艺平台、重组疫苗VLP质量鉴定平台、免疫评价平台为主的疫苗开发核心技术平台。 公司主要产品为人用狂犬病疫苗（地鼠肾细胞），开创了国内无佐剂狂犬病疫苗先河，上市销售十余年来，产品批签发及抽签合格率始终为100%，其产品质量在国家CFDA历次检测中均名列行业前茅。产品销往全国20余省份，其良好的产品品质和优异的售后及配送服务体系获得了各级疾控单位的好评。 10、辽宁依生生物 辽宁依生生物制药有限公司是一家专注于新一代疫苗和治疗传染病和癌症的生物制剂的全球生物制药公司，位于沈阳市沈北新区财落工业园。拥有PIKA疫苗佐剂研发生产平台，开发了包括狂犬病、流感、新冠疫苗等一系列预防性疫苗和治疗性疫苗。产品覆盖中国各城市及东南亚地区，覆盖27家省级疾控中心、2700家县级疾控中心。于纽约时间2023年3月17日，在纽约纳斯达克股票交易所公开上市。 公司自主研发的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞），是中国首支冻干粉针剂狂犬病疫苗，自2004年诞生之日起已陆续生产超过8000万支，其安全性、有效性已得到市场的充分认可。 11、山东亦度生物 山东亦度生物技术有限公司于2012年6月27日在山东省东营经济技术开发区注册成立，是一家集疫苗研发、生产和销售为一体的生物制药企业。公司致力于推动我国疾病预防事业的发展，形成自己的产业平台。 公司研制的冻干人用狂犬疫苗（Vero细胞），应用生物反应器微载体技术，大规模高密度培养Vero细胞、生产狂犬病毒，该工艺是目前国际主流疫苗生产方式，也是目前公认最具发展前途的一种动物细胞大规模培养技术，兼具悬浮培养和贴壁培养的优点，生产过程实现全封闭、全自动控制、管道化流程，产品质量均一稳定。 12、大连雅立峰生物 复星雅立峰（大连）生物制药有限公司成立于2002年，是专门从事预防性生物制品研发、生产和销售的高新技术企业，同时也是国家科技计划生物专项课题的研究基地。公司隶属于复星医药集团(股票代码:600196-SH，02196-HK)疫苗事业部，是复星集团斥巨资打造的疫苗产业平台。 公司的上市产品为人用狂犬病疫苗（Vero细胞）和流感病毒裂解疫苗。其中，人用狂犬病疫苗（Vero细胞）、冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）分别于2016年9月、2024年3月获国家药监局批准上市。另外，2024年7月6日，公司的冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）临床申请获CDE受理。 13、广州白云山生物 广州白云山生物制品股份有限公司 （曾用名：广州诺诚生物制品股份有限公司）创建于2006年4月，是广药集团广药白云山（香港H股、上海A股上市）旗下生物医药板块高新技术核心企业。是一家集研发、生产和销售为一体的生物制品股份有限公司。 公司产品“冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）”系自主创新、首次应用固定床篮式生物反应器及Disks载体，大规模高密度培养Vero细胞、繁殖狂犬病毒制成，是国内唯一具有4年效期的产品。2011年白云山生物受中国食品药品检定研究院委托承担了狂犬病疫苗国家标准品原液制备任务，生产工艺在国内处于领先地位，产品品质达到国际先进水平。 14、成都生物制品研究所 成都生物制品研究所有限公司成立于1928年，坐落于四川省成都市锦江区，是中国医药集团有限公司所属中国生物技术股份有限公司的全资子公司，国家高新技术企业。公司长期致力于医学微生物学、免疫学和基因工程的研究，研发与生产各类预防和治疗用生物制品、诊断制品、基因重组药物等，为国家扩大免疫规划（EPI）提供安全有效的疫苗，为预防传染性疾病做出了重要贡献。在狂犬疫苗研发方面，成都所的冻干人用狂犬病疫苗（2BS细胞）目前正处于Ⅲ期临床试验阶段。 15、金迪克生物 江苏金迪克生物技术股份有限公司成立于2008年12月，是一家集人用疫苗科研、生产、经营、服务为一体的生物高科技企业，于2021年在上海证券交易所科创板上市。公司已形成四大核心平台技术，产品管线已实现了对流行性感冒、狂犬病、水痘、带状疱疹和肺炎疾病等5种重要传染性疾病预防的覆盖。其中已上市销售的产品1个，为四价流感病毒裂解疫苗。 在狂犬疫苗研发方面，公司的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）已完成III期临床试验、冻干人用狂犬病疫苗（MRC-5细胞）处于临床前研究阶段。 16、智飞生物 重庆智飞生物制品股份有限公司成立于2002年，是一家集疫苗、生物制品研发、生产、销售、推广、配送及进出口为一体的国际化、全产业链生物高科技企业。公司于2010年9月在深交所挂牌上市，为第一家在创业板上市的民营疫苗企业，旗下五家全资子公司及两家参股公司，其中北京智飞绿竹生物制药有限公司及安徽智飞龙科马生物制药有限公司为高新技术企业。 目前，公司共有13种产品上市在售，1种产品附条件上市，包括预防流脑、宫颈癌、肺炎、轮状病毒、带状疱疹等传染病的疫苗产品，也涵盖提供结核感染诊断、预防、治疗有效解决方案的药品，覆盖人群包括婴幼儿、青少年、成人；自主研发项目共计32项（不含新冠系列项目），其中处于临床试验及申请注册阶段的项目18项。 在狂犬疫苗研发方面，冻干人用狂犬病疫苗（MRC-5细胞）完成临床试验，冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）III期临床试验进行中，冻干人用狂犬病疫苗（ZFB-3细胞）则处于临床前研究，预计2025年获批临床。 17、荣盛生物 上海荣盛生物药业股份有限公司历史可追溯至1988年成立的荣盛试剂厂，一家专注于疫苗和体外诊断试剂研发生产销售的现代生物医药企业，三十多年来一直秉承“质量放心、朋友诚心、员工安心”的三心价值观，成长为我国生物医药领域的长青品牌。公司目前拥有包括已授权以及在申请的专利近50项，除水痘疫苗产品外，公司还拥有免疫及生化诊断试剂近60项产品。 目前，公司有8项疫苗在研项目，分别为细胞工厂工艺水痘减毒活疫苗研制及临床研究、新建年产1,000万人份水痘减毒活疫苗生产线及工艺开发和可比性研究、13岁及以上人群水痘减毒活疫苗、冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）、冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）、水痘-带状疱疹疫苗、四价流感病毒裂解疫苗（MDCK细胞）和16价肺炎球菌多糖结合疫苗等。其中，冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）正在进行III期临床试验，狂犬病疫苗（人二倍体细胞）处于临床前。 18、瑞贝斯药业 广州瑞贝斯药业有限公司成立于2014年12月，位于广州科学城。作为一家以病毒病疫苗研发和生产为主业的人用疫苗生产企业，公司专注于提升、改良传统的疫苗产品质量功效，和新型佐剂、递送系统及新型疫苗的研发。 据公司官网显示，人用狂犬病毒灭活疫苗是集公司疫苗研发、生产各环节自主创新技术于一体的新型灭活疫苗，也是其实施技术成果自主转化的第一个代表性产品。该疫苗的研制创新了优良稳定的生产毒种选育技术、病毒大规模培养技术、灭活工艺、高原性抗原分离与提纯技术和冻干工艺，并已获得了5项发明专利授权，其中包括一项美国发明专利的授权。2018年4月、2020年4月分别获得国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批件》、《药品生产许可证》。目前，该疫苗正处于Ⅲ期临床阶段。 19、柏奥特克生物 成都柏奥特克生物科技股份有限公司是一家专注于创新型疫苗研发、生产的现代化生物医药企业。柏奥始终坚持以临床价值为导向，自主搭建三大全球疫苗规模化生产技术平台，多维度布局冻干人用狂犬病疫苗（无血清Vero细胞）、水痘疫苗、带状疱疹疫苗、流感疫苗等系列产品的研发，全方位涵盖婴幼儿市场、通用市场、中老年市场，旨在为接种者提供免疫效果更佳、安全性更高的疫苗，为人类健康做出贡献。 据公司官网显示，2022年5月，柏奥“无血清、无动物源性成分添加Vero细胞”平台孵化的首款疫苗产品—冻干人用狂犬病疫苗（无血清Vero细胞）Ⅲ期临床试验现场工作已全部完成，2023年5月取得Ⅲ期临床总结报告并即将申报NDA。不过，目前在CDE官网并未查到相关申报信息。 20、天津津斯特生物 天津津斯特生物技术有限责任公司创立于2012年12月14日，曾用名天津津斯特疫苗有限责任公司。据药物临床试验登记与信息公示平台，天津津斯特有一项“随机、盲法、同类疫苗对照评价冻干人用狂犬病疫苗（无血清Vero细胞）5剂免疫程序的免疫原性和安全性的III期临床试验”正在进行中。 21、百克生物 长春百克生物科技股份公司是一家致力于传染病防治的创新型生物医药企业。自2004年成立以来，主要从事人用疫苗产品的研发、生产与销售业务。凭借多年的技术积累，公司建立了五大核心技术平台，包括病毒规模化培养技术平台、制剂及佐剂技术平台、基因工程技术平台、细菌性疫苗技术平台及mRNA 疫苗技术平台。 百克生物目前已有水痘减毒活疫苗、冻干鼻喷流感减毒活疫苗及带状疱疹减毒活疫苗三种已获批上市的疫苗产品，截至2024年6月30日，公司已有13项在研疫苗和3项在研的用于传染病防控的单克隆抗体，主要包括液体鼻喷流感疫苗、百白破疫苗（三组分）、冻干狂犬疫苗（人二倍体细胞）、狂犬单抗、破伤风单抗等。其中，冻干狂犬疫苗（人二倍体细胞）正在开展 I 期临床试验样品制备。 22、浙江普康生物 浙江普康生物技术股份有限公司成立于1991年，2000年经省政府批准改为股份制公司。公司具有较强的人用疫苗研究、开发等科学领域的支撑体系，是集科研、成果转化、产业化为一体的国家高新技术企业。主要产品是冻干甲型肝炎减毒活疫苗。 据药物临床试验登记与信息公示平台显示，浙江普康生物冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）的Ⅰ、Ⅲ期临床试验正在进行中，登记号分别为CTR20240310和CTR20242601。 23、中逸安科 中逸安科生物技术股份有限公司成立于2001年9月，注册于天津市北辰区，为研发、生产和销售人用疫苗高科技生物技术公司。公司研发生产的流感病毒亚单位疫苗，在国内上市销售。公司目前在研产品多联多价疫苗、结合疫苗、重组疫苗、mRNA疫苗等多种创新疫苗在临床或申请临床。 在狂犬疫苗方面，据公司官网显示，公司的无血清vero细胞狂苗处于临床试验阶段，无血清2倍体狂苗处于临床前研究。不过据CDE官网显示，2023年4月15日，中逸安科/辽宁茂康源生物的冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）的临床申请获受理，但并未查询到进一步进展。 24、科兴生物 科兴控股生物技术有限公司（SINOVAC科兴）是一家总部位于北京的生物高新技术企业，目前在美国纳斯达克全球精选市场（Nasdaq-GS:SVA）上市。公司通过全资子公司科兴控股（香港）有限公司拥有北京科兴生物制品有限公司、北京科兴中维生物技术有限公司、科兴（大连）疫苗技术有限公司等多家企业，在北京海淀、昌平、大兴及辽宁大连拥有四个产业基地，并在海外多国推进生物医药产品研发和产业化合作。 SINOVAC科兴以“为人类消除疾病提供疫苗”为使命，致力于人用疫苗及其相关产品的研究、开发、生产和销售，为疾病预防控制提供服务。公司上市产品主要包括新型冠状病毒灭活疫苗（克尔来福®）、肠道病毒71型灭活疫苗（益尔来福®）、中国第一支甲型肝炎灭活疫苗（孩尔来福®）、三价流感病毒裂解疫苗（安尔来福®）和四价流感病毒裂解疫苗、水痘减毒活疫苗、腮腺炎减毒活疫苗、23价肺炎球菌多糖疫苗、Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗等。 2024年8月28日，北京科兴中维生物技术有限公司的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）临床申请获CDE受理。 参考资料：各公司官网、官微、财报，国家药品监督管理局药品审评中心，药物临床试验登记与信息公示平台等. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

目前，我国狂犬病疫苗市场以二代Vero细胞基质为主，同时有少量人二倍体细胞狂犬病疫苗（获批企业较少），至于地鼠肾细胞和一代鸡胚细胞基质的狂犬病则在逐渐退出市场。基于此，本文主要统计国内近年有产品批签发（部分太久远的产品未统计在内）及有相关在研产品的企业，汇总梳理了24家布局人用狂犬病疫苗的企业情况。 值得注意的是，此前，药时空曾发文《盘点 | 中国20家流感疫苗企业及管线最新进展》（点击可查看文章），对国内流感疫苗研发企业进行了梳理，对比发现，研发人用狂犬病疫苗与流感疫苗的企业重合度较高，至少有15家企业同时布局了这两类疫苗，这说明：第一，这两类疫苗均有不错的市场规模；第二，这两类疫苗的技术瓶颈大多已被攻破；第三，要想在拥挤的赛道中杀出重围，疫苗企业需要有过硬的本领对该类产品进行迭代更新及技术升级。 以下为这24家企业的详情，供大家参考。如有遗漏，欢迎留言补充。 1、长春生物制品研究所 长春生物制品研究所有限责任公司位于吉林省长春市，是一个赋有悠久历史，集生产、研发、教育、销售为一体的高科技企业，系中国医药集团有限公司旗下中国生物技术股份有限公司的二级子公司。公司始建于1946年，前身为卫生部东北卫生技术总厂（卫生部长春生物制品研究所），历经搬迁、合署、更迭、演变逐步发展起来。公司下属两个子公司及一个杂志社：长春祈健生物制品有限公司和上海捷诺生物科技有限公司。《中国生物制品学杂志》是国内唯一生物制品专业期刊。 公司以生产研发病毒性疫苗、重组蛋白治疗产品、诊断试剂为主要发展方向。其中，疫苗板块产品包括流感病毒裂解疫苗、冻干人用狂犬病疫苗、水痘减毒活疫苗、冻干甲型肝炎减毒活疫苗、双价肾综合征出血热灭活疫苗、森林脑炎灭活疫苗等。其中，公司的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）长研佳宁®已于2021年底正式获得批签上市，可适用于“四针法”及“五针法”两种免疫程序。 2、艾美疫苗/艾美荣誉 艾美荣誉(宁波) 生物制药有限公司（原宁波荣安生物药业有限公司）系艾美疫苗股份有限公司全资控股的一家生物制药企业，成立于2001年。公司一直从事人用狂犬病疫苗（Vero细胞）的制造及商业化，于2007年9月取得了人用狂犬病疫苗（Vero细胞）的新药申请，并于2008年6月取得了其生产所需的GM证书。 据艾美疫苗2024年半年报显示，公司作为全球第二大狂犬疫苗供货商，加速开发了迭代升级狂犬疫苗系列产品： 无血清迭代狂犬病疫苗已完成III期临床试验现场工作，已完成受试者全程免疫后血清检测，药品注册前置检验结果符合质量标准，即将进入揭盲统计工作，计划提交上市注册申请。截至目前，全球市场上尚未有无血清狂犬病疫苗获批上市。 新型工艺高效价人二倍体狂犬疫苗于2024年上半年已向国家药监局提交临床试验预申请。公司研发的新型工艺高效价人二倍体狂犬病疫苗率先突破了传统上该工艺病毒滴度低，产量小的技术瓶颈，在纯化工艺上进行了优化创新，与国内已上市同类产品相比，在产品质量和安全性方面均得到显著提高，具备了规模产业化的生产能力。 mRNA迭代狂犬病疫苗，经过大量动物试验证明，与传统通过病毒培养方式的狂犬疫苗相比，具有免疫接种针次显著减少、保护性中和抗体产生速度显著加快，综合保护性效果显著增强的特点。 3、华兰疫苗 华兰生物疫苗股份有限公司为华兰生物工程股份有限公司分拆上市子公司，是一家专业从事人用疫苗研发、生产、销售的高新技术企业。目前，公司已取得《药品注册证书》的疫苗有流感病毒裂解疫苗、四价流感病毒裂解疫苗、四价流感病毒裂解疫苗（儿童剂型）、甲型H1N1流感病毒裂解疫苗、ACYW135 群脑膜炎球菌多糖疫苗、重组乙型肝炎疫苗（汉逊酵母）、A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗、冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）以及吸附破伤风疫苗。 其中，公司的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）于2023年2月取得《药品注册证书》，并开展生产及销售工作。2024年上半年，该疫苗批签发4批次。 4、康华生物 成都康华生物制品股份有限公司（股票代码：300841）成立于2004年，主要从事人用疫苗的研发、生产与销售。公司已取得药品注册证书的疫苗有冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）和 ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗。 公司为国内首家生产并销售人二倍体细胞狂犬病疫苗的疫苗企业，该产品也是公司的核心产品。2024年上半年，公司冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）批签发数量为104.30万支，较上年同期下降60.44%，主要原因系公司生产计划与批签发周期影响所致。值得注意的是，公司还在进行人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）固定化生物反应器培养工艺方面的研究，目前已完成中试工艺开发，预计今年到明年将申报并开展临床试验。 5、成大生物 辽宁成大生物股份有限公司成立于2002年，专注人用疫苗的研发、生产与销售，并于2021年10月28日在上交所科创板上市。公司主要上市产品为人用狂犬病疫苗（Vero细胞）、人用乙脑灭活疫苗（Vero细胞）；主要在研产品包括人用二倍体狂苗、四价/三价流感疫苗、15价HPV疫苗、13价和20价肺炎疫苗、重组带状疱疹疫苗、B群流脑疫苗、多价手足口疫苗、狂犬病单抗等。 在狂犬疫苗研发方面，8月31日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，成大生物的冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）上市申请获得受理；另外，公司还有一个简易四针法项目——冻干人用狂犬病疫苗（Vero 细胞）简易四剂免疫程序（1-1-1-1），处于Ⅲ期临床试验。目前，公司人用狂犬病疫苗可以采用Zagreb2-1-1和Essen5针注射法两种接种免疫程序。 6、康润生物 江苏康润生物科技有限公司 (曾用名:江苏先声卫科生物制药有限公司)成立于2011年，坐落于江苏省常州市，是一家集研发、生产和销售于一体的疫苗企业。公司坚持以创新为导向，采取自主开发与联合研究相结合的模式，建立了大规模哺乳动物细胞培养、大规模抗原纯化、疫苗检定和质量研究，以及mRNA疫苗开发等多个技术平台。公司现有一款上市疫苗——冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞），在研产品包括四价流感病毒裂解疫苗、多价手足口病疫苗以及多个重组蛋白疫苗、mRNA疫苗等。 7、卓谊生物 长春卓谊生物股份有限公司创立于2005年1月27日，是一家集生物疫苗研发、生产、销售为一体的高新技术企业，其自主研发生产的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）于2016年12月28日成功通过国家GMP认证，成为省内首家通过二合一检查并获得注册批件和GMP证书的企业。公司生产的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）在2017年实现了上市销售。 值得注意的是，今年8月，卓谊生物狂犬病疫苗2-1-1免疫程序获批。另外，公司已完成冻干人用狂犬病CpG佐剂疫苗（Vero细胞）的全部工艺开发并取得临床试验批件，准备开展I期临床试验，产品计划采用“1-1-1”三针法免疫程序，有望进一步简化人用狂犬病疫苗的免疫接种流程，缩短接种时间。 8、康泰生物/民海生物 深圳康泰生物制品股份有限公司（300601）成立于1992年，专注人用疫苗的研发、生产和销售。公司在北京、深圳两地设有5大研发产业基地，拥有已上市及获得药品注册批件的产品11种，包括60微克乙肝疫苗、四联疫苗、双载体13价肺炎疫苗、“四针法”人二倍体细胞狂犬病疫苗等独家核心品种，营销及配送网络覆盖中国31个省（自治区、直辖市）。此外，还拥有专利80余项、在研品种30余项，包括五联疫苗、四价流感疫苗、重组RSV疫苗、重组带状疱疹疫苗、20价肺炎球菌多糖结合疫苗、麻腮风减毒活疫苗等，基本覆盖世界主流疫苗品种。 在狂犬疫苗方面，公司的冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）是国内首个获批的“四针法”人二倍体细胞狂犬病疫苗。该疫苗于2024年4月正式上市销售，2024年上半年实现销售收入1.17亿元。目前，该产品已完成国内26个省、自治区、直辖市准入。 9、河南远大生物 河南远大生物制药有限公司位于郑州高新技术产业开发区，由中国远大集团有限责任公司全资控股，是一家从事生物制药，集预防用疫苗制品生产、研发、销售为一体的高新技术企业。2016年，河南远大生物又收购了南京赛威信生物医药有限公司，以此为契机进入了新型疫苗产品的研发领域，目前初步形成以大肠杆菌和酵母重组疫苗平台、规模化发酵平台、蛋白疫苗纯化工艺平台、重组疫苗VLP质量鉴定平台、免疫评价平台为主的疫苗开发核心技术平台。 公司主要产品为人用狂犬病疫苗（地鼠肾细胞），开创了国内无佐剂狂犬病疫苗先河，上市销售十余年来，产品批签发及抽签合格率始终为100%，其产品质量在国家CFDA历次检测中均名列行业前茅。产品销往全国20余省份，其良好的产品品质和优异的售后及配送服务体系获得了各级疾控单位的好评。 10、辽宁依生生物 辽宁依生生物制药有限公司是一家专注于新一代疫苗和治疗传染病和癌症的生物制剂的全球生物制药公司，位于沈阳市沈北新区财落工业园。拥有PIKA疫苗佐剂研发生产平台，开发了包括狂犬病、流感、新冠疫苗等一系列预防性疫苗和治疗性疫苗。产品覆盖中国各城市及东南亚地区，覆盖27家省级疾控中心、2700家县级疾控中心。于纽约时间2023年3月17日，在纽约纳斯达克股票交易所公开上市。 公司自主研发的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞），是中国首支冻干粉针剂狂犬病疫苗，自2004年诞生之日起已陆续生产超过8000万支，其安全性、有效性已得到市场的充分认可。 11、山东亦度生物 山东亦度生物技术有限公司于2012年6月27日在山东省东营经济技术开发区注册成立，是一家集疫苗研发、生产和销售为一体的生物制药企业。公司致力于推动我国疾病预防事业的发展，形成自己的产业平台。 公司研制的冻干人用狂犬疫苗（Vero细胞），应用生物反应器微载体技术，大规模高密度培养Vero细胞、生产狂犬病毒，该工艺是目前国际主流疫苗生产方式，也是目前公认最具发展前途的一种动物细胞大规模培养技术，兼具悬浮培养和贴壁培养的优点，生产过程实现全封闭、全自动控制、管道化流程，产品质量均一稳定。 12、大连雅立峰生物 复星雅立峰（大连）生物制药有限公司成立于2002年，是专门从事预防性生物制品研发、生产和销售的高新技术企业，同时也是国家科技计划生物专项课题的研究基地。公司隶属于复星医药集团(股票代码:600196-SH，02196-HK)疫苗事业部，是复星集团斥巨资打造的疫苗产业平台。 公司的上市产品为人用狂犬病疫苗（Vero细胞）和流感病毒裂解疫苗。其中，人用狂犬病疫苗（Vero细胞）、冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）分别于2016年9月、2024年3月获国家药监局批准上市。另外，2024年7月6日，公司的冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）临床申请获CDE受理。 13、广州白云山生物 广州白云山生物制品股份有限公司 （曾用名：广州诺诚生物制品股份有限公司）创建于2006年4月，是广药集团广药白云山（香港H股、上海A股上市）旗下生物医药板块高新技术核心企业。是一家集研发、生产和销售为一体的生物制品股份有限公司。 公司产品“冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）”系自主创新、首次应用固定床篮式生物反应器及Disks载体，大规模高密度培养Vero细胞、繁殖狂犬病毒制成，是国内唯一具有4年效期的产品。2011年白云山生物受中国食品药品检定研究院委托承担了狂犬病疫苗国家标准品原液制备任务，生产工艺在国内处于领先地位，产品品质达到国际先进水平。 14、成都生物制品研究所 成都生物制品研究所有限公司成立于1928年，坐落于四川省成都市锦江区，是中国医药集团有限公司所属中国生物技术股份有限公司的全资子公司，国家高新技术企业。公司长期致力于医学微生物学、免疫学和基因工程的研究，研发与生产各类预防和治疗用生物制品、诊断制品、基因重组药物等，为国家扩大免疫规划（EPI）提供安全有效的疫苗，为预防传染性疾病做出了重要贡献。在狂犬疫苗研发方面，成都所的冻干人用狂犬病疫苗（2BS细胞）目前正处于Ⅲ期临床试验阶段。 15、金迪克生物 江苏金迪克生物技术股份有限公司成立于2008年12月，是一家集人用疫苗科研、生产、经营、服务为一体的生物高科技企业，于2021年在上海证券交易所科创板上市。公司已形成四大核心平台技术，产品管线已实现了对流行性感冒、狂犬病、水痘、带状疱疹和肺炎疾病等5种重要传染性疾病预防的覆盖。其中已上市销售的产品1个，为四价流感病毒裂解疫苗。 在狂犬疫苗研发方面，公司的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）已完成III期临床试验、冻干人用狂犬病疫苗（MRC-5细胞）处于临床前研究阶段。 16、智飞生物 重庆智飞生物制品股份有限公司成立于2002年，是一家集疫苗、生物制品研发、生产、销售、推广、配送及进出口为一体的国际化、全产业链生物高科技企业。公司于2010年9月在深交所挂牌上市，为第一家在创业板上市的民营疫苗企业，旗下五家全资子公司及两家参股公司，其中北京智飞绿竹生物制药有限公司及安徽智飞龙科马生物制药有限公司为高新技术企业。 目前，公司共有13种产品上市在售，1种产品附条件上市，包括预防流脑、宫颈癌、肺炎、轮状病毒、带状疱疹等传染病的疫苗产品，也涵盖提供结核感染诊断、预防、治疗有效解决方案的药品，覆盖人群包括婴幼儿、青少年、成人；自主研发项目共计32项（不含新冠系列项目），其中处于临床试验及申请注册阶段的项目18项。 在狂犬疫苗研发方面，冻干人用狂犬病疫苗（MRC-5细胞）完成临床试验，冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）III期临床试验进行中，冻干人用狂犬病疫苗（ZFB-3细胞）则处于临床前研究，预计2025年获批临床。 17、荣盛生物 上海荣盛生物药业股份有限公司历史可追溯至1988年成立的荣盛试剂厂，一家专注于疫苗和体外诊断试剂研发生产销售的现代生物医药企业，三十多年来一直秉承“质量放心、朋友诚心、员工安心”的三心价值观，成长为我国生物医药领域的长青品牌。公司目前拥有包括已授权以及在申请的专利近50项，除水痘疫苗产品外，公司还拥有免疫及生化诊断试剂近60项产品。 目前，公司有8项疫苗在研项目，分别为细胞工厂工艺水痘减毒活疫苗研制及临床研究、新建年产1,000万人份水痘减毒活疫苗生产线及工艺开发和可比性研究、13岁及以上人群水痘减毒活疫苗、冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）、冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）、水痘-带状疱疹疫苗、四价流感病毒裂解疫苗（MDCK细胞）和16价肺炎球菌多糖结合疫苗等。其中，冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）正在进行III期临床试验，狂犬病疫苗（人二倍体细胞）处于临床前。 18、瑞贝斯药业 广州瑞贝斯药业有限公司成立于2014年12月，位于广州科学城。作为一家以病毒病疫苗研发和生产为主业的人用疫苗生产企业，公司专注于提升、改良传统的疫苗产品质量功效，和新型佐剂、递送系统及新型疫苗的研发。 据公司官网显示，人用狂犬病毒灭活疫苗是集公司疫苗研发、生产各环节自主创新技术于一体的新型灭活疫苗，也是其实施技术成果自主转化的第一个代表性产品。该疫苗的研制创新了优良稳定的生产毒种选育技术、病毒大规模培养技术、灭活工艺、高原性抗原分离与提纯技术和冻干工艺，并已获得了5项发明专利授权，其中包括一项美国发明专利的授权。2018年4月、2020年4月分别获得国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批件》、《药品生产许可证》。目前，该疫苗正处于Ⅲ期临床阶段。 19、柏奥特克生物 成都柏奥特克生物科技股份有限公司是一家专注于创新型疫苗研发、生产的现代化生物医药企业。柏奥始终坚持以临床价值为导向，自主搭建三大全球疫苗规模化生产技术平台，多维度布局冻干人用狂犬病疫苗（无血清Vero细胞）、水痘疫苗、带状疱疹疫苗、流感疫苗等系列产品的研发，全方位涵盖婴幼儿市场、通用市场、中老年市场，旨在为接种者提供免疫效果更佳、安全性更高的疫苗，为人类健康做出贡献。 据公司官网显示，2022年5月，柏奥“无血清、无动物源性成分添加Vero细胞”平台孵化的首款疫苗产品—冻干人用狂犬病疫苗（无血清Vero细胞）Ⅲ期临床试验现场工作已全部完成，2023年5月取得Ⅲ期临床总结报告并即将申报NDA。不过，目前在CDE官网并未查到相关申报信息。 20、天津津斯特生物 天津津斯特生物技术有限责任公司创立于2012年12月14日，曾用名天津津斯特疫苗有限责任公司。据药物临床试验登记与信息公示平台，天津津斯特有一项“随机、盲法、同类疫苗对照评价冻干人用狂犬病疫苗（无血清Vero细胞）5剂免疫程序的免疫原性和安全性的III期临床试验”正在进行中。 21、百克生物 长春百克生物科技股份公司是一家致力于传染病防治的创新型生物医药企业。自2004年成立以来，主要从事人用疫苗产品的研发、生产与销售业务。凭借多年的技术积累，公司建立了五大核心技术平台，包括病毒规模化培养技术平台、制剂及佐剂技术平台、基因工程技术平台、细菌性疫苗技术平台及mRNA 疫苗技术平台。 百克生物目前已有水痘减毒活疫苗、冻干鼻喷流感减毒活疫苗及带状疱疹减毒活疫苗三种已获批上市的疫苗产品，截至2024年6月30日，公司已有13项在研疫苗和3项在研的用于传染病防控的单克隆抗体，主要包括液体鼻喷流感疫苗、百白破疫苗（三组分）、冻干狂犬疫苗（人二倍体细胞）、狂犬单抗、破伤风单抗等。其中，冻干狂犬疫苗（人二倍体细胞）正在开展 I 期临床试验样品制备。 22、浙江普康生物 浙江普康生物技术股份有限公司成立于1991年，2000年经省政府批准改为股份制公司。公司具有较强的人用疫苗研究、开发等科学领域的支撑体系，是集科研、成果转化、产业化为一体的国家高新技术企业。主要产品是冻干甲型肝炎减毒活疫苗。 据药物临床试验登记与信息公示平台显示，浙江普康生物冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）的Ⅰ、Ⅲ期临床试验正在进行中，登记号分别为CTR20240310和CTR20242601。 23、中逸安科 中逸安科生物技术股份有限公司成立于2001年9月，注册于天津市北辰区，为研发、生产和销售人用疫苗高科技生物技术公司。公司研发生产的流感病毒亚单位疫苗，在国内上市销售。公司目前在研产品多联多价疫苗、结合疫苗、重组疫苗、mRNA疫苗等多种创新疫苗在临床或申请临床。 在狂犬疫苗方面，据公司官网显示，公司的无血清vero细胞狂苗处于临床试验阶段，无血清2倍体狂苗处于临床前研究。不过据CDE官网显示，2023年4月15日，中逸安科/辽宁茂康源生物的冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）的临床申请获受理，但并未查询到进一步进展。 24、科兴生物 科兴控股生物技术有限公司（SINOVAC科兴）是一家总部位于北京的生物高新技术企业，目前在美国纳斯达克全球精选市场（Nasdaq-GS:SVA）上市。公司通过全资子公司科兴控股（香港）有限公司拥有北京科兴生物制品有限公司、北京科兴中维生物技术有限公司、科兴（大连）疫苗技术有限公司等多家企业，在北京海淀、昌平、大兴及辽宁大连拥有四个产业基地，并在海外多国推进生物医药产品研发和产业化合作。 SINOVAC科兴以“为人类消除疾病提供疫苗”为使命，致力于人用疫苗及其相关产品的研究、开发、生产和销售，为疾病预防控制提供服务。公司上市产品主要包括新型冠状病毒灭活疫苗（克尔来福®）、肠道病毒71型灭活疫苗（益尔来福®）、中国第一支甲型肝炎灭活疫苗（孩尔来福®）、三价流感病毒裂解疫苗（安尔来福®）和四价流感病毒裂解疫苗、水痘减毒活疫苗、腮腺炎减毒活疫苗、23价肺炎球菌多糖疫苗、Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗等。 2024年8月28日，北京科兴中维生物技术有限公司的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）临床申请获CDE受理。 参考资料：各公司官网、官微、财报，国家药品监督管理局药品审评中心，药物临床试验登记与信息公示平台等. 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

▌摘要目前的狂犬病疫苗是安全的，能诱导持久的免疫力，疫苗接种后病毒中和抗体滴度持续多年。然而，目前的狂犬病疫苗需要多剂量才能达到高中和滴度，而且成本高昂，这意味着狂犬病死亡率最高的发展中国家很难实施广泛的疫苗接种。新的创新是将狂犬病降低到可接受水平的唯一途径。许多临床前和临床研究正在进行，测试新型疫苗、佐剂和注射方法。对活疫苗和替代疫苗载体使用的研究正在进行中，而开发DNA疫苗、mRNA疫苗的尝试迄今未能与传统疫苗的免疫原性和中和能力相匹配。分子佐剂的开发能够以较少的抗原诱导更快、更强的免疫反应，已经产生了令人振奋的临床前结果，似乎使我们更接近于更好的狂犬病疫苗。总的来说，过去十年进行的一系列研究令人印象深刻，令人鼓舞，但大多数新疫苗尚未在临床试验中进行测试，这种实验性疫苗在全球市场上的可行性仍有待观察。本文从狂犬病毒、狂犬病疫苗简史、当前狂犬病疫苗的优势和局限性、狂犬病疫苗的研究进展国内狂犬病疫苗概述以及在狂犬病毒新型疫苗研发方面取得新进展进行综述。读书活动欢迎您的参与本书综述了狂犬病研究和狂犬病疫苗开发的最新进展。向读者介绍了狂犬病毒的生物学和病理学，致病因子和狂犬病疫苗接种的历史。本书提供区域性狂犬病预防计划，讨论为野生动物和人类接种疫苗的策略。此外，还综述了对狂犬病的先天免疫反应以及抗体反应。所有章节均由狂犬病研究领域著名专家撰写，其中一些专家隶属于WHO狂犬病监测和研究合作中心。本书的读者对象是在病毒学、兽医和生物医学部门工作的研究人员和卫生专业人员。205页《Rabies and Rabies Vaccines》读书会即将开启，请加小编微信号cbp510报名参加！▌背景狂犬病疫苗发明于19世纪末，在20世纪得到改进。目前的疫苗效果非常好，能够提供安全、持久的保护，防止致命疾病。但对于最需要它们的人群来说，它们太昂贵，而且多剂量计划是不切实际的。因此，狂犬病在世界许多地区继续肆虐。在全球范围内，它每年估计造成59000人死亡。通过暴露后疫苗接种和抗体预防了数百万人的死亡，每年在1500万疑似狂犬病暴露中使用这些疫苗和抗体。这些统计数字表明，需要继续努力，找到更好的方法来阻止狂犬病。我国是受狂犬病危害较为严重的国家之一，根据国家疾病预防控制局数据统计，我国狂犬病发病数和死亡人数呈下降趋势，其中我国狂犬病的病死人数由2010年的2014例下降到2020年的188例，其主要原因是我国加强对暴露后预防(post-exposure prophylaxis，PEP)管理和公众对PEP的认识。这十年间，人感染狂犬病的病例数虽然下降，而感染范围却在国内不断扩大，在过去无狂犬病病例和低发病率的省份，如宁夏回族自治区、青海、甘肃、北京、吉林和西藏等地也相继出现了新增病例，见图1和图2。图1. 中国人类狂犬病时空动态（2010-2019）图2. 2013~2020年全国报告狂犬发病和死亡情况（来源于华泰研究)随着我们对狂犬病病毒（RABV）免疫反应的日益了解，一种改进的人类疫苗可能会进化。研究已经确定了疫苗可能利用的新机制，以加快和加强关键的抗体反应。与此同时，来自其他领域的新型疫苗开发正在逐步进入狂犬病领域，例如新型佐剂、新的给药方法和先进的稳定技术。▌狂犬病毒概述狂犬病毒（RABV）属于弹状病毒科、狂犬病毒属。狂犬病毒基因组中有一个核糖核酸链，其反义链编码5个蛋白分别是核蛋白、磷酸蛋白、基质蛋白、糖蛋白和RNA聚合酶。RABV的结构及转录和复制策略：负义基因组RNA是L-P聚合酶复合物的模板。聚合酶复合物在每个终止信号（STOP）处与模板分离。聚合酶并不总是成功地重新接合，导致从3′到5′的负转录梯度。在复制过程中，负义基因组通过更具过程性的病毒聚合酶转录成正义抗基因组RNA中间体。然后将反基因组转录回负义RNA以完成复制，见图2。图2. RABV转录和复制策略RABV通过宿主感染人的途径：大多数RABV自然感染始于动物咬伤或抓伤使肌肉组织暴露于RABV颗粒。感染通过神经肌肉接头（底部插入）传播到周围神经系统。病毒颗粒通过动力蛋白介导的逆行轴突运输途径（顶部插入）以包膜囊泡的形式传播，从突触后神经元跨突触传播到突触前神经元，直到实现中枢神经系统的广泛感染，见图3。图2. RABV通过宿主感染人的途径▌狂犬病疫苗简史狂犬病病毒疫苗是最古老的抗病毒干预措施之一，仅次于天花和霍乱疫苗。1885年，路易·巴斯德（Louis Pasteur）发明了第一种抗狂犬病病毒的疫苗，尽管他还不知道这种传染源本身，但他准确地追踪到了狂犬病感染兔的大脑和脊髓。一个多世纪以来，与巴斯德类似的神经源性RABV疫苗被广泛使用，甚至在新的疫苗出现时。这些疫苗包括由β-丙内酯（BPL）灭活的兔脊髓、山羊或绵羊脑（Semple）或髓磷脂含量降低的乳鼠脑组织（Fuenzalida）制成的疫苗，它们现在已在很大程度上被淘汰。到了20世纪50年代和60年代，新技术使非神经源性疫苗的生产变得更加均匀，产生不良反应的风险也更低。首先，纯化的鸭胚疫苗（PDEV）成为可能。然后，开发并完善了体外细胞培养，实现了RABV疫苗中最重要的创新：在人类二倍体细胞上生长。今天，细胞培养疫苗占可用疫苗的绝大多数。根据生产方法，有四种通用品种：人类二倍体细胞疫苗（HDCV）、纯化鸡胚细胞疫苗（PCECV）、原代仓鼠肾细胞疫苗（PHKCV），以及最近于20世纪80年代开始生产的纯化Vero细胞狂犬病疫苗（PVRV）。根据国家的不同，可用疫苗不仅因生产方法而异，还因免疫途径和给药时间表而异。世界卫生组织（WHO）定期就狂犬病疫苗的接种提出建议。第一个组织培养病毒来源的疫苗是将病毒在原发性地鼠肾细胞上培养，由该技术生产的疫苗于1968年获加拿大批准后使用。我国是在20世纪80年代用狂犬病病毒北京株生产疫苗；而日本等东南亚国家于20世纪80年代采用FluryHEP株适应原代鸡胚细胞，并广泛使用；荷兰采用原代狗肾细胞进行病毒株的培养，该疫苗在免疫方面也取得了不错的效果。目前公认最佳的狂犬病疫苗是人二倍体细胞疫苗，该疫苗是由美国Wistar研究所首创，是用人肺细胞WI-38株适应和培养病毒。法国某研究所用MRC-5细胞生产狂犬病疫苗，并取得很好的效果。据统计，人二倍体细胞疫苗是接种后不良反应最轻、免疫效果最好的疫苗。▌当前疫苗的优势和局限性狂犬病疫苗有许多优点。❶首先，它们是安全的，几十年来已为数百万人使用。❷其次，如果管理得当，它们是非常有效的。尽管接种了疫苗，但仍有罕见的发病报告可能是由于暴露后预防（PEP）延迟或不完全引起的。❸第三，疫苗引发持久免疫，病毒中和抗体（VNA）滴度在接种后持续数年。尽管取得了成功，狂犬病疫苗仍需改进。它们有两个主要局限性：❶需要多剂量才能在所有受体中实现高中和滴度，❷而且成本高昂。这两种限制对狂犬病死亡率最高的发展中国家的社区都产生了不成比例的影响。❸该疫苗的另一个局限性是缺乏对非RABV溶血酶的覆盖率。尽管存在功能性狂犬病疫苗，但狂犬病在世界大部分地区仍然是一个问题，因此许多疫苗专家认为，新的创新是将狂犬病发病率降低到可接受水平的唯一途径。但最近的一项综合分析发现了人类狂犬病预防和治疗创新的多重障碍，包括社会、科学、商业发展和市场方面的障碍。已经提出了创新的融资战略，例如为低资源国家的发展方案提供资金的发展影响债券，作为支付有效控制狂犬病的长期财政负担的方式。未来的狂犬病疫苗开发必须解决创新的多重障碍，特别是考虑到发展中国家不成比例的死亡负担。▌狂犬病疫苗的研究进展理想的狂犬病疫苗应该是一种安全、廉价、单剂量、长期温度稳定且易于管理的疫苗。要了解我们离这一理想有多近的现实图景，可以看看狂犬病治疗学的临床试验管道，看看在不久的将来可能会批准哪些改进。图3分析了已向临床试验报告的所有有关狂犬病的临床试验。图3. 狂犬病疫苗临床试验（2007-2017，资料来源：ClinicalTrials.gov）由全球制药公司赞助的试验占59项试验的近三分之一，但这些试验仅测试当前疫苗的增量改进，例如将疫苗市场扩大到新的国家或人群，引入新的给药时间表，将狂犬病疫苗与其他疫苗一起给药，或者对免疫功能低下的个体接种狂犬病疫苗。例如，赛诺菲已开发出一种不含人或动物源性成分且不含抗生素的无血清PVRV。该疫苗已完成三期试验，降低了血清可传播成分污染的风险，但没有解决狂犬病疫苗更重要的缺陷。正在测试更具创新性的干预措施，包括新型疫苗、佐剂和注射方法。表1还列出了这些试验，以及一系列已发表的关于改善人类和动物狂犬病疫苗的研究。然而，由于大多数仍处于临床前阶段，这些实验策略充其量将在一段时间内不可用，最坏的情况下可能永远无法推向市场。然而，试验必须继续，因为显然需要新的解决方案来大幅减少狂犬病死亡。表1. 临床前研究的狂犬病疫苗▌国内狂犬病疫苗研究与生产概述我国生产狂犬病疫苗的企业有辽宁成大、广州诺诚、宁波荣安、河南远大等。其中辽宁成大占据狂犬病疫苗市场的批签发量占比达到46%。其次，宁波荣安与大连雅立峰的批签发量占比分别为25%和8%;此外，成都康华三代狂犬病疫苗的批签发量占比为4.7%，见图4。图4. 国内2020年狂犬病疫苗批签发分布情况（来源于医药魔方，华泰研究）我国狂犬病疫苗市场约 55 亿元，受宠物存量提升温和扩容。因狂犬病毒暴露后预防的普及，我国狂犬病发病率呈下降趋势，但随我国宠物保有量的增长(预计从 2019 年的 3 亿只攀升至 2024 年的 4.5 亿只，CAGR 8%)，狂犬病毒暴露人次预计呈温和上升趋势，预测国内狂犬病疫苗市场规模将由 2020 年 55 亿元提升至 2030 年 111 亿元，见图5。图5.中国人用狂犬病疫苗市场规模及预测（2015-2030E）（资料来源：灼识咨询，华泰研究）冻干人用狂犬病疫苗(Vero细胞)和冻干人用狂犬病疫苗(人二倍体细胞)是企业目前主要的研发方向。狂犬病疫苗研发竞争趋于激烈，多款 Vero 细胞、4 款人二倍体疫苗处于临床三期。Vero 细胞在研疫苗中，华兰疫苗领先，已完成现场核查、纳入优先审评。冻干人用狂犬病疫苗(Vero细胞)方面，广州瑞贝斯和亚泰生物进入I期临床试验，智飞生物的子公司安徽智飞龙科马生物制药有限公司、辽宁成大、卓谊生物和大连雅立峰进入Ⅲ期临床试验。冻干人用狂犬病疫苗(人二倍体细胞)方面，目前来看，人二倍体细胞狂苗的发展潜力较大，符合消费升级趋势，而国内仅有成都康华一家生产。正在研发的企业中，仅有辽宁成大一家，并且已经进入Ⅲ期临床试验，见表2。表2.我国人用狂犬病疫苗研究情况（来源于中检院，华泰研究）▌在狂犬病毒新型疫苗研发方面取得新进展中国科学院武汉病毒研究所/生物安全大科学研究中心张波课题组与华中农业大学赵凌课题组开展合作研究，在狂犬病毒新型疫苗研发方面取得新进展。研究团队用狂犬病毒包膜G蛋白替换VEEV结构蛋白基因，构建的重组VEEV-RABV-G能够产生具有感染性、表达RABV-G蛋白的重组病毒。他们将重组病毒与狂犬减毒疫苗株LBNAR病毒纯化后进行电泳分析，发现VEEV-RABV-G仅含有RABV-G一种结构蛋白；二者感染细胞后释放的病毒颗粒形态不同，VEEV-RABV-G为球形颗粒，而LBNAR则是典型的子弹状形态，直接证明VEEV利用RABV-G包膜糖蛋白包装出了新的重组病毒颗粒，见图6。图6. VEEV-RABV-G重组病毒鉴定(注：a：VEEV-RABV-G重组病毒产生及感染示意图；b：VEEV-RABV-G转染细胞后不同时间点IFA检测；c：VEEV-RABV-G病毒感染细胞后不同时间点IFA检测；d：纯化的VEEV-RABV-G重组病毒和LBNAR病毒SDS-PAGE电泳分析；e：VEEV-RABV-G和LBNAR感染细胞后电镜观察；f：传代后的病毒生长曲线比较；g：传代后的病毒噬斑比较)为了验证VEEV-RABV-G重组病毒是否可作为减毒活疫苗，研究团队比较了相同剂量VEEV-RABV-G、狂犬病毒减毒活疫苗LBNAR和LBNSE颅内注射ICR小鼠后的体重变化和死亡率，发现VEEV-RABV-G感染与DMEM培养基对照组的表现一样，完全不会使小鼠发病和死亡，说明VEEV-RABV-G重组病毒具有很好的安全性。同时，他们发现低剂量病毒免疫小鼠时，VEEV-RABV-G比LBNAR诱导的中和抗体效价更高；而无论高剂量或低剂量免疫，VEEV-RABV-G都能够为小鼠提供更好的免疫保护率,见图7。这些结果表明，VEEV-RABV-G重组病毒具有很好的安全性和免疫原性，低剂量、单次免疫即可为小鼠提供很好的免疫保护作用，可作为狂犬病毒的新型减毒活疫苗。图7. VEEV-RABV-G重组病毒的安全性和免疫保护评价(注：a：VEEV-RABV-G、LBNAR、LBNSE、DMEM对照组颅内感染小鼠后体重变化；b：病毒颅内感染后小鼠存活率；c：高剂量（2×105 PFU）VEEV-RABV-G、LBNAR免疫后小鼠血清中和抗体效价；d：低剂量（2×103 PFU）VEEV-RABV-G、LBNAR免疫后小鼠血清中和抗体效价；e：高剂量免疫后狂犬病毒颅内攻毒后小鼠存活率；f：低剂量免疫后狂犬病毒肌肉注射攻毒后小鼠存活率)以前用于细菌和病毒疫苗的许多不同实验方法已应用于狂犬病，但取得了不同的成功。最有希望的新概念之一是使用信使RNA（mRNA）编码狂犬病病毒的主要抗原，即包膜糖蛋白（RABV-G）。CureVac已将其专有技术平台用于生产mRNA来解决这一问题，从而生产出候选狂犬病疫苗CV7201。在小鼠和猪中进行的临床前研究表明，CV7201可以诱导中和免疫反应，从而防止狂犬病病毒，随后在第1阶段人体研究中测试了不同剂量和给药途径的CV7201。这项临床研究证明，mRNA疫苗是安全的，并且具有可接受的反应性，但免疫反应取决于给药方式，并且他们没有明确支持CV7201作为具有这种特殊配方的预防性疫苗的进一步开发。此外，使用包裹在脂质纳米粒（LNP）中的RABV-G mRNA进行的临床前研究表明，小鼠和非人灵长类动物的反应都有所改善，这些令人鼓舞的结果目前正在人类的临床研究中跟进，见图8。图8.LNP mRNA配方的作用模式示意图临床前研究表明，肌肉内或皮内注射mRNA可以诱导针对编码抗原的体液和细胞免疫反应。然而，在人类志愿者中，虽然鱼精蛋白mRNA具有可接受的反应性，但免疫反应取决于给药技术。对小鼠和食蟹猴的临床前研究表明，一种使用脂质纳米粒包裹mRNA的新型候选疫苗可诱导体液和细胞免疫反应，与鱼精蛋白mRNA相比显著改善。目前正在进行进一步的研究，评估人类志愿者中的LNP mRNA配方，以评估有希望的临床前研究结果如何作为开发新型预防性狂犬病疫苗的基础。▌总结总的来说，过去十年进行的一系列研究令人印象深刻，令人鼓舞。目前狂犬病负担很重的国家，尤其是亚洲国家，出现了大量研究，推动了狂犬病疫苗开发的实验界限。大多数疫苗尚未在临床试验中进行测试，此类实验性疫苗在全球市场的可行性仍有待观察。只有在各个领域都优于现有疫苗的疫苗才有机会被广泛采用。然而，作者相信一些候选人将符合这些标准。测试中的许多创新，例如新型佐剂和DNA疫苗、mRNA疫苗，可以结合起来带来更多益处。当前疫苗开发工作中明显缺乏的一个领域是泛溶血病毒疫苗的开发。溶血酶原病毒可以引起致命的狂犬病，目前的疫苗和RIG只能提供不完全的保护。尽管它们主要在蝙蝠体内循环，但它们真正的危险在于它们有可能将宿主转移到一个新的宿主中，正如RABV在其历史上多次所做的那样。疫情将是毁灭性的，尤其是在没有候选疫苗的情况下。正如过去的控制努力所表明的那样，狂犬病控制的未来将需要协调直接策略（暴露后的人和动物免疫）、间接策略（动物和可能的人的预防性免疫）和其他控制策略，如疾病监测和教育方案。参考文献[1]Fisher CR, Schnell MJ. 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Published 2019 Sep 27. doi:10.3390/vaccines7040132识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。