SCRI Development Innovations, LLC

●　第一三共和默沙东合作开发的ifinatamab deruxtecan，在12mg/kg剂量组的经治患者中，取得了54.8%的客观缓解率。 ●　12mg/kg被确定为II期研究IDeate-Lung01扩展部分以及近期启动的III期研究IDeate-Lung02的最优剂量。 　　东京和新泽西州巴斯金里奇 – (2024年09月) – 正在进行的 II 期研究IDeate-Lung01剂量优化部分的中期分析表明，ifinatamab deruxtecan (I-DXd) 在经治的广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 患者中继续展现出良好的客观缓解率。该研究数据将在由国际肺癌研究协会主办的2024世界肺癌大会 (#WCLC24) 中以口头报告形式公布。 　　Ifinatamab deruxtecan是一款采用独有技术设计的潜在首款靶向B7-H3的抗体偶联药物(ADC)，由第一三共发现，并由第一三共和默沙东合作开发。 　　小细胞肺癌(SCLC)是第二大肺癌类型，约占整体肺癌病例的15%1。SCLC具有高侵袭性，易快速进展到晚期转移阶段，其五年生存率仅为3%。2,3约65%的SCLC肿瘤具有中等至高水平的B7-H3蛋白表达，该靶点的高表达与疾病进展和不良预后有关4,5。 　　Memorial Sloan Kettering 癌症研究中心胸部肿瘤科主任兼 Fiona & Stanley Druckenmiller 肺癌研究中心联席主任 Charles M. Rudin 医学博士表示：“大多数小细胞肺癌患者接受治疗后病情迅速进展，后线治疗仍存在突出的未满足需求。IDeate-Lung01研究第一部分的中期分析显示，ifinatamab deruxtecan可以在治疗广泛期小细胞肺癌经治患者方面发挥重要作用，需进一步研究以验证其效果。” 　　经盲态独立中心评估(BICR)，在接受 ifinatamab deruxtecan 治疗的ES-SCLC患者中，12mg/kg (n=42)和8mg/kg (n=46) 两个剂量组观察到确认的客观缓解率(ORR)分别为54.8% (95% CI：38.7～70.2) 和26.1% (95% CI：14.3～41.1)。在12 mg/kg 剂量组中观察到23例患者达到部分缓解 (PR)。在8mg/kg剂量组中观察到1例患者达到完全缓解(CR)，11例患者达到PR。12mg/kg和8mg/kg剂量组的中位缓解持续时间(DoR)分别为4.2个月(95% CI：3.5～7.0)和7.9个月(95% CI：4.1～NE)，疾病控制率(DCR)分别为 90.5% (95% CI：77.4～97.3)和 80.4% (95% CI：66.1～90.6)。12mg/kg和8mg/kg剂量组的中位治疗时间分别为4.7个月 (范围：0.03～15.2) 和3.5个月(范围：0.03～13.9)，中位无进展生存期 (PFS)分别为 5.5个月(95% CI：4.2～6.7)和4.2个月(95% CI：2.8～5.6)，中位总生存期(OS)分别为11.8个月(95% CI：8.9～15.3)和9.4个月(95% CI：7.8～15.9)。12mg/kg 已被选定用于该研究的剂量扩展阶段。截至2024年04月25日数据截止时，12mg/kg和8mg/kg剂量组的中位随访时间分别为15.3个月(95% CI：13.6～16.2)和14.6个月(95% CI：13.4～16.5)。 　　在基线伴有脑部病变的患者亚组中，根据中枢神经系统 (CNS) BICR的评估，12mg/kg(n=10)和8mg/kg(n=6) 剂量组的颅内ORR分别为50.0%(95% CI：18.7～81.3)和66.7%(95% CI：22.3～95.7)。在该亚组中，两个剂量组各有2例患者达到颅内完全缓解。在12mg/kg组中，3例患者达到颅内部分缓解，5例患者达到疾病稳定，在8mg/kg组中，2例患者达到颅内部分缓解，2例患者达到疾病稳定。 Mark Rutstein医学博士 第一三共肿瘤临床开发全球负责人 　　客观缓解率和近一年的中位总生存期，以及初步观察到的颅内缓解数据，进一步展现了ifinatamab deruxtecan在改善难治型肺癌患者生存预后的潜力。我们期待 II期研究IDeate-Lung01扩展部分和最近启动的III期研究IDeate-Lung02的研究结果，该研究旨在评估比较ifinatamab deruxtecan与医生选择的化疗在广泛期小细胞肺癌患者的疗效。 Marjorie Green医学博士 默沙东研究实验室高级副总裁 兼全球临床开发肿瘤部门负责人 　　既往经治的广泛期小细胞肺癌患者预后差，治疗选择有限，而ifinatamab deruxtecan在该类患者治疗中表现了颇具前景的客观缓解率数据，也表明 B7-H3作为小细胞肺癌治疗靶点的潜力，上述结果将鼓舞我们继续推进ifinatamab deruxtecan的关键临床研究计划。 　　IDeate-Lung01研究的安全性与既往ifinatamab deruxtecan研究中观察到的安全性一致，未发现新的安全性信号。12mg/kg和8mg/kg两个剂量组分别观察到50.0%和43.5%的患者发生了3级或3级以上治疗中出现的不良事件 (TEAE)。两个剂量组中最常见的TEAE (占总人数 20%以上) 包括恶心(50.0%和28.3%)、食欲下降(42.9%和17.4%)、贫血(35.7%和13.0%)、中性粒细胞计数减少/中性粒细胞减少症(33.3%和10.9%)、白细胞减少(21.4%和4.3%) 和疲乏(21.4%和13.0%)。经独立中心裁定委员会确认，12mg/kg(n=42)和8mg/kg(n=46)剂量组中，分别有5例(11.9%)和4例(8.7%)患者发生了与治疗相关的间质性肺疾病(ILD)。大多数ILD 事件(12mg/kg–4例，8mg/kg–3例)为低级别(1级或2级)。12mg/kg组发生1例3级ILD事件，8mg/kg组发生1例5级ILD事件。截至2024年04月25日数据截止时，没有ILD事件待裁定。12mg/kg和8mg/kg剂量组分别有16.7%和6.5%的受试者因不良事件终止治疗。 　　IDeate-Lung01研究中两个剂量组患者既往中位治疗线数为二线，其中大多数(76.1%) 患者接受过免疫治疗。12mg/kg和8mg/kg组中位治疗持续时间分别为4.7个月(范围：0.03～15.2)和3.5个月(范围：0.03～13.9)。 IDeate-Lung01研究结果汇总 　关于IDeate-Lung01研究　 　　IDeate-Lung01是一项全球、多中心、随机、开放性II期研究，以评估ifinatamab deruxtecan治疗ES-SCLC患者的安全性和有效性。该研究分两部分：第一部分(剂量优化)研究中，患者既往至少接受过一线含铂化疗，最多接受过三线治疗。第二部分(剂量扩展)研究中，患者既往至少接受过二线系统治疗。 　　第一部分研究，患者按1:1比例随机接受8mg/kg或12mg/kg ifinatamab deruxtecan治疗。第二部分研究，患者接受推荐扩展剂量 (12mg/kg) 的ifinatamab deruxtecan治疗。 　　主要研究终点为经BICR评估的ORR。次要终点包括DoR、PFS、OS、DCR、TTR和总体安全性。经BICR评估的颅内ORR作探索性分析。 　　IDeate-Lung01研究正招募来自亚洲、欧洲和北美洲的患者。欲了解有关该研究的更多信息，请访问ClinicalTrials.gov。            关于小细胞肺癌           　　2022年全球确诊肺癌病例超过248万例。小细胞肺癌是第二大肺癌类型，约占肺癌整体病例的15%1。SCLC具有高侵袭性，易快速进展到晚期转移阶段，其五年生存率仅为3%2,3。尽管传统一线治疗可以延长某些晚期SCLC患者的生存期，但目前二线标准治疗方案临床获益有限，亟需新的治疗方法7,8,9,10。 　　　　关于B7-H3　　　　 　　B7-H3是一种跨膜蛋白，属于B7蛋白家族，该家族与包括PD-1在内的CD28受体家族结合11,12。B7-H3在包括小细胞肺癌在内的多种癌症类型中均有过度表达，其过度表达已被证明与预后不良相关，因此B7-H3是很有前景的治疗靶点之一4,12,13,14,15。目前尚无靶向B7-H3的药物获批用于任何癌症的治疗。 关于Ifinatamab Deruxtecan 　　Ifinatamab deruxtecan(I-DXd)是一款试验用潜在首款靶向B7-H3的ADC。Ifinatamab deruxtecan采用第一三共独有的DXd ADC技术设计，由人源化抗B7-H3 IgG1单克隆抗体通过可裂解四肽连接子与多个拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（一种依喜替康衍生物，DXd）连接组成。 　　目前在全球开发项目中，正在对ifinatamab deruxtecan进行评估，其中包括IDeate-Lung01，一项在经治的ES-SCLC患者中开展的 II 期单药治疗研究；IDeate-Lung02，一项在复发性SCLC患者中与研究者选择的化疗方案对比的 III 期研究；IDeate-Lung03，一项在ES-SCLC患者中评估本产品与阿替利珠单抗联合或不联合卡铂作为一线诱导或维持治疗的Ib/II 期研究；以及IDeate-PanTumor01，一项与Sarah Cannon研究所（SCRI）合作在晚期恶性实体瘤患者中开展的I/II期首次人体研究，该研究的监督和实施由位于田纳西州纳什维尔的早期肿瘤临床研究组织 SCRI Development Innovations负责。 　　Ifinatamab deruxtecan分别于2023年04月和2024年02月获得美国食品药品监督管理局和欧盟委员会授予的孤儿药资格认定，用于治疗SCLC。 关于第一三共与默沙东合作 　　第一三共与默沙东于2023年10月达成全球合作，共同开发并商业化patritumab deruxtecan (HER3-DXd)、ifinatamab deruxtecan (I-DXd)和raludotatug deruxtecan (R-DXd)，且第一三共拥有日本市场独家权益。第一三共将全权负责生产和供应。2024年08月，合作协议扩展到MK-6070，该药物为一种研究性靶向 Delta样配体3 (DLL3) 的T细胞接合剂， 双方将共同在全球范围内开发和商业化该药物，且默沙东拥有日本市场独家权益。默沙东将全权负责MK-6070的生产和供应。 关于第一三共的ADC系列产品 　　第一三共的ADC系列产品包括7款目前处于临床开发阶段的ADC，这些ADC基于第一三共开发的两个ADC技术平台。 　　目前处于开发前沿的ADC平台当属第一三共的DXd ADC技术平台，每款ADC由单克隆抗体通过可裂解四肽连接子与多个拓扑异构酶I抑制剂有效载荷 (一种依喜替康衍生物，DXd) 连接组成。DXd ADC系列产品目前包括靶向HER2的ADC德曲妥珠单抗（商品名：优赫得）和靶向TROP2的ADC datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)，上述两款产品目前由第一三共与阿斯利康共同开发并在全球范围内商业化。Patritumab deruxtecan (HER3-DXd) 为靶向HER3的ADC，ifinatamab deruxtecan (I-DXd)为靶向B7-H3的ADC，raludotatug deruxtecan (R-DXd) 为靶向CDH6的ADC，三款药物由第一三共和默沙东共同开发并在全球范围内商业化。DS-3939是一款靶向TA-MUC1的ADC，目前由第一三共开发。 　　另一个ADC平台由改良吡咯并苯并二氮杂卓 (PBD) 有效载荷和单克隆抗体组成。DS-9606是一款靶向CLDN6的ADC，是基于该平台开发的几款ADC中的第一款。 　　Datopotamab deruxtecan、ifinatamab deruxtecan、patritumab deruxtecan、raludotatug deruxtecan、DS-3939和DS-9606均为在研药物，尚未在任何国家/地区获批用于任何适应症。安全性和疗效尚未确定。 关于第一三共 　　第一三共是一家为社会可持续发展做贡献的创新型全球医疗保健公司，致力于发现、开发和提供新的标准疗法，以提高世界各地患者的生活质量。第一三共专注制药行业120余年，凭借其世界一流的科学和技术，为癌症、心血管疾病和其他医疗需求远未得到满足的疾病患者研发新的治疗方法和创新药物。如欲了解更多信息，请访问www.daiichisankyo.com。 参考文献：  1.Schabath MB, et al. 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