Nanjing University of Chinese Medicine

点击蓝字 关注我们 编者按 间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是非小细胞肺癌（NSCLC）第二常见的致癌驱动基因，发生率约3%-7%[1]，在年轻、不吸烟或少吸烟患者中更为常见。近几年来，《中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识》[2]、《非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）》[3]和《非小细胞肺癌融合基因检测临床实践中国专家共识（2023版）》[4]等指南共识相继出台，为NSCLC中ALK的精准检测以及ALK靶向治疗提供了指导。针对ALK精准检测，《肿瘤瞭望》邀请丹阳市人民医院张腊娣教授、南京大学医学院附属金陵医院刘红兵教授、梧州市红十字会医院覃慕萍教授、界首市人民医院赵春红教授和新乡医学院第一附属医院张敏教授分享思考和见解。 张腊娣教授 大家好，我是来自丹阳市人民医院的张腊娣医生。基于目前的共识和患者生存数据，您认为哪些NSCLC患者需要进行ALK基因突变的检测？ALK检测有何临床意义？ 刘红兵教授 大家好，我是来自南京大学医学院附属金陵医院的刘红兵医生，今天我们探讨一下ALK检测的适用人群以及ALK检测的价值。 ALK检测的适用人群：晚期NSCLC患者使用ALK-TKI治疗前必须检测ALK变异状态。推荐所有含腺癌成分的NSCLC患者在诊断时常规进行ALK融合基因或融合蛋白检测，对于小活检标本或者不吸烟的鳞状细胞癌患者也建议进行ALK检测[1]。 根据《中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识》：①强烈推荐肺浸润性腺癌（包括腺癌成分）患者均进行靶分子基因检测，不论分期。在我国，未经选择的NSCLC中ALK阳性病例约占5.6%，其中近1/10（6.6%-9.6%）的肺腺癌检测出ALK基因突变阳性，且晚期患者阳性率高于早期患者[2]；②推荐经活检组织病理学证实为非腺癌的晚期NSCLC进行ALK检测：很多医生不重视肺鳞癌的基因检测，然而部分由活检证实为肺鳞癌的患者，经术后病理证实存在肺腺癌成分，这类患者可从ALK抑制剂治疗中获益。近些年来，肺鳞癌中的驱动基因检出率也在逐步提高，我国学者开展的一项真实世界研究发现肺鳞癌（n=109）患者中ALK基因融合发生率可达3.7%[5]。综上，我们应重视肺鳞癌的基因检测，尽量不要让携带驱动基因突变的患者失去靶向治疗的机会。 ALK检测具有以下临床意义：①精准检测是精准治疗的前提：ALK精准检测能够准确判断患者是否携带ALK基因融合，为进行靶向治疗提供依据。②提高治疗效果：ALK阳性NSCLC患者使用ALK抑制剂相比化疗能够显著改善总生存期（OS）和生活质量，基于精准检测确认的ALK突变亚型或耐药机制，临床医生可为患者制定更加高效、个体化的靶向治疗方案；③指导疾病全程管理：ALK精准检测的结果对于治疗方案选择、疗效评估、耐药管理、治疗计划精细调整及预后判断等方面具有重要的指导意义。 小结：ALK融合突变对ALK靶向药物治疗非常敏感，故被称为肺癌驱动基因中的「钻石突变」。目前，NSCLC患者接受靶向治疗前进行相关靶基因检测在国内外已进入指南和共识。ALK精确检测是实现肺癌精准治疗的“导航仪”，因此检测结果的准确性非常重要。 张腊娣教授 对于NSCLC患者的ALK检测，目前常用的分子病理检测方法有哪些？各有哪些优缺点？ALK检测方法的临床选择会受哪些因素影响？请谈谈您的看法。 覃慕萍教授 大家好，我是梧州市红十字会医院的覃慕萍医生。病理诊断是恶性肿瘤诊断的金标准，精准基因检测结果在分子病理分型中起着至关重要的作用，是多学科团队（MDT）提供精准医疗的前提和必要条件。ALK是首个被发现且靶向药获批的融合基因，其检测结果能够有效甄选ALK-TKI的潜在获益人群。常用的ALK检测方法包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组化（IHC）、即时定量PCR（qRT-PCR）和二代测序（NGS），其中NGS包括DNA based NGS和RNA based NGS。各检测平台结果存在较高的一致率，也存在结果不一致的情况。 FISH：FISH依然是ALK融合突变检测的经典方法，其检测结果直观稳定，直接在显微镜下观察细胞核染色质形态和分离信号。FISH检测方法较简单，对样本质量的要求较低，当怀疑检测标本有质量问题时，可优先应用FISH检测。FISH的缺点是经济效益比不佳，检测范围相对较窄。 IHC：ALK Ventana-D5F3 IHC检测快速、经济、操作简单，且在肺腺癌中具有较高的灵敏度及特异度，需要的组织样本量相对较小，可以优先使用。为降低组织样本耗损、加快检测流程，建议将肺癌鉴别诊断IHC标志物与ALK Ventana-D5F3 IHC同时进行检测。对于非腺癌，应用ALK Ventana-D5F3 IHC应格外谨慎。 qRT-PCR：qRT-PCR检测具有快速、简单和性价比高的优点，检测ALK融合基因的灵敏度和特异度均较高。当NGS不可及，可选用qRT-PCR进行EGFR、ALK和ROS1等多基因检测。qRT-PCR只能检测已知ALK融合基因类型，所以存在假阴性可能。同时，因涉及基于mRNA的PCR扩增，其对检测环境和标本质量都有较高的要求。 NGS：NGS可高通量检测多个癌症相关基因，包括罕见基因，识别已知和未知的融合基因类型。NGS的精准度和灵敏度均很高，但准确性可能会受捕获探针的覆盖区域、覆盖度以及标本DNA质量等因素的影响。一般情况下，ALK基因融合通过捕获平台在DNA或RNA水平上进行检测，目前常用的DNA模板的NGS检测可能会漏诊，如果临床采用DNA+RNA的NGS检测，可以最大程度地发现基因融合事件。 ALK阳性NSCLC具有独特的临床病理学特征，我们可以根据这些临床病理特征优先选择检验方法。如果只需了解患者的治疗基因（比如ALK单基因检测），可以选择IHC或FISH。如果希望同时检测其他的驱动基因，可选择qRT-PCR或NGS检测。如果需要ALK融合伴侣基因的信息，可选择NGS检测。 小结：精准治疗时代下的病理检测囊括肺癌基因检测的全流程，取样和检测方法的选择对诊断至关重要。所有分子病理检测方法均具有优缺点，检测的准确性受所检基因变异类型和数量、标本类型、标本数量和质量、实验室条件等影响。在实际临床工作中，我们应该根据患者的实际需求、治疗目的来选择基因检测方式。 张腊娣教授 请您结合临床经验谈一谈如何实现ALK检测策略优化，如何基于ALK检测结果指导NSCLC靶向治疗，从而改善NSCLC患者的全程管理。 赵春红教授 大家好，我是来自界首市人民医院的赵春红医生。肿瘤组织检测从采集活检标本开始，然后经过一系列诊断评估，最终获得包含诊断和预后数据的临床报告，指导癌症患者的个性化治疗。ALK检测策略的优化应重视以下几个方面。 （1）腺鳞癌均送检：所有经病理学诊断为肺浸润性腺癌（包括含腺癌成分）患者均需进行ALK检测。肺鳞癌患者的ALK融合检测也不应忽视，尤其是年轻、不吸烟或者长期戒烟（停止吸烟>15年）的患者。 （2）优选组织样品：高质量的检测样本是获得准确检测结果的前提条件，首选组织样本，在组织样本不足或不可及的情况下，液体标本可作为补充。NGS方法学拓展了使用血液进行ALK融合基因的检测，弥补组织检测的不足。在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗癌基因驱动的NSCLC后出现获得性耐药时，首先使用ctDNA来确定耐药机制（“血浆优先”），如果血浆ctDNA无信息，则重复组织活检。由于易于连续取样和患者接受度高，ctDNA也逐渐成为实时监测的首选方法。 （3）精准检测与全程管理相结合：随着ALK阳性晚期NSCLC治疗迈入精准时代，这类疾病已经向“慢性病”转化，因此在患者长期诊疗过程中的全程管理非常重要。ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗用药应考量药物疗效和安全性、患者基线特征、药物可及性和家庭经济条件等因素，在有条件允许的情况下建议优选三代ALK-TKI洛拉替尼。随着ALK突变检出率增高和靶向治疗逐渐普及，临床上的“疑难病例”也越来越多，例如治疗未达预期疗效、出现原发或继发性耐药的患者。这类患者的治疗需要NGS等精准检测手段准确识别具体耐药机制，根据耐药机制调整后续治疗策略，优化靶向药物的排兵布阵，真正实现把ALK突变NSCLC作为一种慢性病来管理的目标。 小结：基因检测应贯彻在ALK阳性NSCLC疾病全程管理的全过程，精准检测与高效治疗相结合，推动ALK突变晚期NSCLC慢病化。 张腊娣教授 NSCLC基因检测报告解读对于正确选择治疗方案非常重要。如何正确解读基因检测报告，有哪些需要关注的内容？ 张敏教授 大家好，我是新乡医学院第一附属医院张敏医生。病理科囊括肺癌基因检测全流程，包括取样处理、诊断检测、数据解读和临床报告。基因检测报告是对分子检测结果的仔细解读，为治疗决策提供依据。基因检测报告通常包含基本信息、检测结果和结果解释三个部分，病理科医生可以帮助解释分子检测的结果，确定某些突变或生物标志物的重要性，以及它们可能如何影响治疗决策，旨在确保患者获得尽可能个性化和最有效的治疗手段。 ALK基因变异形式主要包括点突变、扩增和融合突变，其中部分点突变可导致ALK-TKI耐药，而ALK扩增并非NSCLC的重要驱动事件，基因重排导致的ALK融合突变是最常见的ALK变异形式。初治患者进行ALK检测时，必须检测是否存在基因易位/融合/表达，可进行ALK融合变体亚型（最常见的是EML4变体V1和变体V3）及易位丰度的检测；ALK-TKI耐药患者需要进行ALK获得性耐药突变的相关检测。ALK融合检测可能涉及不同的断裂点和多个融合伴侣（EML4、TFG、KLC1、SOCS5、H1P1、TPR、BIRC6等）。 病理医生应充分掌握各检测平台及试剂的特点和局限性，结合标本情况、检测质控及检测发现等进行综合判读，对于复杂情况进行多学科讨论，并以规范形式报告检测结果。 在进行FISH结果判读时，对于分离信号肿瘤细胞比例在临界值附近的病例，判读应谨慎，必要时加备注，并建议使用其他技术平台进行复检。存在不典型信号时，如单绿信号（5′端荧光信号）或伴扩增等，应定义为不典型病例，并建议复检。 对于ALK Ventana-D5F3 IHC检测结果，应警惕结果判读中存在的一些陷阱，避免假阳性或假阴性，结果不能确定时需要复检。ALK Ventana-D5F3 IHC用于低分化癌、神经内分泌癌和鳞状细胞癌可能出现非特异性着色，疑似阳性结果需要通过其他方法验证。 对于qRT-PCR检测，Ct值在阈值范围附近的病例，判读应谨慎。必要时加备注，并建议使用其他技术平台进行复检。 对于NGS检测的ALK结果，应结合标本情况、检测质控及测序数据等进行综合判读。对于质控不合格或结果不典型病例，报告时应加备注，并建议使用其他技术平台进行复检。与单个变异相比，多基因多变异的解读逻辑要复杂的多，需要结合治疗史、突变丰度和既往分子检测结果等信息综合判读。临床医生应正确理解NGS报告的逻辑结构，抓取关键信息以指导临床决策。 DNA检测ALK融合需要同时覆盖外显子和内含子，而内含子区域常见重复区、同源区，干扰DNA-seq检测灵敏度，同时panel往往难以全部覆盖融合发生的位置。为避免漏检，若DNA NGS没有检测到任何驱动突变，建议补充RNA NGS检测。若最初DNA NGS仅检出ALK点突变，建议补充ALK融合的RNA检测、FISH或IHC检测。若两个以上技术平台都没有检出ALK融合，则基本确定不存在ALK融合。 小结：精准治疗时代促使病理学医生所承担的职责日益扩大，分子检测的执行、解释是重要一环。正确、规范解读基因检测报告是确保患者获得最有效治疗的前提。 张腊娣教授 国家卫生健康委印发《肿瘤专业医疗质量控制指标（2023年版）》[6]，其中也包括靶向治疗前进行基因检测阳性率。结合质控指标及医院实际情况，您认为应如何提高检测的准确率？ 赵春红教授 质控指标体系是医疗质量管理与控制体系的重要组成部分，对于提升我国医疗质量水平具有重大的意义。单病种质控是将已经成熟的方法、技术总结成规范，在全国范围加以推广，并以明确的指标和相应的考核形式，确保临床医生在医疗实践中加以贯彻。《肿瘤专业医疗质量控制指标（2023年版）》的13项肺癌质控指标涉及到各个学科，包含多条“病理诊断”的规定，强调肿瘤病理诊断的重要意义，例如指标三（肺癌患者非手术治疗前病理学诊断率）、指标四（肺癌患者术后病理TNM分期率）和指标十（肺癌患者接受分子靶向治疗前基因检测阳性率）。 靶向治疗前进行基因检测的重要性：指标十的定义是“肺癌患者接受分子靶向治疗前基因检测显示驱动基因突变阳性的患者数占接受分子靶向治疗的肺癌患者总数的比例。分子分型是NSCLC实施靶向治疗的前提，依据指南推荐进行驱动基因检测，基于分子分型选择靶向药物为患者带来的生存获益更多。以ALK-TKI为例，完善基因检测明确存在ALK+的NSCLC患者接受三代ALK-TKI洛拉替尼可以获得很好的疗效，如果不进行ALK检测，盲吃药物的疗效可能不太好，并非药物的疗效有问题，而是因为没有检测出获益人群。基于此，国内外指南推荐所有含腺癌成分的NSCLC患者均需进行驱动基因ALK检测。我国卫健委所颁布的6版《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》（2018-2023）均将“病理诊断后方可用药”的原则放在首条位置[7]。 提高ALK基因检测准确率：对于NSCLC患者的治疗，各医院应贯彻“精准治疗、检测先行”的理念，重视基因检测和其它辅助检查，这是实现MDT诊疗的必要前提。病理科应根据各种ALK检测技术的特点以及自身实验室条件，分析各种ALK检测技术在临床实践中常规开展的难易程度、实验成本、样本损耗、检测周转时间等具体问题，选择合理有效的检测方式和流程。为提高ALK检测的准确率，建立和优化ALK检测的标准操作流程（SOP）、定期开展ALK检测质量评估以及组织人员培训非常重要。临床医生与组织病理医师及分子检测人员应及时就ALK基因检测进行必要的沟通，及时发现检测问题和特殊病例，保障病理诊断结果的准确性。为尽量避免漏检，可在实施IHC等检测方法的基础上配合RNA-NGS检测；临床医生应提升腺鳞癌均送检的意识，首选组织样品送检，尤其重视年轻、不吸烟患者的ALK融合基因检测。 小结：精确诊断是实现NSCLC精准治疗的前提条件，病理科医生在肿瘤诊断中起着决定性作用，是“医生的医生”。 张腊娣教授 综合各位专家的意见，我们体会到没有精准检测，精准治疗就是一句空话。病理科医生应选用恰当的分子病理检测方法，正确判读检测结果，指导精准治疗在临床贯彻实施，使患者获得更多生存获益。 专家简介 张腊娣 硕士，主任医师，南通大学副教授 丹阳市人民医院 江苏省医学会呼吸分会感染学组成员 江苏省呼吸分会基层学组委员 江苏省医师协会基层学组委员 江苏省预防与控制疾病委员 刘红兵 南京大学医学院附属金陵医院呼吸科、肺癌中心主任医师、副教授 南京大学、南京医科大学、南京中医药大学硕士研究生导师 美国科罗拉多大学医学院访问学者 中国抗癌协会肺癌专业委员会青年委员 CSCO肿瘤生物标志物专家委员会委员 中国初级保健基金会胸部肿瘤精准治疗专委员会委员 中国初级保健基金会肿瘤精准诊疗专委员会委员 江苏省医学会呼吸病学分会烟草学组副组长 江苏省医学会呼吸病学分会委员兼学术秘书 全军呼吸病学分会肺癌和介入学组委员 南京医学会呼吸分会委员 海西医药卫生发展中心介入呼吸学专业委员会委员 江苏省333高层次人才 江苏省“科教强卫工程”青年人才 发表SCI论文80余篇，其中以第一作者或通讯作者发表40余篇 主持国家自然科学基金等多项课题，获得江苏省科技进步一等奖，教育部科技进步二等奖，江苏省医学新技术奖二等奖等 《Translational lung cancer research》杂志编委 覃慕萍 副主任医师 梧州市红十字会医院肿瘤科六区 广西医师协会肿瘤科医师分会委员 广西临床肿瘤学会（GSCO）第一届神经内分泌肿瘤专家委员会常委 第三届广西抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会委员 赵春红 主任医师 界首市人民医院呼吸与危重症医学科二病区主任 中国临床肿瘤学会会员 安徽省呼吸内镜委员 安徽省医师协会呼吸医师分会委员 阜阳市医学会呼吸分会委员 阜阳市肺癌质控专家 阜阳市健康促进巡讲专家 张敏 新乡医学院第一附属医院肿瘤医院副院长 医学博士，硕士研究生导师，肿瘤内科副主任医师 河南省教育厅学术技术带头人 中国肿瘤整合诊治技术指南（CACA）编委 《中国肿瘤防治核心科普知识（2024）》卓越编审专家 河南省抗癌协会分子靶向委员会副主任委员 河南省临床肿瘤学会免疫治疗专委会常委 河南省抗癌协会骨与软组织肿瘤整合康复专委会常委 北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会委员等 河南省临床肿瘤协会（HSCO）乳腺癌专委会青委会委员 新乡市人工智能肺结节早诊早治工程技术研究中心负责人 新乡市乳腺癌转化与精准治疗医学重点实验室负责人 参考文献： [1]张绪超,陆舜,张力等. 中国间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌诊疗指南[J].中华病理学杂志,2015,44(10):696-703. [2]中国非小细胞肺癌ALK检测模式真实世界多中心研究专家组,中华医学会病理学分会分子病理学组.中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识[J].中华病理学杂志,2019,48（12）:913-920. [3]中华医学会病理学分会,国家病理质量控制与指导中心,中华医学会肿瘤学分会肺癌学组,等. 非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（2021版）. 中华病理学杂志,2021, 50（4）: 323-332 [4]中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会, 中华医学会肿瘤学分会肺癌专家委员会, 国家病理质控中心. 非小细胞肺癌融合基因检测临床实践中国专家共识（2023版）[J]. 中华病理学杂志, 2023, 52（6）: 565-573. [5]Liang H, Song X, Zhang Y, et al. Real-world data on EGFR/ALK gene status and first-line targeted therapy rate in newly diagnosed advanced non-small cell lung cancer patients in Northern China: A prospective observational study. Thorac Cancer. 2019;10(7):1521-1532. [6]肿瘤专业医疗质量控制指标（2023年版） [7]新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2023年版） （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

中医数智化究竟发展到了怎样的程度？产生了哪些新的商业模式？在近日举办的这次大会上，这些疑问纷纷得到了回答。 10月25日，由中国医药物资协会中药经典名方传承与创新专业委员会主办，南京大经中医药信息技术有限公司承办的《2024数智中医药高端论坛暨“数智中医联盟”+“鹊堂羽坊”项目全球发布会》在南京顺利召开。 在本次大会上，行业专家有关中医数智化的思考，以及中医数智化近年来取得的成果，引发了参会者的热烈反响。另一方面，一些创新的商业模式也在蓄势待发。中医数智化正迈入一个全新的时代。 01 中医药高端人士共聚一堂，纵论中医数智化 曾几何时，中医数智化还是一个较具有争议性的话题。但随着近年来中医数智化取得的巨大成果，中医数智化已经成为一个不可阻挡的趋势，取而代之的则是，如何更好地实现中医数智化。 本次论坛邀请了来自高等院校、中科院、三甲医院、行业主管单位、知名企业等部门和机构的十几位著名学者、专家、企业家发表演讲，更吸引了来自全国各地和海外的500多位企业家和创业者参会，堪称数智中医难得的行业盛会，更是为如何更好地发展数智中医提供了方向。 作为论坛的主办方，中国医药物资协会常务副秘书长李锦全首先致辞，他表示，中国医药物资协会历来关注创新、支持创新，希望借由此次数智中医高端论坛的召开，积极发展与数智中医相关的分支机构，吸收数智中医行业会员，同时积极发挥协会的组织优势、资源优势、人才优势和平台优势，在学术交流、人才培养、技术创新、市场培育、产业孵化等方面为数智中医赋能、助力。 中国医药物资协会常务副秘书长李锦全先生 大经中医董事长、CEO李文友代表承办方致辞发言。他回顾了大经中医创业十年来，数智中医从默默无闻的边缘赛道逐渐成为政策鼓励、专家认可、群众欢迎的热门赛道，并希望通过本次高端论坛凝聚中医界、科技界、产业界的所有力量，让更多有志者参与到数智中医发展的浪潮中来，共同成就中医药事业的美好未来。 南京大经中医药信息技术有限公司董事长李文友先生 在嘉宾演讲环节，中国工程院院士、中国医学科学院学部委员、中国药科大学教授、博导王广基表示振兴中医药已上升到国家战略层面，中医药迎来巨大发展机遇，但中医药同时也需要克服影响其走向现代化和国际化的难点，他和团队通过开发一系列普适性关键技术，解决了中药因为成分多、靶点多而造成的复杂组分检测难、代谢途径鉴定难、物质基础解析难的问题，从而揭示了中药整体调节、标本兼治的作用机制，从而“点亮黑箱”。王广基认为，通过将现代科技与古老的中医药融合，将使中医药迸发出更加强大的生命力。 中国工程院院士、中国医学科学院学部委员、中国药科大学教授王广基先生 中国科学院半导体研究所研究员兼人工智能技术中心主任、中国中医科学院博导、中国科学院大学教授李卫军在题为《人工智能技术在中医现代化领域的应用研究》的演讲中展示了其团队最近5年将人工智能与中医结合所做出的探索。他表示人工智能不仅可以在中药治疗领域大显身手，也可以在运动治疗、手法治疗和物理因子治疗领域大有作为，其团队将人工智能、物联网、机器人等现代技术与这些治疗手段相结合，取得了一系列突破，并孵化出非常有竞争力的产品。 中国科学院半导体研究所研究员兼人工智能技术中心主任、中国中医科学院博导、中国科学院大学教授李卫军先生 江苏省名中医、南京中医药大学教授、江苏省中医院前副院长陈晓虎的演讲主题为《名老中医诊疗经验数智化传承的创新实践》，从名老中医诊疗经验传承的角度阐述了中医数智化的重大意义。他表示，通过数智化新模式可以有效解决传统传承模式所存在的传承效率低、传承内容难免断层和遗漏、传承成果无法推广应用等问题。同时，演讲也展示了作为江苏省科技计划项目《基于名老中医治疗不孕症、慢性肾功能不全、冠心病经验传承的临床辅助决策系统研究》所取得的研究成果。 江苏省名中医、南京中医药大学教授、江苏省中医院原副院长陈晓虎先生 国家中医药管理局监测统计中心医疗服务评价处负责人石英杰博士围绕国家中医药管理局、国家数据局印发的《关于促进数字中医药发展的若干意见》，进行了题为《中医药数字化的政策与解读》的分享，对政策背景、实施要点等内容进行了详细而深入的介绍，让与会者对近些年来国家出台的一系列数智中医相关政策有了全面、清晰、准确的了解和理解。 国家中医药管理局监测统计中心医疗服务评价处负责人石英杰博士 大经中医董事长、CEO李文友在主题为《老中医+新技术，AI推动中医药传承创新发展》的演讲中结合大经中医近十年的创新经验与成果，对AI和中医的关系做出了深刻洞察，提出“中医和AI是‘天作之合’”、“AI是中医药发展的必由之路”及“AI是中医在现代社会转型的最佳契机”三个重要论点。 同时，他也对大经中医在数智中医领域深耕的重大成果进行了介绍。目前，历经十年研发的“数智中医一体化诊疗系统”已得到广泛应用，产生了良好的经济效益和社会效益；2023年底，大经中医和华为又联合发布“岐黄问道中医大模型”。此外，大经中医也即将在某大型国民级C用户平台上线中医AI应用，进一步推动中医AI服务全民健康。 南京大经中医药信息技术有限公司董事长李文友先生 02 老中医与新技术的融合，数智中医创新应用场景和商业模式 作为一个新兴的领域，数智中医的发展过程中很重要的一点是在实际场景中的有效推广应用，并据此打造出行之有效且可持续的商业模式。这也是当下数智中医在发展过程中亟待解决的问题。 在大经中医董事长、CEO李文友亲自主持的《数智中医的应用场景和商业模式》圆桌环节，来自各个领域的数智中医行业专家对此各抒己见，就数智中医的应用场景及商业模式进行了精彩的观点分享。 圆桌论坛 中医向来强调“千人千方”和“医者意也”，那么个性化的中医到底能不能运用人工智能的方法进行模拟和应用呢？福建中医药大学中医学院副教授、健康产业研究院副院长周常恩博士通过研究中医经典古籍并结合临床实践发现，中医的个性化应该是群体基础上的个性化，只要有群体基础的共性特点，就能运用人工智能进行模拟。实际上，中医临床更需强调“知常达变”，也就是在共性、理性思维的基础上再追求个性化。这些共性和理性的内容都为中医人工智能的建立奠定了基础。 福建中医药大学中医学院副教授、健康产业研究院副院长周常恩博士 南京中医药大学人工智能与信息技术学院实验中心副主任谢佳东博士则总结了当下中医人工智能的主要应用方向。他表示，包括大经中医智能脉诊仪在内的中医智能四诊设备的应用正大幅提升中医临床数据的质和量，有力推动中医科研工作的开展。同时，运用人工智能开展名老中医经验的智能化挖掘与分析、辅助基层医生开展临床诊疗、支持中药新药研发和“老药新用”正成为当下数智中医应用的热门方向。他特别指出，人工智能将有望成为开启传统中医药这一伟大宝库的钥匙。 南京中医药大学人工智能与信息技术学院实验中心副主任谢佳东博士 “中医萝卜会”创始人、佩兰中医诊所创始人林涛则从临床医生角度分享了数智中医软硬件对于临床医生的帮助。他认为数智中医既是赋能医生个体能力提升的工具，也是进一步解放医生生产力、放大医生个人价值的利器。一方面，当下的中医AI已经不局限于知识的存储与提取，而是能够基于临床数据为医生的决策提供参考，辅助医生提升诊疗水平。另一方面，中医AI也可以作为医生的数字分身，在一定程度上代替医生完成四诊信息收集、筛选等工作，大幅提升医生诊疗效率。 “中医萝卜会”创始人、佩兰中医诊所创始人林涛医生 陕西广济堂医药集团股份有限公司董事长陈国良以用户身份分享了大经数智中医软硬件产品在广济堂旗下多家诊所的应用情况。他表示，广济堂在过去半年广泛运用大经软硬件产品服务大量门诊患者和集团员工，通过大量临床真实数据显示，数智中医软硬件提供的诊疗方案已可媲美经验丰富的临床医生。基于试点的良好效果，广济堂旗下门店将全面推广这些应用。陈国良同时认为，中医唯有创新才能发展，唯有发展才是最好的传承。 陕西广济堂医药集团股份有限公司董事长陈国良先生 永和资本总架构师、经纬资本CEO刘辰曜从资本的视角对数智中医市场进行了深入分析。他表示，人工智能和大健康产业都是当下最具发展潜力的赛道，而数智中医恰是两大赛道的融汇之处，拥有极高的投资价值。预计到2025年，数智中医市场规模将达到1400亿元。基于这些乐观的数据，他认为未来5年内，数智中医赛道将至少产生一家市值百亿的企业。 永和资本总架构师、经纬资本CEO刘辰曜先生 动脉网资深编辑、蛋壳研究院高级研究员陈鹏则分享了自己对数智中医行业发展的观察。数智中医背后是政策、慢病防治、技术以及资本等因素的共同推动，得到大模型技术加持的智能辅助诊疗系统则是数智中医中发展最为迅速的领域之一，其中，大经中医的“岐黄问道”中医大模型也为整个行业做出了很好的示范。他强调，数智中医创新不仅是数智化技术和中医的简单叠加，更应融合传统中医特色，并能满足现代医疗服务需求。 动脉网资深编辑、蛋壳研究院高级研究员陈鹏先生 03 “数智中医联盟”+“鹊堂羽坊”全球发布，大经中医打造数智中医行业标杆 中医数智化近年来方兴未艾，已在多个领域实现了突破。作为中医数智化领域的领军企业，大经中医自2016年成立以来一直在数智中医领域扮演着先行者的角色，树立了一系列行业标杆。 大经“数智中医联盟+鹊堂羽坊”项目全球启动仪式 目前，大经中医已形成包括中医智脑、中医智指和中医智目在内的“三智”核心产品。 中医智脑是指临床智能辅助诊疗系统，其底层知识库包含了名老中医经验、中医大学教材知识和中医文献书籍知识，可模拟名老中医的临床思维，具备智能问诊、智能辨证、智能开方、智能审方等功能。该系统目前已涵盖基于全科室疾病诊断的辨证论治、基于主诉症状的辨证论治和基于一组症状的辨证论治等各种临床场景，并已在大到省级标杆性三甲医院、小到村卫生室的各种层级、各种类型客户的临床应用中得到充分验证。 2024年2月，大经中医发布了全行业第一个中医临床智能辅助诊疗系统企业标准，也是全行业唯一的中医临床智能辅助诊疗系统产品标准。 中医智指是指可模拟名老中医三指搭脉技能的临床智能脉诊仪。它采用大经中医自主研发的高灵敏度压力传感及仿人体皮肤触觉传感技术，通过对脉位、脉率、脉力、流利度、紧张度等脉象数据的测量与计算，模拟传统的“寸关尺口三部候脏腑”测试法，可以将脉诊采集过程及28种脉象结果可视化、直观化地展现出来。 2023年6月，大经中医脉诊仪获批二类医疗器械注册证，也代表了AI“三指搭脉”首次获得官方认可。2024年上半年，这款产品的累计订购量已达1500多台，应用单位涵盖医疗机构、高等院校以及科研机构、大健康服务机构和一系列中医生活化服务场景，得到了用户的好评。 最后则是中医智目，即临床智能舌面诊仪。它可以模拟名老中医舌面诊技能，基于光源显色性增强、色彩校正以及图像处理与识别技术，标准化采集舌面图，并可提取面色、舌色、舌形、苔质、苔色等多维度舌面象特征数据综合分析，可视化、直观化地展现舌面象检测结果。 在数智中医商业模式的探索上，大经中医也在进行不懈的探索，并已打造出包括云药房、云诊疗和云商城在内基于互联网的“三云”云服务。 自2020年以来，大经中医已在江苏、山东、河南、山西、辽宁等多地自建或合作建设云药房（共享中药房），为基层医疗机构提供高水平的中药供应链服务，帮助其实现了中药品质提升、中药经营效益提升、患者满意度提升“三提升”，深受基层医疗机构的欢迎。 另一方面，大经中医全资所属的南京众允堂互联网中医门诊部自2020年6月获得互联网医疗资质以来，通过云诊疗服务为数以万计的基层医生提供了咨询、培训等服务，成为了基层医生的“贴心人”。 大经中医的云商城则是为了满足中医养生产品，特别是“药食同源”产品近年来的强大市场需求而设立。云商城采取“机构客户购买、机构按月分成”的模式，减轻了机构负担，降低了机构风险，更提升了机构的经营效益。此外，大经中医云商城必须基于大经“三智”产品的智能诊断才能购买针对性、个性化的养生产品，且云商城产品经过严格把关筛选，保证了产品的功效和质量。 在大模型上，大经中医也走在行业前列，已于去年发布了“岐黄问道·大模型”，并已形成基于已确诊疾病的临床诊疗大模型、仅基于症状和体征的临床诊疗大模型和中医养生调理大模型三个方向的子模型，以发挥大模型的优势，适配大经中医丰富的应用场景。 基于这些已有的成功经验，大经中医也在不断探索新的商业模式。在本次论坛上，“大经数智中医联盟”和“鹊堂羽坊”的全球化业务就正式拉开帷幕。大经中医副总经理、大经鹊堂羽坊总经理杨礎祎则向与会嘉宾介绍了“大经数智中医联盟”和“鹊堂羽坊”两个项目的运营情况和后续发展计划。 大经中医副总经理、大经鹊堂羽坊总经理杨礎祎女士 “大经数智中医联盟”旨在通过成熟的数智中医智能软硬件产品及配套生态，构建“三智+三云”产品服务体系，赋能基层医疗机构和大健康机构进一步提升服务水平和经营效益。 自2024年年初启动以来，“大经数智中医联盟”已落地29个省和146个地级市，并在11个省建立起省级运营服务中心，累计赋能基层医疗机构和大健康机构超14000多家，成为全国最大的数智中医“连锁”体系。此外，“数智中医联盟”在马来西亚、澳大利亚、日本、中国香港等国家和地区的项目推广也已陆续启动。 “大经数智中医联盟”省级运营中心授牌仪式 “大经数智中医联盟”市级运营中心授牌仪式 “鹊堂羽坊”则是大经中医运用数智中医技术推动中医生活化的全新子品牌，定位于“基于AI的药食同源茶饮+中医养生”线下连锁门店，旨在融合现代数智技术和传统养生文化，打造更专业、更精准、更个性化的中药茶饮和中医养生服务。自2024年4月正式启动运营以来，“鹊堂羽坊”已在江苏、广东、陕西、山东、内蒙、广西、福建等多个省份陆续落地门店，其中包括2家开在三级中医院院内的门店。此外，“鹊堂羽坊”香港首店和马来西亚首店正在紧张筹备中。 “鹊堂羽坊”省级运营中心授牌仪式 04 写在最后 作为中华民族传统的医疗瑰宝，中医药有着巨大的发展前景，并在近年来持续获得快速发展。仅就中医医疗服务来看，2023年全国中医医疗机构实现诊疗人次15.3亿，比上一年增加3亿，增加幅度高达25%，预计将在2026年达到7000亿元的市场规模。可想而知，中医数智化的前景有多么广阔。 随着技术的进步，传统中医药正在中医数智化的赋能下迸发出越来越强的生命力。通过科技创新推动中医药现代化转型，并赋能数以万计开展中医药服务的基层医疗机构和大健康机构，实现知识传承模式转型、人才培养模式转型、诊疗服务模式转型。 数智中医，必将大有可为。 *封面图片来源：神笔pro 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

引用本文 韩雯雯, 李耀威, 张馨欣．ω-3 多不饱和脂肪酸甘油酯纳米乳的制备及其在肝损伤治疗中的应用[J]．中国医药工业杂志, 2024, 55(9): 1220-1228．DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2024.09.008 Preparation of Omage-3 Polyunsaturated Fatty Acid Glyceride Nanoemulsion and Its Application in the Treatment of Liver Injury ω-3多不饱和脂肪酸甘油酯纳米乳的制备及其在肝损伤治疗中的应用 韩雯雯1,2，李耀威1,2，张馨欣2* (1. 南京中医药大学新中药学院，江苏南京 210023；2. 中国科学院上海药物研究所，上海 201203) 摘要 采用高速剪切- 高压均质法制备了具有不同含量ω-3 多不饱和脂肪酸甘油酯的纳米乳并考察其在肝损伤治疗中的作用。通过单因素试验筛选出的优化工艺参数组合为：油相和水相以8 000 r/min 的剪切速度，在60 ℃下剪切5 min，然后以60 000 kPa 的均质压力循环6 次。以优化工艺参数制备的纳米乳为白色均匀乳状液，平均粒径约为200 nm，pH 值约为7.4，各项指标均符合质量要求。细胞摄取试验结果显示，所制备的纳米乳可以被人正常肝细胞(LO2 细胞) 有效摄取，且摄取量与ω-3 多不饱和脂肪酸含量呈正相关。在胆汁淤积性肝损伤小鼠模型中，尾静脉注射纳米乳可有效改善小鼠肝损伤，且ω-3多不饱和脂肪酸甘油酯含量高的纳米乳对肝损伤小鼠的治疗作用较好。该研究制备的ω-3 多不饱和脂肪酸甘油酯纳米乳可显著改善肝损伤，具有良好的临床应用潜力，可为注射型甘油酯纳米乳药物的优化设计提供有效参考。 关键词 ω-3 多不饱和脂肪酸；甘油酯；纳米乳；质量评价；肝损伤 文章节选 肝脏具有代谢、排毒、造血和免疫功能，是维持人体生命活动的重要器官之一。肝脏容易受到体内外的刺激而病变。肝脏相关疾病由于发病率高、病因复杂、发病机制不明确，已成为世界性公共卫生问题之一。全世界患有肝脏相关疾病的人数高达13 亿。中国也是“肝病大国”，截至2022 年底，我国各类肝病患者数约为4.47 亿。慢性肝脏疾病如果不能及时干预，就会进一步发展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌。随着医疗技术的迅速发展，许多治疗肝损伤的药物被开发并应用于临床实践，但大多数药物的治疗作用有限且存在众多不良反应。所以，迫切需要开发安全、有效的药物来预防和治疗肝脏疾病。近年来的研究结果显示，特殊脂肪酸在肝脏疾病的防治中具有高效、安全的特点，在临床预防和治疗肝脏疾病方面发挥了重要作用。 在ω-3 多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，ω-3-PUFA) 的化学结构中，距离末端甲基的3个碳原子处存在1 个双键，是动物脂质代谢的重要组成部分。已有研究表明，ω-3-PUFA 具有抗炎、抗氧化以及辅助改善记忆等药理作用。 自20 世纪90 年代以来，基于ω-3-PUFA 甘油酯制备的纳米乳已被广泛用于肠外营养等领域。由于含有丰富的ω-3-PUFA，该类纳米乳在降低促炎因子的释放和对器官损害的保护等方面都比传统脂肪乳剂具有优势。现有的甘油酯纳米乳以肠外营养乳剂为主。德国费森尤斯卡比公司的鱼油甘油三酯乳剂(Omegaven) 是1 种含有ω-3-PUFA 的静脉注射乳剂，在2019 年被美国FDA 批准上市，作为肠外营养相关性胆汁淤积儿童患者的卡路里与脂肪酸补充剂，并在治疗早产儿的肠衰竭相关性肝病(intestinal failure-associated liver disease，IFLDA) 方面有良好的应用前景。但是，Omegaven 采用的鱼油原料中ω-3-PUFA 含量( 约为40％ ) 较低，只作为肠外营养相关性胆汁淤积儿童患者的抢救性治疗药物，对于肝损伤的疗效有限，并未大规模应用。 ω-3-PUFA 含量对其相关制剂在肝损伤治疗中的影响有待进一步探究。本研究选取了具有不同含量ω-3-PUFA 甘油酯的3 种原料——2020TG( 含有约40％ ω-3-PUFA)、3322TG( 含有约55％ ω-3-PUFA)、6015TG( 含有约75％ ω-3-PUFA)，采用高速剪切-高压均质法制备了ω-3-PUFA 甘油酯纳米乳(ω-3 polyunsaturated fatty acid glyceride nanoemulsion，ω-3EM)，表征其形貌、粒径、稳定性，并系统评价ω-3EM 的质量，考察肝细胞对纳米乳的摄取情况。另外，采用α- 异硫氰酸萘酯(α-naphthyl isothiocyanate，ANIT) 建立小鼠胆汁淤积性肝损伤模型，探讨ω-3EM对胆汁淤积性肝损伤的治疗作用。 扫描二维码阅读原文/登录官网查看 了解更多文章信息 作者简介： 韩雯雯(1998—)，女，硕士研究生，专业方向：新型脂质制剂。 通信作者： 张馨欣(1982—)，女，博士生导师，研究员，从事注射用脂质制剂的研究和开发。 E-mail：xinxinzhang@simm.ac.cn 关于转载：原创内容未经允许，不得转载 END 欢迎订阅 《中国医药工业杂志》 《中国医药工业杂志》是我国医药工业领域中办刊历史最长的医药期刊，是由上海医药工业研究院主管，上海医药工业研究院、中国药学会和中国化学制药工业协会主办的全国性综合医药学术刊物，国内外公开发行。自1970年11月创刊以来，《中国医药工业杂志》 始终以报道我国医药工业和科研中的成果和经验为宗旨，刊载了大量反映中国医药工业发展水平的论文和论著，积累了丰富的第一手原始资料；同时密切关注国际上制药技术的发展新动向，刊登有指导意义的综述和专论。期刊订阅详情请登录《中国医药工业杂志》官网（http://www.cjph.com.cn）了解。 《中国医药工业杂志》编辑部