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100 项与 Novazyme Pharmaceuticals, Inc. 相关的临床结果
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Genzyme(健赞)是一家通过生物酶起家的biotech公司,总部位于美国马塞诸塞州的波士顿,于2011年并入赛诺菲。与众多biotech所不同的是,Genzyme并不以强大的生物技术著称,是一家靠化学技术起家、多元化的公司,业务涵盖治疗药物、精细化工品、诊断产品和诊断服务。虽然没有领先的生物技术,但Genzyme发展成为市值仅次于Genentech、Amgen和吉利德的biotech巨擘,其背后的经营策略引人深思,也值得广大初创型biotech公司参考。
一、Genzyme的诞生
Genzyme成立于1981年,由Tufts大学的生物酶学家Henry Blair、哈佛大学的化学家George Whitesides和风险投资家Sheridan Snyder联合创办,由Sheridan Snyder出任董事长兼CEO。Genzyme虽然是“基因”和“酶”的缩写,但起初并不是一家真正意义上的生物技术企业,而是一家研究酶水解和化学结构修饰的生化企业。Henry Blair基于他的专业研究,从美国独立卫生院(NIH)拿到一份研究合同——为NIH的研究人员供应葡萄糖脑苷脂酶(一种治疗戈谢病的酶)。一开始,Genzyme只供应从胎盘中提取的天然葡萄糖脑苷脂酶,但NIH研究人员发现,天然酶分子太大,几乎无法透过细胞,疗效也很差。后来,NIH决定对天然葡萄糖脑苷脂酶进行水解后化学结构修饰,并与Genzyme签下了研发合同。
在风险投资的帮助下,Genzyme在成立后不久就收购了Whatman Biochemicals,次年又兼并了Koch-Light Lab,快速地形成了精细化学品、原料药的供应能力。除了生产和销售原料药与精细化工品,Genzyme还开发了一款胆固醇氧化酶,并基于这种酶开发了一种诊断试剂,用于胆固醇检测。尽管1983年的Genzyme,估值已达1亿美元,但公司运营却差强人意。种子投资者Oak Investment Partners为了加强监管,向公司派遣了董事兼总裁Henri Termeer。Termeer虽是经济学背景,但在Baxter公司工作了10年,且职位已上升到执行副总裁。Baxter是一家主营血浆制品的公司,被称为biotech企业家的摇篮。Termeer长期与血浆制品打交道,他深知蛋白、凝血因子、酶等血浆制品的临床需求,但也清楚提取源产品的病毒风险,所以他的一大商业抱负就是通过基因工程生产这些产品。因这种商业抱负,Termeer最终决定加入这家初创公司。
Termeer刚到达公司时,Genzyme只是一个有11个雇员、办公室租住于波士顿红灯区的小公司。为了公司的长远发展,Termeer致力于引导公司的战略方向由诊断用酶向治疗用酶转变,美国《孤儿药法案》的实施,大大增加了这种战略的可行性。早期的Genzyme,虽然每年可以通过销售诊断用酶获得几百万美元的收入,但并不足以支撑公司的持续运营。为此,Termeer不得不四处找钱,就如他后来回忆的那样,他竭尽所能、并尝试用各种新方法融资。因为Termeer高超的融资技巧和高效的融资,Genzyme在行业的寒冬时节却有持续不断的资金涌入,让这家原本不被看好的“biotech”公司得以存活并发展。
1985年,Termeer被任命为CEO。作为公司的掌舵人,他的愿景是将这家初创公司打造为一家多元化的,能够同时供应多种药品、诊断产品、医疗器械和特种化学品的集团。为了发掘战略性的商业机会,Termeer建立了一个由麻省理工学院和哈佛大学科学家组成的咨询委员会,为了找到有效的融资方式,他咨询了多位著名的风险投资家。1988年,Termeer接任了Genzyme的董事长,在他的苦心经营下,这家名不见经传的小公司最终发展成为全球知名的biotech巨头。
二、成为真正的生物技术公司
在成立之初,Genzyme并没有生物技术,而是一家酶化学修饰、酶生产和销售的公司。尽管当时的热门是利用基因工程技术开发高市场潜力的酶或激素,但Termeer并不想跟Genentech、Amgen等公司抢“风头”,而是选择了利基战略——重点发展市场吸引力不高、却容易销售的产品,即治疗罕见病的酶。1986年,Genzyme首次公开募股(IPO),募集到资金2820万美元。为了将Genzyme 包装为一家令人信服的“biotech”公司,Termeer在招股书中重点强调“NIH正在利用其蛋白质水解物修饰技术生产的酶开展戈谢病和法布里病的临床试验”。然而相比那些拥有领先生物技术的biotech公司,Genzyme的股票显得有些相形见绌——Genetics Institute和Cytogen Corp与Genzyme在同一个月上市,但市值很快就说明了一切。为了与真正的“生物技术”挂钩,行业分析师建议Genzyme与Integrated Genetics (IG)合并,但这一提议遭到了IG公司的拒绝。
Ceredase(Alglucerase)是Genzyme首个与NIH联合研发的新药项目,1984年,一位NIH研究人员的孩子使用了Ceredase后显示出不错的疗效,但后来在7名受试者参与的临床试验中却以失败告终,原因是给药剂量太低。由于戈谢病在当时还没有有效的治疗方案,尽管Ceredase不被众人看好,但Genzyme和NIH都愿意继续研究。1985年3月,FDA授予了Ceredase孤儿药资格,NIH的临床研究也在持续推进。1987年1月,新的临床试验数据让Termeer看到了希望,为了支持Ceredase的临床试验开发,Termeer通过有限合伙的方式专项融资1000万美元,并为此成立了一家专门从事罕见病药物研发的子公司。
1987年下半年,美国biotech股市大跌,Genzyme为了应对寒冬而进行了业务调整,剥离了Koch-Light Lab,创始人Henry Blair也离开了公司。然而此时,IG公司陷入了财务危机,除了资本市场的周期性转冷,其产品开发也出现了问题。1988年,IG公司董事长Robert Carpenter下定了出售的决心。经过Termeer的软磨硬泡,成功说服了IG公司的董事会,仅用价值3150万美元的股票就收购了这家公司。1989年,两家公司完成合并,Genzyme因此获得了生物技术,成为了名副其实的biotech公司。
三、Genzyme的多元化
Termeer的雄心是打造一家多元化的公司,1989年,Genzyme建立了诊断业务,形成了药品(主要是克林霉素)、诊断产品(诊断酶等)、精细化工品(透明质酸等)和诊断服务四大业务,总营收3410万美元。1987-1995年是美国生物技术领域的投资低谷,大量烧钱的biotech公司变得无以为继,而多元化的Genzyme却屡屡成功融资,或许是因为该公司拥有稳定的收入来源,也或许归功于Termeer精妙的融资策略。1989年,Genzyme获得两笔重要的融资,一笔来自公开募股(融到3910万美元),一笔来自有限合伙开发透明质酸新适应症(预防术后粘连)的专项资金(融到3680万美元)。1990年,Genzyme将六款在研的医疗产品打包至Neozyme I Corp并单独IPO,实现了大规模融资,1991年,Genzyme又将诊断服务业务打包至IG lab然后单独IPO,成功募集到1410万美元,1992年,Termeer再次故技重施,通过组建Neozyme II进行了公开募股。
由于长时间的资本寒冬,越来越多的biotech公司陷入了财务危机,甚至到达破产的边缘,这为Termeer带来了大量的“捡漏”机会——通过收购优质资产迅速扩充管线和储备技术。由于Termeer精妙地融资策略,Genzyme的资金非常充裕。另外,FDA在1991年4月批准了Ceredase,这是治疗戈谢病的首个药物,虽然这种病的患者非常少,但该产品在上市后的第一个完整财年就卖出了一亿多美元。在新产品的支持下,Genzyme的销售额飞速增长,股价也水涨船高。
资金充裕、股价上升,Termeer不仅可以大兴土木(新建总部和工厂)、大规模投资研发、快速布局国际业务、还能放开手地收购廉价资产。1992-1994年间,Termeer为强化精细化工品业务而收购了Enzymatix、Sygena等公司,为了强化诊断业务而收购了Genecore、Vivigen、Virotech等公司,为配合在研透明质酸的管线建设而收购了BioSurface Technology。除此以外,Termeer还通过收购Medix Biotech、TSI Inc、Omni Res等公司而布局了全新的赛道。到90年代中期,Genzyme通过收购,新进入了单克隆抗体、细胞治疗、基因检测和基因治疗等多个领域。
虽然Ceredase的价格创下了美国的天价药纪录——人均年治疗费高达15万美元,但利润并不理想。一是Ceredase的生产成本太高,平均一个患者的年治疗剂量需要从两万个胎盘中提取,消耗原材料达27吨。二是胎盘不能无限制供应,产品的市场增长空间非常有限,尽管Genzyme努力扩大产能,但每年只能提供一两千人的治疗用药。在定价饱受质疑的情况下,通过涨价来增加利润的策略并不现实,唯一的办法就是通过基因工程技术把生产成本降下来。庆幸的是,与干扰素和红细胞生成素相比,重组Ceredase的技术难度要小很多,早在1984年,NIH的科学家就成功克隆了葡糖脑苷脂酶的基因序列。重组Ceredase(Cerezyme)很快就开发完成,并于1994年6月获得FDA批准。
90年代中后期,单抗技术基本发展成熟,美国biotech的股市也逐步回暖,但多元化的Cerezyme并不被资本市场看好。除了没有过硬的技术、研发管线储备不足、主营业务未处于热门赛道,该公司还面临着两大质疑——一是因Ceredase定价过高而遭到了媒体和民团的批评,二是Termeer花了大量融资买下一堆无法盈利的公司,虽然通过收购公司进入了多个领域,但营收却高度依赖患者总数不足两万人的戈谢病。
尽管饱受质疑,但Genzyme并没有放弃多元化,90年代后期,Termeer又收购了Peptimmune、Cell Genesys、PharmaGenics、Deknatel Snowden Pencer等多家公司。1997年,促甲状腺素α(Thyrogen)开发步入尾声,为了搭建以Thyrogen为基础的抗肿瘤管线,Termeer收购了PharmaGenics,并组建了Molecular Oncology(分子肿瘤)部门。为了强化以透明质酸为基础建立的组织修复业务,Termeer在2000年收购了BioMatrix,并整合为Biosurgery(生物外科)部门。而原有的药品、诊断性产品、诊断服务统一归到Genzyme General部门。在2000年的营收中,Genzyme
General、Biosurgery和Molecular Oncology分别占83%、16%和1%。
除了多元化,Genzyme在90年代后期的另一重要战略就是加强研发,广泛合作。由于广泛的外延式研发,虽然研发投入强度远低于Genentech等技术型biotech公司,但回报却十分丰厚。1998年,Genzyme与GelTex公司联合研发的司维拉姆(Renagel)获得了FDA的批准,Termeer迎来了第二个现金牛。除了与GelTex合作,Genzyme还与BioMarin联合开发Aldurazyme,与西奈山医学院联合开发Fabrazyme,与Biogen联合开发β干扰素……
四、Genzyme的飞速发展
Genzyme在90年代布局了大量的新技术,但回报却不理想,虽然涉足了癌症、帕金森病、心血管疾病等多个热门领域,但始终无法建立起竞争优势,相反,营收越来越依赖罕见病。司维拉姆是除酶以外,最能拿得出手的产品,为了独享司维拉姆的权益,Termeer在2000年出价10亿美元收购了GelTex。然而遗憾的是,司维拉姆的销售表现迟迟无法兑现Termeer向投资者许下的承诺,加之Fabrazyme的上市申请遇到了麻烦,股票在2002年出现了暴跌。
跨世纪的几年是制药行业资本重组的高潮,而股价暴跌的Genzyme很容易成为他人的盘中餐。Termeer为了防止被收购,开启了买买买的模式。为了强化透析产品管线,Termeer用6亿美元为代价接管了Bone
Care,获得了度骨化醇(Hectorol)的销售权。为了强化抗肿瘤管线,Termeer相继吞并了SangStat、Ilex Oncology、AnorMED、Bioenvision等公司,合计交易额高达25.3亿美元,获得了兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白(Thymoglobulin)、阿伦单抗(Campath)、普乐沙福(Mozobil)和氯法拉滨等产品的销售权。为了打造生物外科部门,Genzyme在整合Biomatrix之后又以1.5亿美元的价格收购了Novazyme。为了强化诊断业务,Termeer还拿下了Wyntek Diagnostics和IMPATH的肿瘤诊断业务,两笔交易合计约3亿美元。此外,Genzyme还收购了一家科技公司Myosix,以强化细胞治疗技术。
随着兼并企业的不断增多,Genzyme各业务的销售体量逐步扩大。2003年4月,Fabrazyme和Aldurazyme相继获得了FDA批准,虽然经历了一定挫折,但终苦尽甘来。2006年4月,Myozyme也成功获批上市,Genzyme建成了当时最强大的罕见病治疗产品管线。与此同时,Cerezyme也在不断刷新销售纪录,最高年销售额超过了12亿美元。
鉴于出色的业绩表现和清晰的战略,这家模式异类的“biotech”公司逐渐得到了资本市场的认可,股价止跌反升,2007年的市值仅次于Genentech、Amgen和吉利德,成为全球第四大biotech巨头。
五、Genzyme的瓶颈
2000-2007年是Genzyme的飞速发展期,短短7年间,总营业收入翻了4倍有余。2007年以后,Genzyme再未发动大规模的兼并,仅向拜耳先灵购买了多发性硬化药物alemtuzumab的商业权益。2010年,Termeer将基因诊断业务以9.25亿美元的价格打包出售,而剩余的业务整合为Personalized
Genetic Health(个人基因健康)、Renal
and Endocrinology(肾病和内分泌)、Biosurgery(生物外科)、Hematology and Oncology(血液病与肿瘤)和Multiple Sclerosis(多发性硬化)五大业务部门。
个人基因健康业务主要经营罕见遗传病的酶,产品包括Cerezyme、Fabrazyme、Myozyme和Aldurazyme,以及环太平洋地区代销Shire公司的Elaprase。这些产品在全球范围内仅有几千到几万名潜在患者,治疗市场完全依赖高昂的价格支撑。一旦出现竞争性产品而导致降价或使用者减少,销售额就会快速萎缩。事实正如此,五大酶品种在2010年的合计销售额仅为16.5亿美元,相比2008年下降了6亿多美元。肾病和内分泌业务是第二大营收来源,但司维拉姆、度骨化醇、促甲状腺素α的适用患者群也非常小,2010年的销售额为10.7亿美元,业务发展似乎也遇到了瓶颈——仅实现了6%的增幅。血液与肿瘤和生物外科是Genzyme花了大价钱打造的业务部门,2010年的销售额分别为6.8亿美元和5.8亿美元,虽然增长强劲,但发展空间非常有限。多发性硬化部门几乎名存实亡,2010年没有产生销售额。
尽管业务部门众多,Genzyme的营收和利润却高度依赖罕见病,而该业务又出现了研发管线匮乏的危机——处于晚期开发阶段的项目仅有Eliglustat和mipomersen,且mipomersen还是一个技术不成熟的产品。然而令投资者更为恼火的是,Genzyme的产品生产也出了问题——2009年,波士顿工厂因病毒污染而被迫停工。这导致大量患者被迫停药或减量用药,进而引发了用药患者的严重不满,而在此期间,FDA批准了Shire公司的Vpriv(velaglucerase alpha)。尽管Genzyme在向FDA缴纳了1.75亿美元的罚款后恢复生产,但患者大量流失导致收入和股价双重大跌,商誉也受到了严重影响。因为该事件,Termeer遭到了大量的投资者起诉,董事会内部也产生了激烈的争斗,有的人认为Termeer无法带领公司走出危机,也有的人认为Genzyme应该卖掉与罕见病无关的业务。
一方面,Genzyme没有强大的技术储备,且主营业务的发展已入瓶颈;另一方面,董事会的矛盾让Termeer失去了对公司的控制权,择机出售或许是最好的选择。2010年,赛诺菲安万特向Genzyme发来了收购邀约,2011年初,双方的交易谈成,最终以201亿美元的价格成交。
六、小结与讨论
Genzyme是为数不多的、多元化的biotech公司。因为多元化,它熬过了行业寒冬,但也因为多元化,它陷入了瓶颈。80年代末和90年代初,美国biotech公司集体被看衰——基因工程技术可发掘的商业机会越来越少,而单抗、反义寡核苷酸等技术远不能商业化,加之大量的biotech出现,行业开始内卷——股市大跌,企业融资极其困难,Genzyme却因有稳定的收入而屡屡成功融资。90年代后期,Genzyme为了防止被兼并而加大了多元化力度,但长期的多元化使得该公司并没有建立起技术优势,各个业务也没能形成统治地位,这是后来步入瓶颈的关键原因。
Genzyme是典型不依赖领先生物技术起家的biotech公司(相似的公司还有吉利德和Celgene),因为高效的融资和广泛的合作,不但熬过了资本的寒冬,而且成功找到了“出路”。就如Termeer回忆录中说的那样,没有融资经验和商业背景的科学家创办企业是非常挑战的,如果不懂得资本运作、没有清晰的融资目标、不了解融资交易结构、没有合适的融资形式、或缺乏卓越的谈判技巧,融资过程会非常困难或陷入被动。因此,对于一家将长期持续亏损的初创型biotech公司而言,技术固然重要,但融资才是决定它是否能够成功的第一要素。
Termeer掌管Genzyme长达26年,是掌舵同一家biotech公司时间最长的职业经理人之一,但Termeer也饱受争议。Termeer对Genzyme的早期成功起到了至关重要的作用,但后期的领导策略并不利于企业的进一步发展。作为一个经济学家,他的经营能力的确很强,但在技术创新和药品质量风险方面的认知存在不足,最终导致了Genzyme的发展瓶颈,这也是投资人认为他不能领导企业走出困境的主要原因。
参考文献:略
本文节选自新版《跨国药企成功启示录》(相比老版本更新了数据,增加15家biotech公司),任何媒体、公众号、网站转载本文都会被起诉侵权。作者:魏利军,北京药眼信息咨询有限公司创始人,著有《跨国药企成功启示录》、《仿制药企兴衰启示录》和《制药企业的战略与产品管线》,从事产品线规划、产品立项和战略策划相关的工作十余年,担任过多个企业的产品战略顾问。如对本文有建议或发行内容有错误,请不吝赐教,作者微信Voyager88
药事纵横征稿启事
同写意20周年大会:中国医药创新未来之路!“意”同创新,穿越周期,赢取未来。7月中旬,苏州金鸡湖畔,让我们与“新药写意人”一起为中国医药创新“同写意”
很难想象,还能有比John Crowley(约翰·克劳利)更适合的2024年BIO代言人。
去年12月,BIO任命克劳利为首席执行官。他是一位海军预备役老兵,充满激情,能言善辩。但真正让其在制药界名声大噪,是罕见病药企创始人的身份——为了挽救自己儿女,“门外汉”克劳利开发出全球首款庞贝病疗法。如今,这两个孩子已经快30岁了。
克劳利与制药界的关系,以更加纠缠的方式延续。这位备受赞扬的父亲,转身将共同开发儿女“救命药”的药明生物推上“脱钩”风口浪尖,但又为中国药企在《生物安全法案》中争取到8年缓冲期。
该法案还未落地,克劳利背后的支持声和反对声不绝于耳。我们试图拨开喧嚣的舆论,寻找几重身份下真实的克劳利。
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争议的立场
克劳利上任的第一天,办公桌上摆放着一封美国国会议员指责BIO维护中国药企的信件——信中要求他三天之内解决一个问题。
起因是,几个月前,当时的BIO首席执行官雷切尔·金(Rachel King)写信敦促委员会重新考虑《生物安全法案》拟议事宜。这份计划付诸实践的法案争议颇大,一度让办公室陷入嘈杂,“所有的工作人员都在打电话”。
国会不断给BIO施压。提出该草案的议员表示,如果BIO继续选择和药明康德、中国站在一边,将被连带认为是危害美国国家安全。
克劳利上任后,第一项工作就是回信众议院。但他的态度与金完全相反。他表示,自己支持《生物安全法案》,并将与国会议员合作推进该立法。几天后,BIO执行董事会以20:0的投票赞同克劳利的立场。
一些人指责BIO迎合政治,认为这“可悲且令人失望”;支持者则表示,为了保护美国利益,BIO需要做得更好。无论认同还是批评,大家共同的疑惑是,BIO没有对其立场转变进行解释。
克劳利支持国会的态度,并非无迹可寻。他曾就读于美国海军学院,服役十余年,还担任过军官。如果对他的社交动态提取关键词,排名第一的是“家人”,其次是“罕见病”,接下来就是“星条旗”。无论是印着“Navy”的布旗、在学院的演讲,抑或是带有“stand with Israel”的tag,都体现着前服役海军老兵身体里流动的“美利坚”血液。
作为BIO新任CEO,克劳利多次在公开场合表示会维护美国的优先地位。他认为《生物安全法》是美国觉醒,并重新掌控药物制造能力的“斯普特尼克时刻(Sputnik moment)”。
在5月的一份声明中,这位CEO称,该法案“加强了生物技术行业作为美国关键战略资产的国家安全必要性”。修改后的版本,“为公司提供了一个合理的时间框架,以解除对中国生物制造的依赖”,并确保这一过渡不会干扰关键的生物医学研究。
但克劳利说,这并不是阻止中国制造和开发药物,而是确保美国保持其在科学上的优势。他解释道,修改法案给定的日期到2032年,而不是立即切断与中国药企的联系。克劳利在接受采访时表示:“这不是与中国的脱钩。这是对国会针对特定公司担忧的回应,即使可能存在潜在冲突的看法。”
作为一名退伍军人、美国联合特种作战司令部前海军情报官员和美国情报界成员,克劳利的“令行禁止”还表现在对BIO组织架构的重组问题上,在他就任的100多天里,已经裁减了30名BIO员工,包括首席政策官John Murphy等核心成员。同时,BIO的国际关系团队被并入国家安全部。
克劳利指出,重新调整团队旨在使BIO能更加专注于做的每一件事,继而产生更大的影响。
2
制药,逆天改命
克劳利在BIO的任职几乎是顺利成章:十余年BIO董事会成员的经历,二十多年领导罕见病药企的经验,以及积极投身医学建设的热情。
但纵观他“乔治敦大学外交学士”“圣母大学法学博士”“哈佛商学院工商管理硕士”这些教育履历中,并没有与医学专业相关的求学经历。将克劳利带入这片领域的,是他的一双儿女。
“当时我的女儿梅根只有15个月,小儿子帕特里克刚出生7天,他们就被诊断为肌肉功能丧失的罕见病——庞贝病。”
庞贝病是一种罕见的、足以致命的常染色体隐性遗传性神经肌肉疾病。这种疾病发生率极低且不容易确诊,病致死率非常高,大概75%-95%的婴儿会因此心肺衰竭而活不到1岁。
由于当时庞贝病患人数不多,且药物研发费用高昂,医药领域没有把开发这个罕见病的药物作为非常核心的业务,因此也很难找到可以支持患者的资源。上世纪90年代的庞贝病无药可医,即使当时就职于BMS,克劳利也深感无力。
为了从死神手中救回自己的孩子,这位对医学并不算了解的父亲每天阅读大量的疾病资料、学习医学知识,最终成功找到一个或许能成为治疗药物的学术理论——酶替代疗法。可惜,当时并没有太多机构能够支持这项研究。
几经挣扎之后,克劳利毅然辞去在BMS的工作,在2000年与研究酶替代疗法的生物学家威廉·康菲尔德(William Canfield)创办了一家Biotech公司——Novazyme,专注于研究庞贝病疗法。克劳利一家也搬至新泽西的普林斯顿方便治疗与工作。
2001年,由于资金问题,Novazyme被当时世界第三大生物科技公司Genzyme(2011年,Genzyme又被赛诺菲收购)收购。克劳利成为这家公司的高级副总裁,负责Genzyme的全球庞贝病项目。
这期间,他成立了针对庞贝病的基金会,同时与非营利组织合作,整合了分散在各处的研究项目,打通了庞贝病研究进度的共享渠道。
2003年,克劳利的儿女成功进入到Genzyme潜在庞贝病疗法的首个人体临床试验,并在治疗后得到明显改善。出于亲属回避原则,克劳利选择离开Genzyme。
3年后,Genzyme的疗法Myozyme顺利得到FDA批准,成为首个治疗庞贝病的药物。
去年9月,克劳利将第二款庞贝病疗法Pombiliti送进FDA的药物批准列表。这款疗法来自他在2004年创立的第二家罕见病药企——Amicus Therapeutics。在承载克劳利开发二代庞贝病疗法希望的同时,Amicus也在探索更多罕见病药物的研发。
3
结束与开始
7000天,是克劳利领导Amicus Therapeutics的日子。3月5日,他在社交平台上就自己结束在Amicus的任职,去往BIO工作写了一段感言。
他分别感谢了自己的团队、身处“良性循环”的科学世界、相互扶持的家人,以及为罕见病患者发声的机会。也唯独对最后一个,克劳利仍觉遗憾——“在法布里病和庞贝病方面,我们取得了成功。但在许多其他罕见疾病上,我们尽了最大的努力还是失败了。”
推进新科学和医学就是这么难。但我们宁愿第一个失败,也不愿最后一个成功,他这样说。
在这7000天里,他参与了许多公共政策事业的倡导活动,尤其是在罕见疾病和医疗保健领域。
2008年,他在坎农议院核心会议室(Cannon House Caucus Room)向数百名国会工作人员发表了关于生物技术药物和保护患者安全的演讲;2010年参与参议院卫生、教育、劳工和养老金委员会就儿科罕见疾病开展的研究活动;同年在华盛顿领导成立两党罕见疾病国会核心小组,并因此受到广泛赞誉。
克劳利也没有缺席社会服务和慈善活动。2009年,他被任命为美国许愿基金会(Make-A-Wish Foundation of America)的全国董事会成员,并于2014年成为该组织的全国主席。
一些活动被克劳利认真记录在了社交平台中。他会用“这是本周见证的工作和爱”记录活动后的感想,用“喜欢比自己强大的东西”激励他演讲的听众,并随文附上照片。
当然,克劳利最爱分享的还是家人,家庭成员的每一次人生新经历都会得到记录,比如孙女的出生,比如女儿成为了Make-A-Wish基金会的一位助理,以及他与夫人的结婚纪念日。
“BIO新任CEO”一职为这7000天画上了句号,也为克劳利翻开了人生的新一章。
无论是出于政治立场,还是海军身份的信仰,克劳利需要在公开场合进行强硬表态。但另一边,他又希望中美之间的紧张局势能够得到缓解,所有患者都能够获得药物。
“我曾多次前往中国,与患者团体会面。那里有太多需求。我们可以一起做很多好事。希望在我的级别之上,这些紧张局势可以得到缓解。大家能够找到一种方法,让我们不会陷入冷战或更深层次的贸易战或更糟糕的情况。”
而对于药明生物,克劳利也曾为了感谢这位合作伙伴在开发Pombiliti中作出的贡献,而赠送了一幅他儿女的照片。
“As we all continue our journey into the unknown, and unknowable, that we all call life....”或许,那些未知的、不可知的,甚至是无法掌控的因素,才是一切现象背后的本质。
图源:Amicus Therapeutics
参考文章:
1、At BIO 2024, an industry vows to reclaim its narrative;pharmaphorum
2、BIO's new CEO takes a patriotic pivot to win back Congress, pushing industry to rethink China relationship;endpoints
3、CDMO启示录:药明生物为何用了10年时间,才做好了这个项目……;药时代
4、BIO官网
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正文共:7444字 预计阅读时间:16分钟作者 | 辰公子文章来源 | 药时代公众号封面图来源 | pixabay在生物医药产业想要获得成功,时代际遇和自身努力都不可或缺。在21世纪的第二个10年里,初创茅庐的药明生物精准把住了时代的脉搏,借势biotech引领创新浪潮驶入了发展的快车道,2022年在全球生物药CDMO的市场份额占比达到12.8%,位列全球第二,实现了对其他老牌CMO的追赶,成为全球领先的生物药CRDMO公司。其成功的奥秘,大半都隐藏在了一个项目里,那是一个在诸多公开场合被无数次提及的经典案例。从一个“idea”开始几乎在每次内部员工大会上,药明生物首席执行官陈智胜博士都会反复提及一个治疗罕见病的项目。这是很多药明生物老员工的共同回忆,即便是多年以后,被问及“最难忘的项目”时,他们也总能回想起这个在2012年团队刚组建,只有十几名员工时承接的第一个非抗体类项目。对方是一家名为Callidus Biopharma的初创公司,公司最大的特点是“小”,除了两名科学家联合创始人,就只有一名兼职的财务,被称为“2.5人Biotech”。这样一家缺乏技术平台的创业公司,几乎难以推进任何额外的开发工作。而事实上Callidus 连候选药物也没有,只有一个“idea”——一个用于治疗庞贝病的新一代酶替代疗法(ERT)的idea。Callidus的创始人认为初代药物的氨基酸序列存在改进空间,并有了一个优化序列的想法,然后找到了药明生物进行合作。Callidus对药明生物团队的信任也催生出了一种“赋能idea”的商业模式。随着生物技术的飞速发展与变革,越来越多的创新来自于小型Biotech,而非传统大药企。像Callidus这样的初创公司,只需要一个idea、一张纸、一个信用卡,就能通过药明生物这样的一体化赋能平台推动项目研发和生产进程,大大降低了创新转化的门槛。这在当时是很超前的理念。彼时,生物制药行业合同外包服务还是老牌CMO的天下,而CMO以生产服务起家,在商业逻辑上更看重产业链偏下游的生产部分,培养了流程化、规范化的管理模式,但这种 “大开大合”的服务却不能很好地匹配小型Biotech对于速度、灵活性和执行力的研发需求。与Callidus在同时期进行新一代ERT开发的另一家罕见病药物研发公司Amicus Therapeutics正面临着这样的难题,尽管已经辗转接洽全球范围内数家CMO公司,但没有企业可以实现新一代ERT这一概念,项目研发面临着瓶颈。而另外一边,药明生物团队则基于Callidus提供的“idea”在实验室里开始了如火如荼的工艺开发工作。价值1.3亿美元的idea庞贝病是一种罕见的先天性疾病,患者由于基因突变而在体内缺少了酸性α-葡糖苷酶(GAA),这是一种与糖代谢有关的酶。糖原是人体最重要的能量来源,而庞贝病患者由于糖代谢异常,体内的糖原无法被器官利用,这一方面导致了血糖升高,另一方面身体组织还因缺乏能量“嗷嗷待哺”,最终肌肉、心脏、呼吸肌等重要器官会因为“饥饿”而功能衰竭导致死亡。因此,向患者注射含缺失的酶便可以维持其正常机能,这也是酶替代疗法(ERT)的治疗思路。作为外源性的酶,其进入溶酶体的效率决定了药物的利用率,M6P在其中起到关键作用。理论上,酶替代药物的M6P表达水平越高,药物与溶酶体的结合能力就会越强,从而更容易进入溶酶系统。于是,第一代庞贝病治疗药物Lumizyme在2006年问世。它拯救了无数庞贝病患者生命,解决了“从无到有”的难题。在Callidus科学家看来,通过改善酶的糖基化修饰,提高M6P的表达,则可以获得更好的疗效。但要把这一idea变成药物,作为合作伙伴的药明生物面临着两大挑战。第一个挑战是,如何通过大海捞针,筛选出比第一代产品显著优越M6P水平的克隆,并生产酶样品。第二个挑战是,由于酶不稳定,如何挑选最理想的生产工艺。在长达数个月的实验摸索中,药明生物项目团队全力开发了高产表达的细胞株,并选择了连续灌流细胞培养工艺来解决酶不稳定的挑战,成功生产出实验用样品。这些样品的疗效也在动物模型中得到了证实。由于靶向递送效果更好,Callidus科学家预计其效果比一代疗法至少提高5倍。所有人都很激动,无论是为之付出辛勤汗水的药明生物团队,还是对之寄予厚望的Callidus科学家。而这份令人振奋的数据也吸引了正在为二代ERT研发“难产”而苦恼的Amicus Therapeutics的注意,并令其产生了收购Callidus的意向。2013年早些时候,Callidus科学家陪同Amicus的两名高管跨越太平洋,来到了上海外高桥基地进行尽职调查。在会议室里,药明生物首席技术官、全球生物制药开发及运营总裁周伟昌博士带领团队接待了他们。整个沟通过程并没有想象中的顺利。Amicus想知道产品的后续生产将如何进行,但当时药明生物尚未建立灌流工艺技术平台,周伟昌博士只能拿着图纸介绍,这款酶因为缺乏稳定性,不能用传统的流加工艺生产,而是需要借助长达60天的连续灌流工艺来生产。Amicus的两名高管并没有做生物药的经验,对这个“非主流”的连续灌流工艺显然无法理解。周伟昌博士和Callidus科学家都曾在健赞工作过,谙熟酶类药物的生产工艺,为Amicus的高管仔细地解释了其中的逻辑。事后周伟昌博士回忆,感觉就像参加了一场考试,心里却十分没底。但出乎意料的是,在几个月后的11月21日,Amicus宣布以1500万美元的股票和高达1.15亿美元的里程碑付款收购了Callidus,而这距离后者成立才过去了仅仅18个月。令人高兴的是,Callidus对于药明生物的信任也得以延续——Amicus选择继续与药明生物合作推进这款药物的研发进程。事情在向好的方向发展,而新的挑战,也接踵而至。与死神赛跑2014年夏天,周伟昌博士结束了在美国的行程返回上海。随着公司业务不断发展,美国有很多客户需要他拜访洽谈商务,其中也包括Amicus。在回国的时候,他特地带回了两盘电影DVD。影片上并不是什么“美国大片”,票房也仅有1500万美元,但在产业界却引起了较大的反响,片中男主角的原型正是Amicus的创始人John F. Crowley。片名为《Extraordinary Measures》,直译是“非常手段”,坦率地说,比中文片名《良医妙药》更能概括故事的内核。虽有艺术加工,但电影基本还原了初代ERT的开发故事,也让所有人明白,为什么John对于二代ERT如此执着。与大多数biotech的创始人不同,John并非科学家或投资者出身,也没有医药背景,创业的动力完全是出于一个父亲对孩子无私的爱。John有三个孩子,二女儿Megan和小儿子Patrick分别在15个月大和2个月大的时候被诊断为庞贝病。John会永远记得1998年的那个夏天,即便没有医学背景的他看不懂两份检测报告,孩子身上拔不掉的两根管子——一根连接接入气管输送氧气,一根接入胃部输送食糜,也在时刻告诉他:这两个孩子,或许还未看见世界的全貌,就要去往天堂。按照正常的逻辑发展,这必将是个以悲剧结尾的故事,但John却偏要逆天而行。他在哈佛商学院毕业后便加入了BMS,过上了夜晚翻阅资料,学习医学、药学、酶替代疗法的相关知识,白天向同事请教、解惑的日子,试图为一双儿女寻找生的希望。随着时间流逝,深深的无力感逐渐吞没了John。即便身处全世界最大的药企之一,他也无法左右药物研发项目。最终,他踏上了创业之路,成立了Novazyme公司,自己找科学家研发庞贝病治疗药物。看着一双儿女对生命渴望的眼神,他脑子里只有一个想法:如果他们都没有放弃,我又怎能放弃。公司从4个人发展到120人,开发的第一代庞贝病治疗药物alglucosidase afa也被健赞垂青,最终公司被其收入囊中。Alglucosidase afa也如期进入了临床试验阶段。然而,Megan的状态却在日益恶化,可能很难等到药物获批上市。此时,John毅然辞去了健赞的职位,以规避美国法律里限制的“利益冲突”原则,成功让Megan和Patrick成为了alglucosidase afa的第一批临床试验受试者。这一次,他跑赢了死神。时光荏苒,病情不再恶化的Megan健康快乐地成长,还考上了心仪的大学,成为了罕见病的健康大使,并在毕业后加入了公益协会组织,继续激励无数同她一样罹患罕见病的群体。而另一边,John的故事也仍在继续。参与了初代ERT开发的John深知其中缺陷,为了让一双儿女获得更高的生活质量,也为了让更多庞贝病患者有药可用,给他们带来生的希望,他再度创业成立Amicus Therapeutics,并在Callidus展现初步成果的时候,力排众议促成了收购交易。即便当初参与尽调的两名高管不能理解药明生物所说的连续灌流工艺,但John心里无比坚定地相信,Callidus的新一代ERT疗法一定会研发成功。在John的时间表里,这款药物必须在2015年完成新药临床试验申请(IND)。这一目标也传递给了药明生物项目团队的所有成员,每个人都感受到了压力,但他们知道,即便困难重重,也没有办法拒绝这个父亲的要求。这不仅是生意,更是生命。“惊魂”60天2015年初春仲夏时节,江苏省多个地区迎来了近年来最“诡异”的一天,天上竟然罕见地下起了冰雹,有的冰雹直径超过5厘米,足有鸡蛋大小,连停靠在路边的汽车车窗都被击穿。被这样史上罕见的极端天气影响的并不只有路上的行人和交通工具,还有坐落在无锡马山的药明生物生产基地。冰雹袭击导致了厂区的短暂停电,而短暂的停电,也导致正在培养的细胞因缺氧死亡。连续灌流工艺的挑战被进一步放大。传统的流加工艺通常持续14天左右,培养一批,收获一批。而连续灌流工艺则更像是在玩德州扑克,把每次赢来的收益全部all in到下一回合里,只要能一直赢下去,就能获得几百、几千倍的收益。当然,这样操作的问题就是,只要输一次,就什么都不剩。Amicus的庞贝病治疗药物连续灌流生产周期是60天,这也意味着生产期间不能出现丝毫失误。哪怕是前59天一切如常,只要在第60天出现差池,也是前功尽弃。这是一个容错率为零的工艺,其技术含量之高,难度之大,也被John曾戏言“比造飞机还具有挑战性”。事实上,在整个开发和生产过程中,药明生物团队面临的挑战数不胜数,其中不仅有项目本身带来的高难度挑战,也有团队刚起步磨合的经验不足。但在团队凝成一股绳的坚定信念下,在无数个不舍昼夜的辛勤付出下,这个堪比“造飞机”一般不可能完成的任务终于迎来了一次又一次成功。参观药明生物无锡生产基地 John连连感叹“Very impressive!’对药明生物来说,这不仅意味着一批高质量产品的出炉,更是完成一位父亲的殷殷嘱托。在随后的生产、放大过程中,药明生物也在不断改进和完善连续灌流工艺,并将其打造成了核心技术平台,不仅可以用来生产庞贝病治疗药物,还可以生产其他类似的酶类药物。另一个典型的例子是北海康成戈谢病药物CAN103的工艺优化。正是借助了连续灌流工艺的技术,药明生物帮助北海康成解决了开发过程中不稳定、难以纯化等挑战,并在保证产品质量的前提下优化开发工艺,降低单位生产成本,提升了罕见病药物的可及性。在药明生物的平台上,现在大约有18个在研的罕见病药物,很多像Amicus、北海康成这样专注于罕见病药物研发的Biotech因为药明生物的平台而获得了支持,更多罕见病患者的希望也寄托在此。从“纸上谈兵”的连续灌流技术到切实赋能合作伙伴的一体化技术平台,在长达十余年的合作中,药明生物用持之以恒的精益求精证明了其强大的执行力。这也促使Amicus对药明生物的印象发生转变,从一开始盲目的相信,到后来毫无保留的信任。后来,John为了表示感谢,还专门送来了一副他的一双儿女的照片,这幅照片至今仍挂在药明生物的办公楼里。时代的药明生物2018年4月30日,刚刚在港交所IPO上市不到一年的药明生物,正式对外宣布了自己的海外拓展计划——在爱尔兰敦多克投资新建生物制药生产基地。这是药明生物在中国境外投资建设的第一个生产基地,也是中国制药行业首个大规模的海外建设新厂投资项目。在谈及为何选择爱尔兰建厂时,陈智胜博士解释了很多爱尔兰的优势,包括经济环境、税收政策、人才密集、服务意识等,但他没有解释的是,究竟是什么原因,促使了药明生物决定在海外投资建厂?答案还是Amicus的庞贝病治疗项目。IND获批只是起点,Amicus的目标是推动产品上市,惠及全球患者。随着产品的开发进程不断推进,供应链的稳定性问题纳入了思考,这不是杞人忧天,而是John本人亲历过的噩梦般的经历。2009年6月开始,整整一年多的时间里,他都在为孩子能否有及时的药物供应而忐忑。起因是一次被称为“暂时中断”的事件,健赞公司位于奥斯顿酶类药物工厂发生了病毒污染,导致生产被迫停止。健赞方面给出了“30天恢复生产”的回应,但之后的发展逐渐失控。先是消毒规模大于预期,随后健赞为彻底消除污染药品的隐患,决定销毁大量库存,使供应弹性彻底消失,FDA进行GMP检查后给出的含有49项违规的报告最终引爆危机。健赞和罕见病患者们迎来了至暗时刻。奥斯顿工厂一共有戈谢病、法布雷病和庞贝病三款罕见病药物的产线,前两者的药物是单一供应,而庞贝病的药物还有另一个比利时的小工厂可以生产。发生断供危机的重要原因在于备用产能的缺失。从2001年开始,每年投资建厂的提案都摆在健赞高管的桌面上,但都因各种各样的原因而被迫推迟,他们对于“发生供应危机”的可能性与后果严重估计不足。彼时的自信在后来看,成了彻头彻尾的傲慢,最终导致了健赞这家员工数过万的全球罕见病巨头倒塌,被赛诺菲兼并。健赞的前车之鉴给整个行业都带来了警示,如果产品只有一个生产厂,一旦厂房出现问题短期内无法解决,患者用药就会难以保障。Amicus不希望他们的药物仅在中国生产,那对于远在欧美的患者来说是一件不够安全的事。这件事最终促成了药明生物的爱尔兰建厂计划,并演化成了其“全球双厂生产战略”。对于一般药企而言,给自家的产品准备两个生产厂是降低风险的常规操作,一般是内部生产厂做主要供应链,外部CDMO辅助供应链配合生产。“全球双厂“战略让药明生物能够同时兼顾两条供应链,合作伙伴可以选择药明生物位于中国、欧洲、美国的任意两个生产基地,在保障供应链安全的同时,也降低了项目在两个不同供应商间进行技术转移的风险。“全球双厂”给药明生物带来的行业竞争力是肉眼可见的。公司签订了多个独家“双厂双源”CMO项目,爱尔兰基地刚刚投入运营就已经获得大量订单,2024年起将执行商业化生产,2025年产能已接近订满。其中70%的项目都是潜在重磅药物,大部分为已上市产品。如果不是对药明生物的绝对信任,很难想象一个全新投产的厂房能够吸引如此之多的订单。而在官宣爱尔兰基地后,药明生物又陆续在美国、新加坡、德国等地投资布局生产基地,进一步完善全球生产供应链。目前公司在全球共有5个原液和制剂厂为Amicus庞贝病治疗药物提供生产服务,未来也将有力地保障这一产品的供应。药明生物的时代2023年3月27日,Amicus新一代庞贝病治疗药物Pombiliti获得欧盟委员会批准,用于联合麦格司他治疗晚发型庞贝病成人患者,药明生物再一次在官微上发表了祝贺推文。在药明生物官方微信公众号里,Amicus出现的频率很高,从早期临床试验获得积极结果,到获得FDA突破性疗法、孤儿药认定,再到获得FDA受理、欧盟获批。这一次次的里程碑事件,不仅是Pombiliti从实验室逐渐走向患者的脚印,也是药明生物发展十余年的烙印。药明生物与Amicus的故事展现了合同外包行业的最高境界,双方已经远超过甲方、乙方的关系,是真正的合作伙伴,药明生物完成了从执行者到赋能者的角色转变,也从中获得了巨大的成长。药明生物CEO陈智胜博士与John CrowleyPombiliti也是“Follow the molecule(跟随分子)战略”最好的案例。从早期研究到最终获批上市,药明生物打通了一站式服务的全链路,这也是客户希望看到的,因为更换服务供应商的成本太大,生物药CDMO的客户粘性往往也很高。援引弗若斯特沙利文的报告,若制药公司在研发过程中期变更服务供应商,需耗费500万美元至5000万美元的成本,且通常至少需要耗时2年的时间;若处于药物发现或临床前期的在研工作,需要耗费100万美元至300万美元,通常需要耗时6个月时间转换。在CDMO行业里,3期临床以后的项目是盈利的重要来源,但每年能进入临床3期、获批上市的创新药屈指可数,与其在这个阶段去竞争,不如在项目早期就提前建立粘性。在这个逻辑的延续下,只要在药物发现或早期研发阶段纳入足够多的分子,一路follow 这些molecule,即便有药物失败的风险,也总会有一定数量的项目成功进入商业化。但关键在于能否把这些项目留住,这对公司的执行力提出了非常高的要求。2023年2月,一篇发表在《Drug Discov Today》上的文章指出,过去十年间,来自Biotech公司的First in class药物要三倍于传统的大型制药公司,无数源头创新来自Callidus或Amicus这样市值仅为几亿美元的Biotech。即便不是first in class,小型生物科技公司的创新力也要远强于Big Pharma,毕竟大型药企的数量不过几十家,相比于成千上万的Biotech而言,是绝对的寡头。在如今的新药研发产业里,Big pharma更多扮演着“买菜人”的角色,挑选入眼的药物,用或License in或并购的手段收入囊中,并承担后期商业化的工作。药明生物由于早年把握住了创新源头来源于biotech趋势,通过出色的服务和强大的执行力积累了大量biotech客户。随着这些biotech陆续被Big pharma收购,Big pharma在药明生物业务占比也呈现上升趋势。据其统计,Big pharma在并购biotech公司后超过95%的项目仍然会选择继续与药明生物合作。在生物技术发展的时代里,与时代脉搏产生共振的药明生物,如一匹飞奔的野马一般,驰骋畅游,开辟了一片属于自己的天地。点击阅读原文,了解更多药明生物!
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