Gliacure, Inc.

动脉粥样硬化作为心血管疾病的“头号杀手”，长期依赖他汀类药物降低胆固醇的传统疗法。但临床数据显示，即便胆固醇控制达标，仍有30%以上患者面临炎症相关的心血管事件残留风险，而Targetome最新发表的评述，以神经酰胺为突破口，首次揭示“CYSLTR2/P2RY6信号通路”是动脉粥样硬化的关键驱动因素，为“不影响血脂却能减少斑块”的创新干预提供了核心靶点，彻底打破了“降血脂=防动脉粥样硬化”的固有认知。 01 临床痛点：他汀之外，动脉粥样硬化为何仍有“残留风险”？ 动脉粥样硬化的本质是血管壁脂质沉积与炎症反应的恶性循环。长期以来，他汀类药物通过降低低密度脂蛋白胆固醇（“坏胆固醇”）成为一线疗法，但存在两大未解决的临床痛点： 炎症残留风险：他汀无法完全抑制血管壁炎症，约30%-40%患者在胆固醇达标后，仍因 NLRP3 炎症小体激活、IL-1β 释放等炎症反应，面临心肌梗死、中风等风险； “非脂质风险因子”盲区：近年临床研究发现，血液中长链神经酰胺（如C16:0、C18:0）水平可独立于胆固醇，预测心血管事件风险——但神经酰胺如何推动动脉粥样硬化进展、是否存在特异性受体，长期是未解之谜。 正是这一盲区，让动脉粥样硬化干预陷入“降血脂即终点”的局限，中国药科大学胡庆华教授团队联合瑞典卡罗林斯卡学院Volker M. Lauschke教授团队发表在Targetome的评述指出，北大孔炜教授团队的研究成果有望破解这一难题。 图1：神经酰胺 CYSLTR2/P2RY6 通路在动脉粥样硬化中的作用及其治疗意义 02 核心发现：神经酰胺+双受体，动脉粥样硬化的“隐形推手” 该研究深度解读了Zhang等人发表于Nature的突破性成果，首次明确神经酰胺通过激活两种膜受体（CYSLTR2、P2RY6）驱动动脉粥样硬化，形成“神经酰胺-Gq-炎症小体”的致病通路： 1. 神经酰胺：不止是“脂质”，更是“信号分子” 神经酰胺是一种鞘脂类物质，过去被视为“有害脂质”，但本研究证实其真实角色是“ extracellular signaling molecule”（细胞外信号分子），血液中C16:0神经酰胺可通过血液循环到达血管壁，精准结合血管细胞表面的受体，启动致病信号； 2. 双受体激活：打开炎症“潘多拉魔盒” 通过体外细胞实验、动物模型验证及生物信息学分析，研究团队锁定CYSLTR2（半胱氨酰白三烯受体2）和P2RY6（嘌呤受体）为C16:0神经酰胺的特异性受体： 当神经酰胺结合两种受体后，会招募Gq蛋白（一种信号传导蛋白），进而激活NLRP3炎症小体； 炎症小体激活后释放IL-1β等促炎因子，加剧巨噬细胞浸润、泡沫细胞形成，最终推动动脉粥样硬化斑块生长； 3. 动物实验验证：阻断受体，斑块显著减少 在“AAV-PCSK9+高脂饮食”诱导的动脉粥样硬化小鼠模型中： 单独敲除CYSLTR2或P2RY6基因，小鼠主动脉斑块密度降低约30%-40%； 同时敲除两种基因，斑块密度降低超60%，且血液总胆固醇、甘油三酯水平无变化，证明该通路干预完全不依赖血脂调节，是“非脂质依赖”的全新机制。 03 靶点对比：P2RY6为何是更具潜力的“干预新星”？ 研究团队进一步分析发现，尽管CYSLTR2和P2RY6均为神经酰胺受体，但P2RY6在临床转化中展现出三大独特优势，成为更优干预靶点： 更关键的是，小鼠实验证实：仅特异性敲除巨噬细胞中的P2RY6基因，即可显著减少斑块形成，且不影响血液神经酰胺总量，这意味着靶向P2RY6可实现“精准抗炎”，避免传统抗炎药“全身抑制”的副作用。 对比维度 P2RY6 CYSLTR2功能特异性 主要响应尿苷二磷酸（UDP），核心介导巨噬细胞炎症与泡沫化（动脉粥样硬化核心环节） 天然配体包括半胱氨酰白三烯，参与哮喘、过敏等免疫反应脱靶风险 干预后对全身免疫功能影响较小 完全抑制可能干扰过敏反应调节，需评估免疫安全性成药性 属于 GPCR 家族（人类基因组中最成功的药物靶点家族，30% 上市药物作用于该家族），小分子抑制剂开发有成熟平台 成药性较弱，且需规避对哮喘患者的潜在影响 04 临床转化：P2RY6靶向疗法，离临床还有多远？ 尽管P2RY6展现出巨大潜力，研究团队也客观指出当前需突破的三大挑战，为后续研究指明方向： 长期安全性验证：目前仅Gliacure公司的P2RY6抑制剂GC021109完成健康人单次给药安全性试验（NCT02254369），长期抑制P2RY6对人体生理功能（如肠道免疫、伤口愈合）的影响仍需验证； 细胞特异性作用：需进一步明确P2RY6在血管内皮细胞、平滑肌细胞中的作用，当前研究主要聚焦巨噬细胞，其他细胞类型的贡献尚未完全阐明； 患者分层策略：需建立神经酰胺检测方法，筛选出“高神经酰胺水平”的优势患者群体，实现精准治疗。 但值得期待的是，P2RY6在人与小鼠中功能高度保守，且GPCR靶点药物开发有成熟经验（如降压药、平喘药多为GPCR抑制剂），这些挑战有望在3-5年内通过临床前研究与早期临床试验逐步解决。 05 结语：从“降血脂”到“调信号”，动脉粥样硬化干预的范式转变 这篇Targetome文章的价值，不仅在于揭示了神经酰胺CYSLTR2/P2RY6通路的致病机制，更推动动脉粥样硬化干预从“脂质调节”向“信号通路精准调控”转型。当P2RY6抑制剂成功进入临床，或许未来医生会同时检测患者的胆固醇与神经酰胺水平，为不同风险类型的患者制定“他汀+P2RY6抑制剂”或“单一靶点干预”的个性化方案，这正是精准心血管医学的核心方向。 06 六：通讯作者介绍 胡庆华教授，中国药科大学生命科学与技术学院院长，博士生导师，国家高层次青年人才计划入选者，国家重点研发计划首席青年科学家，江苏省杰青，江苏省“免疫系统重大疾病生物学与药物开发”重点实验室主任，中国药理学会抗炎免疫专业委员会常务委员。主要研究领域为疾病治疗原创靶标发现和新药研发，先后主持国家重点研发计划、国家自然科学基金、江苏省自然科学基金等纵向课题7项和企事业单位横向合作课题多项。近年来以通讯作者在Eur Heart J、Nat Commun、Pharmacol Ther等国际权威期刊发表科研论文50余篇；申请发明专利20项，获授权15项，其中1项抗痛风新药专利以2000万金额完成转化。获高等教育（研究生）国家级教学成果奖二等奖1项、江苏省教学成果奖二等奖1项；全国高等医药院校药学类专业第六轮规划教材《药物毒理学》主编。 Volker M. Lauschke 教授，瑞典卡罗林斯卡学院生理学与药理学系，德国玛格丽特・菲舍尔 - 博世临床药理学研究所（IKP）副主任，同时担任该校生物制造与组织工程设施主任。Volker M. Lauschke 教授是生物科技公司 PersoMedix AB（CSO）和 HepaPredict AB（CEO）的联合创始人，兼具学术与产业双重背景。研究聚焦转化药理学、生物制造等领域，曾获克拉维特药理学与毒理学领域高被引科学家、AAPS 高影响力奖等国际荣誉，主持欧盟 ERC 协同基金、瑞典研究基金会（VR）等多国科研项目，资金支持涵盖学术机构与企业合作。担任The Pharmacogenomics Journal、Human Genomics等期刊副主编，以及Pharmacological Reviews、Frontiers in Pharmacology 等十余本国际期刊编委，同时为英、德、加、瑞士等多国科研资助机构提供评审服务，国际学术影响力广泛。 Targetome官网全文链接： https://www.maxapress.com/article/doi/10.48130/targetome-0025-0008 PDF全文： 期刊官网： https://www.maxapress.com/targetome 投稿链接： https://mc03.manuscriptcentral.com/targetome 投稿咨询：targetome@163.com