Alterome Therapeutics, Inc.

WO2026015385 背景介绍 KRAS（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue）是一种癌蛋白，属于RAS/MAPK通路的组成部分，负责将细胞外信号传递至细胞核。KRAS蛋白是一种GTP酶，参与细胞信号传导（如调控细胞增殖）。它可激活多种细胞信号通路，包括但不限于丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路。KRAS曾被认为是不可成药靶点，但近期研究表明，靶向其12号密码子可产生治疗效果。目前，识别并开发新型KRAS抑制化合物仍是一项未被满足的临床需求。 代表化合物（活性均<50 nM） 拓展 2025年3月10日，美国圣地亚哥，Alterome Therapeutics, Inc.是一家处于临床阶段的生物制药公司，专注开发下一代小分子靶向抗癌疗法，今日宣布其ALTA3263用于治疗KRAS突变实体瘤成人患者的Ⅰ/Ⅰb期临床试验已完成首例患者给药。 ALTA3263是一款口服KRAS选择性抑制剂，专为强效抑制超过90%的KRAS突变的“激活态”（ON态）而设计，可实现对肿瘤的完全靶点覆盖。这些特性有望转化为同类最优的安全性和疗效。KRAS驱动突变存在于超过20%的转移性癌症患者中，其中多数见于非小细胞肺癌（NSCLC）、胰腺导管腺癌（PDAC）和结直肠癌（CRC）。 Alterome首席医疗官Andrew Chi博士表示：“通过这项试验，我们希望为众多仍未得到充分治疗的KRAS驱动型癌症患者带来突破性疗法。临床前研究已表明，ALTA3263具备解决这一重大未满足医疗需求、改善患者预后的潜力。” NEXT Oncology创始人、ALTA3263Ⅰ/Ⅰb期临床试验主要研究者Anthony Tolcher博士（FRCPC）表示：“尽管KRAS突变癌症的治疗已取得一定进展，但我们仍频繁遇到已用尽所有有效治疗方案、且承受当前疗法毒副作用的患者。我们很高兴能参与这项试验，期待ALTA3263能引领下一代KRAS靶向疗法，为患者带来更高疗效、更好耐受性和安全性的治疗选择。” 该Ⅰ/Ⅰb期、开放标签、剂量递增及多队列研究，旨在评估ALTA3263在携带KRAS突变的晚期不可切除或转移性实体瘤成人患者中的安全性、耐受性、药代动力学及初步临床活性（临床试验注册号：NCT06835569）。 关于ALTA3263 ALTA3263是一款非共价、口服生物利用度高、强效的KRAS亚型选择性双态（激活态/非激活态）抑制剂，设计用于靶向癌症中超过90%的KRAS驱动突变。尽管靶向KRAS非激活态（OFF态）的突变特异性KRAS抑制剂已展现出临床获益，但G12D、G12V等高发KRAS突变主要以激活态（ON态）存在，相关治疗需求仍未得到满足。ALTA3263对KRAS的抑制活性达皮摩尔至低纳摩尔级别，可同时靶向激活态和非激活态，且对KRAS的选择性显著高于HRAS和NRAS，有望实现良好的治疗指数。这些特性，加之优异的药代动力学和耐受性特征，使其能够实现完全、持续的靶点覆盖，从而抑制KRAS驱动型癌症。在临床前研究中，ALTA3263在多个KRAS突变模型中诱导了深度肿瘤消退，且在长期口服给药中表现出良好耐受性。相关数据已在2024年EORTC-NCI-AACR（ENA）研讨会上以口头报告形式公布。 需要本专利PDF文档，请关注本公众号并私信"26015385"即可。

“20.15亿美元，据我们统计，这是中国临床阶段小分子抗癌药金额最大的对外授权合作。”12月22日上午，加科思（HK01167，股价7.41港元，市值58.32亿港元）就最新宣布的围绕泛KRAS抑制剂JAB-23E73的BD（商务拓展）召开线上沟通会（以下简称沟通会）。 就在加科思召开沟通会的同时，其股价下跌超10%，而截至当日收盘，加科思股价跌幅定格在13.58%。 加科思此次的BD，无论是交易额，还是合作方阿斯利康在肿瘤药物领域的地位，都让看到这个合作消息的投资者感到期待。而且，这还是加科思今年宣布的首笔BD交易。 二级市场的反应，是否出乎加科思意料？在沟通会上，加科思董事长王印祥回应了《每日经济新闻》记者的这个问题。王印祥说，作为一家Biotech（生物科技公司），加科思关注二级市场，但是不能被“带节奏”，还是要沉下心认真把研发做好。 将获1亿美元首付款 《每日经济新闻》记者了解到，本次达成BD合作的JAB-23E73，是加科思开发的创新型泛KRAS抑制剂，旨在靶向多种KRAS突变亚型。 目前，该药物针对携带KRAS基因变异的晚期实体瘤患者的Ⅰ期临床试验已在中国和美国开展，未来将逐步拓展适应证至胰腺癌（PDAC）、非 小 细 胞 肺 癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）等KRAS突变相关实体瘤。 公开资料显示，KRAS是人类最常见的突变致癌基因，占全部患者比例约23%。在沟通会上，加科思方面提供了更详细的数据：按照癌种划分，32%的肺癌患者有相关突变，50%的结直肠癌患者有相关突变，而在胰腺癌患者中，有KRAS突变的占比高达88%。全球癌症患者中，有KRAS突变的年发病人数约270万人。 加科思本次合作的伙伴阿斯利康，就是在KRAS赛道持续下注的跨国药企代表。值得注意的是，KRAS长期被认为是“不可成药”的靶标，阿斯利康此前3次布局都以失败告终。 具体来看，2012年，阿斯利康从美国制药企业Ionis引入KRAS抑制剂AZD4785，2019年止步于Ⅰ期试验；之后内部开发KRAS G12C抑制剂AZD4625/AZD4747，无后续进展；2023年与中国公司祐森健恒（Usynova）签署 KRAS G12D项目UA022全球独家许可权益，2400万美元首付款，总金额4亿美元，目前已停止入组。 加科思正是阿斯利康第四次下注的合作方。根据协议条款，在本次合作中，加科思将获得1亿美元的首付款，并有资格额外获得最高达19.15亿美元的开发及商业化里程碑付款，以及在中国以外市场实现的净销售额分级特许权使用费。阿斯利康将负责JAB-23E73在中国以外市场的所有临床开发、注册申报和商业化活动。 王印祥表示，公司在本次合作中获得的资金将纳入公司统一预算，90%以上用于研发，根据各项目进展分配，支撑下一代药物研发。此前，加科思难以全面铺开多适应证、一线联用临床试验，与阿斯利康合作后，有望加快全球开发节奏，并同时推进多个适应证的一线、二线单药和联用临床。 董事长回应股价波动 那么，在泛KRAS赛道，加科思处于什么位置？ 据加科思方面介绍，按照技术路线划分，进入临床阶段的泛KRAS抑制剂主要有两类，一类是以美国Revolution Medicines公司为代表，它开发的是分子胶（H/N/ KRAS抑制剂）药物；另一类则以加科思为代表，开发的是小分子（KRAS抑制剂）药物。 《每日经济新闻》记者了解到，目前，选择第二种技术路线的药企数量更多，按照布局时间早晚排序包括加科思、礼来、百济神州、Alterome、BridgeBio、辉瑞等。从泛KRAS进临床的专利申请数量及时间看，加科思均占优势。 不过，与其他靶点相比，KRAS还处于开发早期。以EGFR（表皮生长因子受体）靶点为例，2002年，第一代EGFR抑制剂上市，直到今天业内仍在迭代第三、四代药物，印证了一个靶点需要20年的持续开发。而全球首个直接靶向KRAS蛋白的小分子药物的获批时间，是在2021年5月。 此外，KRAS G12C赛道的竞争非常激烈。公开资料显示，截至目前，全球已有5款KRAS抑制剂获批上市，且全部针对KRAS G12C突变，其中国外厂商为安进、百时美施贵宝，国内厂商为加科思、劲方医药、益方生物，且三家国内企业都没有选择独立销售，而是将产品授权给国内大药企负责商业化事宜。 对于加科思股价的变动，在沟通会上，王印祥进行了回应。他告诉《每日经济新闻》记者，二级市场的影响因素非常复杂，并非单一因素导致。他还列举了几个因素：香港18A市场成立仅7年，对生物科技公司认知尚不成熟；2021年以来，以南下资金为主，更关注短期操作，而此前美元基金侧重长期价值；公司股价年初至今已大幅反弹，投资者有资金“落袋为安”的需求；受公共假期影响，美元基金交易活跃度下降等。 “作为一家Biotech，我们关注二级市场，但是不能被带节奏，还是要沉下心来认真地把研发做好。”王印祥表示，其团队更关注技术的进步，以及如何将科技应用到产品研发中。在他看来，中国的生物制药不能再走“大而全”的老路，必须得在某一个专业方向上做到全球最好，“这是长期的价值”。 每日经济新闻

12月21日晚间，加科思公告，其与阿斯利康已订立许可与合作协议，以开发及商业化泛KRAS抑制剂JAB-23E73。图：视觉中国　　【财新网】创新药企加科思（01167.HK）就一款处于临床I期的小分子肿瘤药与跨国药企阿斯利康达成授权交易，首付款1亿美元，未来达成若干开发、监管及商业里程碑后的潜在付款最高19.15亿美元。　　12月21日晚间，加科思公告，其与阿斯利康已订立许可与合作协议，以开发及商业化泛KRAS抑制剂JAB-23E73。JAB-23E73成功商业化后，加科思还有权获得基于净销售额计算的分层特许权使用费。　　在中国（不包括港澳台）以外的全球范围，阿斯利康获得JAB-23E73的研究、开发、注册、制造及商业化权益，并须根据许可及合作协议负责与其进一步开发及商业化相关的所有成本及活动。　　国内权益方面，加科思与阿斯利康将进行联合开发及共同商业化合作，活动及成本由双方共同承担。　　12月22日加科思线上沟通会中，董事长兼联席CEO（首席执行官）王印祥表示，泛KRAS抑制剂领域，后续竞争“主要是全球开发能力的竞争和未来商业化的竞争。”他透露，在选择交易对象时，“也是看中了阿斯利康在全球的资源和投入规模”。　　作为头部跨国药企，阿斯利康肿瘤药管线布局丰富，擅长商业化。2024财年，阿斯利康肿瘤部门收入同比增长21%，在其总收入中占比达到41%。　　王印祥表示，相较于二线治疗适应证，泛KRAS抑制剂在商业上更大的市场在一线适应证，但一线用药研究中，泛KRAS抑制剂需要与其他药物联用，如ADC（抗体偶联药物）、肿瘤免疫治疗药物等，阿斯利康管线中已经有相关产品。　　通常，一线治疗是指确诊后首次采用的标准治疗方案，二线治疗方案则在一线治疗失败或耐药后采用。“我们非常理解（JAB-23E73）这个产品需要跟一个大型的制药公司、有很多的内部管线能够做联合用药的公司（合作），直接去开发一线适应证。”王印祥透露，这也是加科思曾经拒绝一些美国的小型生物制药公司，最终与阿斯利康合作的原因。“最难成药”靶点下一程　　JAB-23E73目前已在中国和美国开展针对携带KRAS基因变异的晚期实体瘤患者的I期临床试验。KRAS属于RAS基因家族，其突变与人类癌症相关。有研究人员将KRAS基因比喻成在肿瘤细胞生长以及血管生成等过程中，在信号传导通路中起到调控作用的“开关”。正常的KRAS基因可以抑制肿瘤细胞生长，而突变后的KRAS基因会持续刺激细胞生长，打乱生长规律，从而导致肿瘤的发生。　　KRAS靶点以难成药著称。上世纪80年代，KRAS就已被科学家发现，但直至2021年，安进公司KRAS G12C抑制剂Sotorasib获得FDA（美国食品药品监督管理局）批准，才有了首款KRAS靶向药物问世。G12C是KRAS突变的一个亚型，其他主要亚型还包括G12D、G12V等等。泛KRAS抑制剂则可以覆盖多种突变亚型。　　加科思方面引用相关研究介绍，约23%—25%的恶性肿瘤中存在KRAS突变。在肺癌、结直肠癌、胰腺癌中，KRAS突变率分别是32%、50%、88%。这些癌种也是JAB-23E73未来逐步拓展适应证的方向。　　即使难成药，KRAS也逐渐成为肿瘤药物研发的热门赛道之一。2012年起，阿斯利康也多次“出手”布局KRAS相关管线，但截至目前或停止推进，或无后续进展。　　全球范围内，目前共5家药企已有KRAS G12C抑制剂获批，分别是海外的安进、百时美施贵宝（BMS），中国的劲方医药（2595.HK）、益方生物（688382.SH）和加科思；泛KRAS抑制剂则尚未有产品获批，美国创新药企Revolution进展最快，其RMC-6236针对胰腺癌二线适应证的临床试验已进入III期。　　王印祥表示，相较于KRAS G12C抑制剂，泛KRAS抑制剂可以覆盖更多患者，前者的上市主要是从技术上“打开了一个窗口”，为研究泛KRAS抑制剂“提供了非常好的技术基础。”　　目前，进入临床研究阶段的泛KRAS抑制剂有两种技术路线。一是采用分子胶技术，即Revolution的RMC-6236；二是小分子，加科思在这一技术路线中进展领先，2024年9约进入临床I期；礼来、百济神州、Alterome、BridgeBio、辉瑞等也在这一方向布局。　　两种技术路线谁更好，学界和工业界尚无定论。目前，分子胶技术路线开发较快，已有一些关键数据披露，小分子泛KRAS抑制剂则仍有待更多数据读出。王印祥介绍，从目前已披露结果中能够看出，相比而言，安全性方面，小分子泛KRAS抑制剂皮肤毒性发生率更低；另外，从生产角度，化学小分子合成成本低于分子胶，“生产成本至少是分子胶的1/20左右。”股价反跌　　交易披露后，12月22日，加科思股价低开并弱势震荡，收盘报7.83港元/股，跌幅13.58%。12月23日，其股价继续走跌，截至发稿跌超5%。　　多名医药投资人及行业人士曾向财新表示，在创新药BD（商务拓展）中，头部跨国药企被视为最好的一类交易对象。加科思方面则介绍，据其统计，这是“中国临床阶段小分子抗癌药金额最大的对外授权合作”。　　有市场声音认为加科思本次交易首付款金额不及预期。王印祥回应称，从过往案例统计看，一般而言，首付款占交易总额比例3%—8%是相对常规水平，加科思本次交易1亿美元首付款在总金额中占比约5%，“基本上也属于一个中间偏上的首付（比例）”。　　在肿瘤药领域，近年来“天价交易”集中在大分子赛道。例如已有多家跨国药企出手的PD-1/VEGF双抗，因已有同靶点产品获批上市验证疗效潜力，“双抗+ADC”管线协同吸引跨国药企布局，加之该领域来自中国药企的多条管线已推进至临床II/III期，2025年内，三生制药和辉瑞等代表性交易引发资本市场及医药行业高度关注。　　王印祥提到，在小分子肿瘤药领域，情况则有所不同，“这几年其实并没有大的授权案例，不要说在中国，全球都没有。”　　创新药交易中，金额和首付款比例通常随着临床研究阶段推进、关键数据读出而提升。王印祥认为，JAB-23E73的I期临床还没有完成，在此阶段达成首付款1亿美元、总额20亿美元的交易，放在全球来看，是“超过均值偏上“水平。　　尚未有其他中国泛KRAS抑制剂管线达成对外授权，交易对价难以直接对比。在其他小分子肿瘤药物中，2025年1月，英矽智能一款AI辅助发现的临床前候选小分子药物以2000万美元、逾5.5亿美元交易总额授权给美纳里尼。　　2023年，和黄医药与武田就呋喹替尼在中国以外的全球权益达成交易，获得4亿美元首付款、后续至高可达7.3亿美元的潜在里程碑付款，以及基于呋喹替尼海外净销售额的特许权使用费，这笔交易刷新中国小分子创新药出海的首付金额纪录。当时，这款口服小分子VEGFR抑制剂已在国内获批，交易达成后，呋喹替尼于2023年11月获FDA批准结直肠癌三线适应证，进入美国市场。凭借在全球进展靠前的泛KRAS抑制剂管线，在美股上市的Revolution目前总市值则已超过150亿美元。　　结合港股市场环境、近期部分生物技术公司股价波动趋势等综合因素，对加科思公布交易消息后可能的股价表现，王印祥表示，公司已有一定预期，但“更关注的是技术的进步。”　　2020年12月，加科思在成立5年后以“18A”条款登陆港股市场，发行价14港元/股。2021年2月，这家深耕KRAS赛道、以“核心项目全球前三”为目标的创新药企，股价最高曾达到25港元/股，总市值超过185亿港元。此后，创新药行情步入寒冬，加科思股价在2024年跌至不足2港元/股。　　2025年，港股创新药行情启动，加科思股价自低位反弹。9月底，加科思发布公告披露，7月至9月期间，王印祥及一致行动人累计增持公司股票1105.87万股，增持金额近1亿港元。