Kunshan Pengji Kaifeng Biotechnology Co., Ltd.

美国时间12月13日，Vertex Pharmaceuticals（以下简称Vertex）股价一天暴涨13%，市值超1000亿美元，药企千亿美元俱乐部再添新成员。Vertex市值的飙升主要得益于其VX-548慢性疼痛药物获得了较好的临床数据。镇痛药一直是一个热门赛道，有广泛的需求和巨大的市场潜力，并且受到政府重视。为人熟知的阿片类镇痛药物暴露出许多问题，使得非阿片类镇痛靶点受到重视和发展。VX-548的积极结果，为新型镇痛药带来了希望的曙光。热门赛道产品和需求不匹配镇痛一直以来都是一个热门赛道，据Mordor Intelligence2023年的市场研究报告，2023年全球疼痛管理市场的规模预计为754亿美元，预计到2028年将达到900亿美元。所谓痛觉，是指身体组织受到实际或者潜在破坏所产生的感觉，并且其常常伴有不愉快的情绪或身体症状，它是机体的一种自我保护机制，也是临床上的常见症状之一。对于镇痛，面临广泛的临床需求。另一方面，尽管有着多种疼痛管理的药物和治疗方法，但仍有许多患者的疼痛没有得到有效缓解。因此，对于更有效、更安全的疼痛治疗方法，患者需求迫切，因而颇具市场潜力，特别是创新疗法和新型药物，都有机会占领市场。同时，政府对于慢性疼痛和镇痛药物滥用问题的关注，也使得该赛道颇受重视。这里所说的镇痛药，特指对中枢神经系统中痛觉传导通路有着针对性的作用效果，从而起到缓解疼痛效果的药物。也就是说，这类药物必须是作用于中枢神经系统中的靶点，而非“直接解决或缓解导致疼痛产生的病因”的药物，或是以麻醉药为代表的“非选择性地全面抑制了中枢神经系统活动”的药物。阿片类药物是中度和重度疼痛的主流缓解药物，它的核心作用机制是通过与阿片受体结合，减少疼痛信号的传递和感知，对中枢和外周神经系统起到疼痛缓解作用。比较常见的受体包括μ受体、κ受体、δ受体以及伤害感受性阿片类肽受体（NOP）等，这些都是临床上缓解中重度疼痛最常用的镇痛靶点。另一方面，人体内并不仅仅只有痛觉传导通路上存在着阿片受体，在中枢神经系统中的其他部位也存在着阿片受体，因此在使用阿片类药物后会同时激动其他部位的阿片受体，从而产生其他副作用如便秘、呼吸抑制和成瘾。尤其因为成瘾性的关系，使其被重点管控，基数众多的神经性疼痛、急性痛、慢性痛患者，他们的临床需求并不能得到满足。此外，阿片类药物的耐受性也是一个问题，长期使用需要增加剂量。美国国会联合经济委员会2022年发表报告指出，滥用阿片类药物给美国造成近1.5万亿美元损失，约占当年国内生产总值的7%。《柳叶刀》杂志曾预测，伴随着甲苯噻嗪和阿片类药物混用的兴起，如果不采取新措施，从2020年到2029年累计将有约122万美国人死于过量服用阿片类药物。虽然阿片类药物镇痛效果极佳，但暴露出的诸多问题也使得临床上对于非成瘾性、特定性、更少副作用以及更长效的新型镇痛的需求非常强烈。在巨大的市场吸引之下，很多制药公司正在积极开发新一代的镇痛药产品。VX-548率先冲线Nav1.8抑制剂VX-548到达主要终点，关键试验即将展开。研究发现，疼痛信号传导依赖于细胞膜上的电压门控钠离子通道(Nav)，抑制异常的钠离子通道活动、开发Nav抑制剂有助于疼痛的治疗、缓解。Nav家族存在9种亚型，除Nav1.8与Nav1.9仅分布于外周神经元中外，其他亚型均广泛分布于交感神经元、心肌细胞、骨骼肌、中枢神经系统等，抑制这些亚型会导致一些副作用。正因为不参与中枢神经相关活动，所以他们不会存在类似阿片类药物的成瘾性问题，也不会对运动功能产生影响。因此，目前的研究主要针对Nav1.8和Nav1.9钠通道蛋白展开。美国时间12月13日，Vertex宣布其选择性NaV1.8抑制剂VX-548治疗疼痛性糖尿病外周神经病变（DPN）患者的2期剂量范围研究获得积极结果。该研究的主要终点是使用标准疼痛评估数字疼痛评级量表（NPRS）评估服用VX-548的DPN患者12周平均每日疼痛强度的基线变化。临床试验将患者随机分为四个治疗组：VX-548每天69毫克（高剂量）、46毫克（中剂量）、23毫克（低剂量），和普瑞巴林（Pregabalin）参考组100毫克，每天三次（TID），持续12周。VX-548临床试验数据，图片源于企业官网数据显示，从用药的第一周开始，所有VX-548剂量组患者的平均疼痛较基线持续减轻，疼痛持续减轻直至第5周，并在整个治疗期间保持镇痛效果，此外，所有VX-548治疗组均显示疼痛较基线有统计学和临床意义的减轻。高、中和低剂量下在第12周NPRS平均变化分别为-2.26、-2.11和-2.18。同时，第12周活性对照药物普瑞巴林组的NPRS较基线的平均变化则为-2.09。次要终点和其他终点分析也支持该试验的主要终点结果。在响应者分析中，与基线相比，所有剂量组中有超过30%接受VX-548治疗患者实现了超过50%的NPRS值的减少，中剂量和高剂量组中有超过20%的患者在第12周NPRS每周平均比基线减少了超70%。在普瑞巴林参考组中，与基线相比，有22%的患者在第12周时NPRS每周平均值降低超50%，有10%的患者降低超70%。在长达12周的治疗中，VX-548通常具有良好的耐受性。大多数不良事件为轻度或中度，未发生与VX-548相关的严重不良事件。在接受VX-548治疗的患者中，相关不良事件发生率为14.5%，而在接受普瑞巴林治疗的患者中为27.8%。Vertex计划与监管机构讨论后将VX-548推进至关键试验。目前，Vertex启动了VX-548在外周神经性疼痛中的第二次2期临床试验，这项试验将评估VX-548对于腰骶神经根病（LSR）患者的作用，LSR是由腰椎区域神经根受损或损伤引起的疼痛。此外，VX-548治疗急性疼痛的3期临床试验结果将于2024年第一季度公布。当下，最有效的镇痛药还是阿片类药物，可它的成瘾性等副作用使得临床使用上的管制非常严格，导致临床上存在明显的需求缺口，如果VX-548能够证明有路径去填补这一空缺，无疑将大大提振对于新型镇痛药物研发的信心。新一代镇痛药物研发现曙光今年8月，VX-548就曾登上过《新英格兰医学杂志》，显示对Nav1.8具有高度选择性（3万倍）。饶毅教授对此给出了高度评价：“这一结果，显示痛觉分子机理的基础研究已经在临床上初现曙光。这一曙光，是物理学家、生理学家、遗传学家、药理学家、临床医生前赴后继上百年研究的结果。如果这条路能够走下去，那么，不仅可以探讨特异性的化学药物，可能还有其他药物，包括基因编辑的可能性。”之所以能给出如此高的评价，在于过去几十年研究非阿片类镇痛药的过程中，始终难以突破的安全性这个节点，而安全性的关键又在于选择性。以镇痛药物研发的主流靶点离子通道为例，痛觉信号产生与传输过程中的众多离子通道为何不能成药？核心问题在于每种离子通道存在多种亚型，不同亚型之间分布与功能各异，可结构相似度又极高，要针对研发获得某一种特定亚型的离子通道拮抗剂难度极大。多年以来，研究已经证实通过阻断外周神经系统中动作电位的形成，来阻断痛觉信号传导实现镇痛是可行的技术路径，也探明了Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9对于痛觉信号传递的重要性，却苦于没有一款基于该机制研发出的药物。VX-548对于Nav1.8高达30000倍的亚型选择性，并选择性产生抑制效应，安全性方面表现良好，在提供更好镇痛效果的同时，可以避免成瘾等副作用。为未来开发基于离子通道的高选择性镇痛药物夯实了信心，也一扫之前VX-150和辉瑞的PF-04531083止步于临床2期的阴霾。目前，也有一些其他新型镇痛药物上市，都很注重安全性。如爱尔兰Elan公司研制的N-型钙通道阻滞剂齐考诺肽（Ziconotide），因其给药途径也称为鞘内齐考诺肽，是一种用于缓解严重和慢性疼痛的非典型镇痛剂。它的生物体来源为一种锥形海蜗牛体内的芋螺毒素肽，能够通过与N-型钙离子通道结合，抑制大脑和脊髓中的促伤害性神经化学物质，如谷氨酸、降钙素基因相关肽 (CGRP) 和P物质的释放，从而产生镇痛作用。今年9月，诺华引进的依瑞奈尤单抗注射液安默唯正式获批上市，这是国内首个批准的靶向作用于降钙素基因相关肽（CGRP）受体的全人源单抗，用于预防成人偏头痛。当自发性偏头痛发作时脑血管收缩，CGRP从颅内血管周围的三叉神经纤维中释放出来，与CGRP受体结合，引起脑膜炎症，表现为剧烈疼痛。依瑞奈尤单抗通过阻断CGRP与CGRP受体的结合，阻断疼痛传导，进而预防性治疗偏头痛。针对CGRP，国外研发热度较高，诺华、默沙东、礼来和辉瑞都有布局，国内仅有君实生物的JS010进入1期临床阶段。对于临床来说，没有成瘾作用的高效镇痛药是长期存在的需求，Nav1.8等新靶点的突破，或将帮助我们打开这扇尘封已久的大门。国内药企全面布局据智研咨询的数据，中国麻醉镇痛类药物的市场规模已从 2016年的 197.5亿元增长至 2022年的303.4亿元，麻醉药和镇痛药是其中最重要的两个细分领域，合计占据整个市场的80%以上。面对这样一条赛道，国内药企显然不会放过。12月初，海思科药业发布公告，自主研发的神经病理性疼痛治疗药物HSK36357 IND获得受理，之前其神经痛新药HSK16149胶囊新适应症申报上市并获得受理。HSK16149是一种电压门控钙离子通道类新型镇痛药，该药用于糖尿病周围神经痛（DPNP）和带状疱疹后神经痛。今年6月的美国糖尿病协会（ADA）科学大会上，海思科公布了HSK16149在中国DPNP患者中有效性和安全性的多中心临床研究，取得了积极的结果，有望成为国内首个获批用于DPNP的治疗药物。除了新型镇痛药，对于阿片类药物的改进也是创新的一个方向。海思科的HSK-21542是一款外周选择性κ阿片受体激动剂，因其作用于外周不进入中枢、不通过血脑屏障所以成瘾性风险较低，避免了中枢作用的副作用，呕吐、便秘等不良反应发生率很低。对于Nav1.8抑制剂的研发，国内也有不少企业布局。如恒瑞医药的HRS-4800启动一项2期临床，用于阻生齿拔除术后镇痛的研究；上海济煜的JMKX000623，于2022年3月获批临床，同年5月，济民可信旗下子公司上海济煜与ORION达成合作，ORION获得该药大中华区以外的开发、生产及商业化权利，首付款超1亿元；海博为药业的HBW-004285也于今年4月在国内获批临床。广州费米子科技与健康元药业于今年11月签署协议，将其自主开发的镇痛新药FZ008-145在大中华区的独家权益授予上市公司健康元。FZ008-145是一款高选择性第二代Nav1.8抑制剂，目前已获得5项POC验证临床数据。今年10月，FZ008-145已向CDE递交IND申请。其他包括明慧医药、彭济凯丰也处于临床前阶段。此外，神经生长因子抗体（NGF）抑制剂单克隆抗体也是一个布局方向。研究发现注射神经生长因子受体（NGF）会引起非炎性、持久的热痛觉过敏和机械性痛觉过敏，同时在多种神经病理性疼痛的动物模型神经系统中均出现NGF水平增高的现象。因此开发出的单克隆NGF抗体可以通过选择性靶向结合并抑制NGF发挥镇痛作用。之前，辉瑞的Tanezumab、强生的Fulranumab和再生元的Fasinumab先后因安全性问题而终止，不过国内一些药企并未就此放弃。达石药业的DS002是国内首款靶向NGF的单克隆抗体药物，在公布的1期临床试验结果中显示其有良好的安全性。未名医药的SMR7694于2021年3月在国内获批临床，用于治疗骨关节炎痛。泰诺麦博生物的TNM009于今年4月获批临床，用于治疗癌痛（包括骨转移癌痛），在临床前体内药效研究中也表现出良好的镇痛效果和安全性。目前，全球中度及重度疼痛还是以阿片类药物为主，这些药物普遍存在安全性和耐受性问题，临床和市场都在期待新药的加入。2024年第一季度，VX548将有3个关于急性疼痛的临床3期将公布，如能取得优异结果，镇痛药市场或将迎来大变局。* 参考资料：● https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-announces-positive-results-phase-2-study-vx-548-treatment● https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-announces-publication-vx-548-positive-phase-2-proof● https://mp.weixin.qq.com/s/jOR90PvSVN4UhlhRV7OzIg*封面图片来源：123rf近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

小核酸药物是指能利用siRNA 、miRNA及反义核酸（ASO）等核酸小分子特异性地沉默疾病基因的表达，以治愈特定疾病的药物。小核酸药物主要分为siRNA 、miRNA 、ASO、小激活RNA（saRNA）、核酸适配体（aptamer）、转运RNA（tRNA）碎片、抗体核酸偶联药物（ARC）等。其中siRNA 是指双链RNA或发卡结构RNA 经核酸内切酶剪切后形成，在解旋酶作用下生成正义链和反义链，并形成RNA 诱导沉默复合体RISC，RISC将靶基因的mRNA 切割降解， 从而抑制靶基因的表达；siRNA药物主要通过RNAi 机制对靶基因进行调控。miRNA 是指前体miRNA 被转运到细胞质中， 核酸内切酶将其剪切成约为20-24 bp 的miRNA 双链。随后被载入RISC 中，一条单链miRNA 被降解，另一条成熟的单链miRNA 分子与靶mRNA 序列互补配对，调节基因的表达。ASO是指其mRNA 或其它RNA 互补的DNA 或RNA 分子，可以与mRNA 或者Pre-mRNA特异性的互补结合，抑制该mRNA 的翻译或引起mRNA 的降解，调节蛋白的表达及细胞的生长、分化等，从而起到治疗疾病的作用。Aptamer 是人工合成的短单链DNA或者RNA序列，其通过自身的三维构型与其标靶，如蛋白质、细胞、病毒等实现特异性结合。 小核酸药物的优势是特异性靶向多个基因从而治疗疾病，可干涉细胞的增殖、血管生成、转移、化疗抗性等，这些优势使得小核酸药物被开发用于包括肿瘤、多种罕见病如肌萎缩性脊髓侧索硬化、杜氏肌营养不良、脊髓性肌萎缩、病毒性疾病、肾脏疾病、心血管疾病等。相比抗体药，核酸药物研发阶段不需要进行复杂蛋白修饰和CMC开发（工艺和质量控制），生产阶段制备工艺相对简单，不需要大规模哺乳动物细胞发酵和蛋白纯化，具有候选靶点丰富、研发周期短、药效持久、临床开发成功率高等优势。小核酸药物从转录后水平进行治疗，能针对难以成药的特殊蛋白靶点实现突破，有望攻克尚无药物治疗的疾病包括遗传疾病和其他难治疾病；具备针对“不可靶向”、“不可成药”疾病开发出治疗药物的巨大潜力，有望形成继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第三次浪潮。 由于小核酸药物是基于RNA 结构进行设计的，人体内有很多水解RNA的酶，因此在人的循环系统中，小核酸药物非常容易被水解掉，稳定性不足；另外一方面，小核酸药物虽然能够精确的通过碱基互补配对识别靶序列，但是由于小核酸药物是带有负电荷的核酸大分子，很难通过细胞膜进入细胞内部发生作用，并且也不具有对特定组织或者细胞的靶向能力，因此小核酸药物的给药方式和载体，对于小核酸药物的成败具有决定性影响；同时，小核酸药物的毒副作用也不容小觑，比如正义链与同源基因进行配对使得同源基因表达沉默，引发正义链介导的脱靶效应，或者小核酸药物引发体内免疫反应等。现今可以针对小核酸药物的缺陷，研发出很多改良技术。 一、最新研究进展 1、据不完全统计，全球目前在研的小核酸药物近500种，其中获批上市14种药物，2021年销量超过25亿美元。 2、根据灼识咨询数据，预计到2025 年全球小核酸药物销售额将突破100 亿美元，其中RNAi 疗法凭借其较为显著的效果有望能够实现快速增长，到2025 年预计将达到55 亿美元，复合增速达到73%。 3、在研究企业上，按药物数量依次是Ionis Pharmaceuticals（92）、Alnylam Pharmaceuticals（34）、Arrowhead Pharmaceuticals（25）、Sarepta Therapeutics（19）、Sirnaomics（17）、ProQR Therapeutics（16）、Roche（12）、Dicerna Pharmaceuticals（11）、AstraZeneca（11）、Biogen（10）；此外，国内企业瑞博生物、先导生物、齐鲁、天龙医药、海昶生物、吉玛基因、腾盛博药、彭济凯丰均在该领域进行布局。 4、在适应症上，以肿瘤的研究数量最多，还包括眼科疾病、代谢疾病、高脂血症、乙型肝炎、假肥大性肌营养不良、非酒精性脂肪性肝病、心脏病、肌萎缩侧索硬化症、囊性纤维化等。 5、将目前处于II/III期临床以上阶段的药物统计如下： 二、重点药物介绍 1、Biogen&Ionis：诺西那生 诺西那生（nusinersen）是由Biogen和 Ionis 制药联合开发的一种ASO，目前已在全世界包括中国的40多个国家地区获批上市，用于治疗儿童和成人的脊髓性肌萎缩症（SMA）。诺西那生通过改变SMN2基因的剪接，增加全功能性SMN蛋白的生产，通过鞘内注射给药，可以直接将药物输送到脊髓周围的脑脊液中，从而改善运动功能、提高生存率，改变SMA的疾病进程。在临床试验项目中，诺西那生钠显示出了良好的获益风险比，最常见的不良反应是呼吸道感染和便秘。ASO给药后出现凝血异常和血小板减少，包括急性重度血小板减少。患者可能增加出血并发症的风险。SMA是一种罕见的遗传性神经肌肉疾病，以脊髓和下脑干中运动神经元的丢失为特征，从而导致严重的、进行性肌肉萎缩和无力；如果不进行治疗，大多数患有较严重疾病类型（SMA I型）的婴儿在没有呼吸干预的情况下，无法活到两岁。 2、Alnylam&Sanofi：Patisiran Patisiran（Onpattro ）是全球第一款RNAi药物，由Alnylam和Sanofi联合开发，用于治疗遗传性甲状腺素介导的淀粉样变性的多发性神经病（hATTR）。Onpattro将siRNA包裹在脂质纳米颗粒中，在输注治疗中将药物直接递送至肝脏，通过与编码异常甲状腺素蛋白(TTR)的mRNA相结合，阻止TTR的产生。根据2021年发表于Neurology上的文章，使用Olink Explore蛋白组平台，对使用patisiran的受试者进行检测，通过对上千种生物标志物的系统分析，最终发现一个新型的蛋白标志物Nlf可用于监控hATTR疾病进展和药物治疗响应；同时，Olink PEA技术发现的心脏健康相关的生物标志物NT-ProBNP与APOLLO临床试验中阳性标志物一致。hATTR是由基因突变引起的，这种突变会影响体内TTR的功能。TTR蛋白主要在肝脏中产生，是维生素A的载体。当TTR发生突变时，人体内会积累异常的淀粉样TTR(ATTR)，对人体器官和组织(如周围神经和心脏等)造成损伤，引发难以治疗的外周感觉神经病变、自主神经病变或心肌病。 3、Sarepta Therapeutics：依特立生 依特立生（eteplirsen 、Exondys51）是由Sarepta Therapeutics 开发的ASO药物，是FDA目前唯一批准的治疗杜氏肌营养不良（DMD）药物。Exondys 51靶向抗肌萎缩蛋白mRNA前体的剪接过程，旨在引入外显子51跳跃（exon 51 skipping），生成截短但仍具有功能的抗肌萎缩蛋白。Exondys 51的获批是基于其在临床试验中达到了多项生物学终点，包括正确完成外显子跳跃的RNA生成水平，抗肌萎缩蛋白的表达，及肌肉强度的增加。据统计，约有13%的DMD患者携带的基因突变适合外显子51跳跃疗法。 4、Nippon Shinyaku：维托拉生 维托拉生（viltolarsen）是日本新药株式会社开发的一种ASO药物，于2020 年 3 月在日本获批上市，用于治疗DMD。维托拉生通过跳过外显子 53，使部分患者 DMD 基因的移框缺失变为同框缺失，以减轻症状（尽量接近 BMD的外在表现）。2021年8月，CDE 宣布将维托拉生纳入优先审评审批，用于肌营养蛋白的基因缺失经验明可通过 53 号外显子跳跃治疗的杜氏肌营养不良。目前，公司针对 4-8 岁、具有独立行走能力的DMD男童，正在开展一项为期 48 周的随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心临床试验，旨在探究维托拉生在研究群体中的疗效、安全性和耐受性。 5、Arrowhead：ARO-APOC3 ARO-APOC3是由Arrowhead一款靶向APOC3 mRNA的RNAi疗法，通过沉默APOC3的表达，来降低有害脂蛋白指标（即TG和VLDL水平），提升“好”胆固醇HDL的水平。ARO-APOC3正在被开发用于治疗高甘油三酯血症（HTG）、严重高甘油三酯血症 (sHTG) 和家族性乳糜微粒血症综合征 (FCS) 。在2021年11月公布的数据显示，4例FCS患者在接受ARO-APOC3治疗后，APOC3平均降低98%，甘油三酯（TG）平均减少91%，并且耐受性总体良好。此外，25例高甘油三酯血症的非FCS患者在ARO-APOC3治疗后，疗效和安全性结果与4例FCS患者类似。 6、Sylentis：Tivanisiran Tivanisiran是Sylentis公司开发的一种瞬时电位通道香草醛亚型-1 (TRPV1)的siRNA基因疗法，角膜受三叉神经的传入纤维支配，其中TRPVI1蛋白在这一过程中充当疼痛传感器，其受体与应激产生的炎症和纤维增生有关。目前处于III期试验，是开发得最快的针对神经性疼痛干眼症的siRNA疗法。

小核酸药物是指能利用siRNA 、miRNA及反义核酸（ASO）等核酸小分子特异性地沉默疾病基因的表达，以治愈特定疾病的药物。小核酸药物主要分为siRNA 、miRNA 、ASO、小激活RNA（saRNA）、核酸适配体（aptamer）、转运RNA（tRNA）碎片、抗体核酸偶联药物（ARC）等。其中siRNA 是指双链RNA或发卡结构RNA 经核酸内切酶剪切后形成，在解旋酶作用下生成正义链和反义链，并形成RNA 诱导沉默复合体RISC，RISC将靶基因的mRNA 切割降解， 从而抑制靶基因的表达；siRNA药物主要通过RNAi 机制对靶基因进行调控。miRNA 是指前体miRNA 被转运到细胞质中， 核酸内切酶将其剪切成约为20-24 bp 的miRNA 双链。随后被载入RISC 中，一条单链miRNA 被降解，另一条成熟的单链miRNA 分子与靶mRNA 序列互补配对，调节基因的表达。ASO是指其mRNA 或其它RNA 互补的DNA 或RNA 分子，可以与mRNA 或者Pre-mRNA特异性的互补结合，抑制该mRNA 的翻译或引起mRNA 的降解，调节蛋白的表达及细胞的生长、分化等，从而起到治疗疾病的作用。Aptamer 是人工合成的短单链DNA或者RNA序列，其通过自身的三维构型与其标靶，如蛋白质、细胞、病毒等实现特异性结合。小核酸药物的优势是特异性靶向多个基因从而治疗疾病，可干涉细胞的增殖、血管生成、转移、化疗抗性等，这些优势使得小核酸药物被开发用于包括肿瘤、多种罕见病如肌萎缩性脊髓侧索硬化、杜氏肌营养不良、脊髓性肌萎缩、病毒性疾病、肾脏疾病、心血管疾病等。相比抗体药，核酸药物研发阶段不需要进行复杂蛋白修饰和CMC开发（工艺和质量控制），生产阶段制备工艺相对简单，不需要大规模哺乳动物细胞发酵和蛋白纯化，具有候选靶点丰富、研发周期短、药效持久、临床开发成功率高等优势。小核酸药物从转录后水平进行治疗，能针对难以成药的特殊蛋白靶点实现突破，有望攻克尚无药物治疗的疾病包括遗传疾病和其他难治疾病；具备针对“不可靶向”、“不可成药”疾病开发出治疗药物的巨大潜力，有望形成继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第三次浪潮。由于小核酸药物是基于RNA 结构进行设计的，人体内有很多水解RNA的酶，因此在人的循环系统中，小核酸药物非常容易被水解掉，稳定性不足；另外一方面，小核酸药物虽然能够精确的通过碱基互补配对识别靶序列，但是由于小核酸药物是带有负电荷的核酸大分子，很难通过细胞膜进入细胞内部发生作用，并且也不具有对特定组织或者细胞的靶向能力，因此小核酸药物的给药方式和载体，对于小核酸药物的成败具有决定性影响；同时，小核酸药物的毒副作用也不容小觑，比如正义链与同源基因进行配对使得同源基因表达沉默，引发正义链介导的脱靶效应，或者小核酸药物引发体内免疫反应等。现今可以针对小核酸药物的缺陷，研发出很多改良技术。一最新研究进展1、据不完全统计，全球目前在研的小核酸药物近500种，其中获批上市14种药物，2021年销量超过25亿美元。2、根据灼识咨询数据，预计到2025 年全球小核酸药物销售额将突破100 亿美元，其中RNAi 疗法凭借其较为显著的效果有望能够实现快速增长，到2025 年预计将达到55 亿美元，复合增速达到73%。全球RNAi 药物的市场规模3、在研究企业上，按药物数量依次是Ionis Pharmaceuticals（92）、Alnylam Pharmaceuticals（34）、Arrowhead Pharmaceuticals（25）、Sarepta Therapeutics（19）、Sirnaomics（17）、ProQR Therapeutics（16）、Roche（12）、Dicerna Pharmaceuticals（11）、AstraZeneca（11）、Biogen（10）；此外，国内企业瑞博生物、先导生物、齐鲁、天龙医药、海昶生物、吉玛基因、腾盛博药、彭济凯丰均在该领域进行布局。4、在适应症上，以肿瘤的研究数量最多，还包括眼科疾病、代谢疾病、高脂血症、乙型肝炎、假肥大性肌营养不良、非酒精性脂肪性肝病、心脏病、肌萎缩侧索硬化症、囊性纤维化等。5、将目前处于II/III期临床以上阶段的药物统计如下：二重点药物介绍1、Biogen&Ionis：诺西那生诺西那生（nusinersen）是由Biogen和 Ionis 制药联合开发的一种ASO，目前已在全世界包括中国的40多个国家地区获批上市，用于治疗儿童和成人的脊髓性肌萎缩症（SMA）。诺西那生通过改变SMN2基因的剪接，增加全功能性SMN蛋白的生产，通过鞘内注射给药，可以直接将药物输送到脊髓周围的脑脊液中，从而改善运动功能、提高生存率，改变SMA的疾病进程。在临床试验项目中，诺西那生钠显示出了良好的获益风险比，最常见的不良反应是呼吸道感染和便秘。ASO给药后出现凝血异常和血小板减少，包括急性重度血小板减少。患者可能增加出血并发症的风险。SMA是一种罕见的遗传性神经肌肉疾病，以脊髓和下脑干中运动神经元的丢失为特征，从而导致严重的、进行性肌肉萎缩和无力；如果不进行治疗，大多数患有较严重疾病类型（SMA I型）的婴儿在没有呼吸干预的情况下，无法活到两岁。2、Alnylam&Sanofi：PatisiranPatisiran（Onpattro ）是全球第一款RNAi药物，由Alnylam和Sanofi联合开发，用于治疗遗传性甲状腺素介导的淀粉样变性的多发性神经病（hATTR）。Onpattro将siRNA包裹在脂质纳米颗粒中，在输注治疗中将药物直接递送至肝脏，通过与编码异常甲状腺素蛋白(TTR)的mRNA相结合，阻止TTR的产生。根据2021年发表于Neurology上的文章，使用Olink Explore蛋白组平台，对使用patisiran的受试者进行检测，通过对上千种生物标志物的系统分析，最终发现一个新型的蛋白标志物Nlf可用于监控hATTR疾病进展和药物治疗响应；同时，Olink PEA技术发现的心脏健康相关的生物标志物NT-ProBNP与APOLLO临床试验中阳性标志物一致。hATTR是由基因突变引起的，这种突变会影响体内TTR的功能。TTR蛋白主要在肝脏中产生，是维生素A的载体。当TTR发生突变时，人体内会积累异常的淀粉样TTR(ATTR)，对人体器官和组织(如周围神经和心脏等)造成损伤，引发难以治疗的外周感觉神经病变、自主神经病变或心肌病。3、Sarepta Therapeutics：依特立生依特立生（eteplirsen 、Exondys51）是由Sarepta Therapeutics 开发的ASO药物，是FDA目前唯一批准的治疗杜氏肌营养不良（DMD）药物。Exondys 51靶向抗肌萎缩蛋白mRNA前体的剪接过程，旨在引入外显子51跳跃（exon 51 skipping），生成截短但仍具有功能的抗肌萎缩蛋白。Exondys 51的获批是基于其在临床试验中达到了多项生物学终点，包括正确完成外显子跳跃的RNA生成水平，抗肌萎缩蛋白的表达，及肌肉强度的增加。据统计，约有13%的DMD患者携带的基因突变适合外显子51跳跃疗法。4、Nippon Shinyaku：维托拉生维托拉生（viltolarsen）是日本新药株式会社开发的一种ASO药物，于2020 年 3 月在日本获批上市，用于治疗DMD。维托拉生通过跳过外显子 53，使部分患者 DMD 基因的移框缺失变为同框缺失，以减轻症状（尽量接近 BMD的外在表现）。2021年8月，CDE 宣布将维托拉生纳入优先审评审批，用于肌营养蛋白的基因缺失经验明可通过 53 号外显子跳跃治疗的杜氏肌营养不良。目前，公司针对 4-8 岁、具有独立行走能力的DMD男童，正在开展一项为期 48 周的随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心临床试验，旨在探究维托拉生在研究群体中的疗效、安全性和耐受性。5、Arrowhead：ARO-APOC3ARO-APOC3是由Arrowhead一款靶向APOC3 mRNA的RNAi疗法，通过沉默APOC3的表达，来降低有害脂蛋白指标（即TG和VLDL水平），提升“好”胆固醇HDL的水平。ARO-APOC3正在被开发用于治疗高甘油三酯血症（HTG）、严重高甘油三酯血症 (sHTG) 和家族性乳糜微粒血症综合征 (FCS) 。在2021年11月公布的数据显示，4例FCS患者在接受ARO-APOC3治疗后，APOC3平均降低98%，甘油三酯（TG）平均减少91%，并且耐受性总体良好。此外，25例高甘油三酯血症的非FCS患者在ARO-APOC3治疗后，疗效和安全性结果与4例FCS患者类似。6、Sylentis：TivanisiranTivanisiran是Sylentis公司开发的一种瞬时电位通道香草醛亚型-1 (TRPV1)的siRNA基因疗法，角膜受三叉神经的传入纤维支配，其中TRPVI1蛋白在这一过程中充当疼痛传感器，其受体与应激产生的炎症和纤维增生有关。目前处于III期试验，是开发得最快的针对神经性疼痛干眼症的siRNA疗法。版权声明/免责声明本文为授权转载文章，版权归拥有者。仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正！衷心感谢！文中图片、视频为授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络根据CC0协议使用，版权归拥有者。任何问题，请与我们联系（电话：13651980212。微信：27674131。邮箱：contact@drugtimes.cn）。衷心感谢！推荐阅读FDA批准本维莫德启示录：我们真正需要的是敢为天下先的勇气和唐僧那样的意志品质！重磅传闻！制药巨擘默沙东正在评估收购ADC“学霸”Seagen的可能性。Seagen股价大涨！全票通过！FDA专家咨询委员会支持2款新冠mRNA疫苗婴幼儿适应症获批2022医保目录调整将至，3大亮点，为哪些药品带来了机会？又一个免疫治疗潜力靶点！法国biotech借此获得1.03亿美元投资，而国内药企，尚未布局...FDA两场专家咨询委员会后，蓝鸟生物和CRISPR的「股价」头对头变化...蛋白降解赛道新秀，Degron靠着分子胶库脱颖而出中国药企金榜题名！恒瑞加大国际化力度；传奇、艾博、原启、多禧、蔼睦、研健、迈杰也喜讯频传 | 药时代出海系列聊聊恒瑞——从恒瑞向左股价向右，到中国制药一哥大胆向前走！。。。【药时代恒瑞系列】高票通过！FDA专家咨询委员会首日，蓝鸟生物「闯关成功」，这次他们能缓过来吗？点击这里，欢聚药时代！