Click Therapeutics, Inc.

回顾药物发现的漫长历史，20世纪70年代以前的岁月虽不乏青霉素等光辉时刻，但在某种程度上仍带有“盲人摸象”的局限性。那时的科学家受限于自然进化的藩篱，只能在天然产物和随机突变中寻找治疗的契机。然而，随着20世纪70年代 生物技术革命 的爆发，一场从“发现”到“设计”的范式转移彻底改变了医药工业的格局。本文将深入剖析 重组DNA 、 PCR 、 基因测序 、 蛋白质组学 及 单克隆抗体技术 如何互为基石，共同构建起现代生物医药的宏伟大厦。 一、重组DNA与转染技术的诞生 在 1953年沃森和克里克 揭示 DNA三维结构 后的很长一段时间里，科学家们虽然看清了生命的“源代码”，却苦于手中没有编辑代码的“键盘”。直到20世纪70年代，这一僵局才被打破。 生物技术革命的基石，建立在对酶的掌控之上。早期的研究者在探索中发现了DNA聚合酶、连接酶以及逆转录酶，这些工具使得 DNA的合成与修饰 成为可能。然而，真正的突破点在于 限制性内切酶 的发现。这种酶被形象地称为“分子剪刀”，它能在DNA双链的特定位置进行精准切割，通过切割产生的“黏性末端”，使得不同来源的DNA片段能够像拼图一样被重新组合。 重组DNA技术原理 这一发现的意义在于，它赋予了人类上帝般的能力—— 跨物种的遗传物质转移 。 1972年 ，斯坦福大学的 彼得·洛班 （Peter Lobban）在其博士开题报告中极具前瞻性地提出，结合病毒生物学与DNA修饰技术，可能实现遗传物质的跨物种转移。这一设想迅速在1974年由斯坦利·N.科恩（Stanley N. Cohen）和赫伯特·W.伯耶 （Herbert W. Boyer）转化为现实，他们申请了著名的重组DNA专利，核心思想是：利用基因改造的微生物（如细菌）作为微型工厂，生产人类所需的蛋白质。 这项技术彻底颠覆了药物生产的逻辑。过去，我们要获取胰岛素，必须从屠宰场的牛胰腺中提取，纯度低且易引起过敏。而通过 重组DNA技术和转染技术 ，科学家可以将人类胰岛素基因导入细菌或细胞系中，让这些细胞源源不断地分泌高纯度的人源蛋白。 基因泰克 （Genentech）与 安进 （Amgen）等生物技术巨头的崛起，正是基于这一技术的商业化应用。重组人胰岛素 的上市，不仅宣告了生物药时代的来临，也验证了通过基因工程手段解决临床未满足需求的巨大潜力。 二、聚合酶链反应技术（PCR）的自动化之路 如果说重组DNA解决了“质”的问题，那么PCR技术则解决了“量”的瓶颈。在20世纪80年代以前，获取足够数量用于分析的DNA样本是一项耗时费力的苦差事。 2.1 寻找耐热的“复制机器” DNA复制的原理虽然简单——加热解链、引物结合、酶催化延伸，但在早期操作中，每经过一轮高温解链，普通的DNA聚合酶就会失活，研究人员不得不手动在每一轮循环中添加新的酶。这种低效的人工操作严重限制了DNA分析的普及。 转折点出现在对极端环境微生物的研究中。科学家在黄石公园的滚烫热泉中发现了一种名为水生栖热菌（Thermus aquaticus）的微生物，它进化出了一种能够在高温下保持活性的DNA聚合酶—— Taq聚合酶 。 聚合酶链反应（PCR）的循环机制 2.2 自动化的胜利 1983年，Cetus公司的凯瑞·穆利斯（Kerry Mullis）天才地将 Taq酶应用于PCR技术 ，开发出了自动化的热循环仪。这一技术的问世，使得DNA片段的扩增变得像复印文件一样简单。仅仅经过30个循环，原本微量的DNA就能被扩增10亿倍以上。 PCR技术的普及不仅加速了药物研发中的基因克隆过程，更引发了法医学（DNA指纹）、遗传病诊断以及传染病检测的革命。穆利斯也因此获得了1993年的 诺贝尔化学奖 ，这一殊荣实至名归，因为他将分子生物学的操作门槛从“手工作坊”提升到了“工业自动化”水平。 三、从桑格测序到人类基因组计划 拥有了制备和扩增DNA的能力后，科学家的野心进一步膨胀：我们能否读懂由A、T、C、G组成的生命天书？ 弗雷德里克·桑格（Frederick Sanger）是这一领域的灯塔。他先是提出了“加减法”测序，随后在1977年确立了更为经典的“ 链终止法 ”。 桑格法的核心在于使用 双脱氧核苷酸 （ddNTPs）。这些特殊的核苷酸缺少链延伸所需的3'-OH基团，一旦被整合进DNA链，复制就会立即终止。通过四个反应体系分别加入四种不同的ddNTPs，再结合凝胶电泳分离不同长度的片段，科学家就能像拼图一样读出DNA的序列。 随后的技术进步，特别是胡德（Hood）等人引入的荧光标记技术和自动化毛细管电泳，彻底淘汰了危险的放射性同位素，并将测序速度提升了数个数量级。 测序技术的成熟直接催生了生物学史上最宏大的工程—— 人类基因组计划（HGP） 。这是一场政府与商业资本的博弈与协作。 政府队： 由美国能源部（DOE）和国立卫生研究院（NIH）牵头，旨在建立人类基因组的完整图谱。 商业队： 以克雷格·文特尔（J. Craig Venter）创立的Celera Genomics为代表，试图通过“鸟枪法”测序更快地完成任务并寻求商业变现。 这场竞争最终在2001年画上句号，双方共同发表了人类基因组草图。但这仅仅是开始，随后流感嗜血杆菌、酵母、大肠杆菌、果蝇等模式生物的基因组相继被破译。 对于药物研发而言，基因组计划是一座巨大的金矿。它从根本上改变了靶点发现的逻辑——我们不再需要盲目筛选，而是可以通过基因数据挖掘潜在的疾病相关位点。然而，拥有了基因组数据，我们很快发现了一个尴尬的现实：基因并不直接等同于功能。 四、蛋白质组学的崛起 随着 依伐卡托（ivacaftor）、克唑替尼（crizotinib）等基于基因组信息开发的药物上市，人们意识到“后基因组时代”的挑战更为艰巨。基因只是蓝图，蛋白质才是执行生命功能的建筑工人和砖块。 左：依伐卡托；右：克唑替尼 细胞表型的多样性远超基因的数量。转录后的修饰、翻译后的加工、蛋白质之间的相互作用，这些动态的过程是静态的基因组无法描述的。因此， 蛋白质组学 应运而生。 蛋白质组学的发展依赖于两大核心技术的进步： 1. 分离技术： 从早期的双向凝胶电泳（2D-PAGE），发展到高效液相色谱（HPLC），实现了对复杂蛋白混合物的高效分离。 2. 鉴定技术： 电喷雾电离质谱（ESI-MS）的引入是革命性的。芬恩（John Fenn）发明的这项技术，使得大分子蛋白质能够被温和地离子化并进入质谱仪检测，而不会被打碎。 结合生物信息学数据库（如Yates开发的算法），科学家现在可以快速将质谱产生的海量数据与基因组数据库进行比对，从而精准鉴定蛋白质的身份。这让药物研发人员能够直观地比较健康与疾病状态下的蛋白表达差异，寻找真正的药物靶点。 五、单克隆抗体与杂交瘤技术 在生物技术革命的浪潮中， 单克隆抗体 （Monoclonal Antibodies, mAbs）无疑是最耀眼的明星之一。它实现了保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）在一个世纪前预言的“魔法子弹”——精准打击病灶而不伤害正常组织。 5.1 永生的细胞：杂交瘤技术 虽然F. M.波奈特的“克隆选择学说”早已指出每个B细胞只产生一种特异性抗体，但当时的技术还不足以创建稳定的可生成抗体的细胞系。 1975年，治斯·科勒（Georges Köhler） 和 瑟赛·米尔斯坦（César Milstein）通过一个巧妙的实验解决了这个问题：他们将短命但能产生抗体的 B细胞 与长寿但不能产生抗体的 骨髓瘤细胞 （癌细胞）融合。这种融合后的细胞—— 杂交瘤细胞 ，兼具了双亲的优点：既能像癌细胞一样在体外无限增殖，又能像B细胞一样分泌单一特异性的抗体。 杂交瘤技术流程图 5.2 从实验室到重磅炸弹 杂交瘤技术让抗体的规模化生产成为可能。然而，早期的鼠源性抗体在人体内会引发免疫排斥（HAMA反应）。随着基因工程技术的介入， 人源化抗体 （Humanized antibodies）乃至全人源抗体逐渐成为主流。 如今，单克隆抗体已成为制药皇冠上的明珠。从治疗乳腺癌的曲妥珠单抗（Herceptin），到治疗类风湿关节炎的 英夫利西单抗（Remicade），再到各类免疫检查点抑制剂，单抗药物凭借其极高的特异性和疗效，彻底改变了癌症和自身免疫疾病的治疗图景。这种临床价值的爆发，也直接转化为了惊人的商业价值。以自身免疫领域的标杆药物 英夫利西单抗（Infliximab）为例，据 摩熵医药数据库 收录的历年销售数据显示，该药物的全球累计销售额已超过 1000亿美元。 截图来源：摩熵医药数据库 六、大分子药物的黄金时代 生物技术革命并非孤立技术的堆砌，而是各种技术手段的有机融合。重组DNA、PCR、基因测序、杂交瘤技术，这些工具共同催生了一个全新的药物类别——生物制剂（Biologics）。 6.1 超越天然：融合蛋白的设计 科学家不再满足于模仿天然蛋白，而是开始通过 基因工程 创造自然界不存在的分子。例如，受体构建融合蛋白（Receptor construct fusion protein）技术，将受体的特异性识别结构域与免疫球蛋白（Ig）的Fc片段融合。 这种设计极其精妙：受体部分负责精准捕捉体内的致病因子（如炎症因子），而Fc片段则赋予了药物极长的半衰期和稳定性。阿巴西普（Orencia）和 阿柏西普（Eylea）就是此类设计的杰出代表，前者用于关节炎，后者用于眼底病变，均取得了巨大的临床成功。 6.2 产业格局的重塑 这一系列技术进步也重塑了全球医药产业的版图。曾经专注于小分子化学药的传统制药巨头（Big Pharma），为了不被时代抛弃，纷纷斥巨资收购生物技术公司（Biotech）。 罗氏 收购 基因泰克 、 赛诺菲 布局生物药，都是为了抢占这一高技术壁垒、高附加值的市场。 结语 回顾这短短几十年的历史，我们不禁感叹：如果缺乏上述任何一项生物技术的突破，现代药物发现都将寸步难行。 生物技术革命不仅提供了工具，更提供了一种全新的思维方式——从理解生命信息的底层代码（DNA）出发，向上解析功能的执行者（蛋白质），最终利用工程化的手段（抗体、重组蛋白）去修正错误的生命过程。 虽然目前生物大分子药物仍面临诸如无法穿透血脑屏障等挑战，但随着技术的迭代，这些壁垒终将被打破。我们正处于一个药物研发最好的时代，一个从“寻找偶然”迈向“理性创造”的辉煌时代。

Health is becoming more and more digital, as patients are now harnessing both data and treatment plans literally in the palm of their hands through common digital devices, like iPads, watches, and cell phones. Now, one company is not just collecting patient data, but creating and commercializing digital software that serves as prescription medical treatments for people with unmet medical needs. Click’s apps target disease and drive outcomes from multiple different angles, combining scientifically proven therapies with proprietary neuromodulatory mechanisms to deliver clinical interventions. The company is currently developing software that's used in tandem with doctor-prescribed medication, including the first and only FDA-cleared app to help treat MDD. Their migraine treatment has also shown statistically significant reduction in monthly migraine days. Click’s founder, David Benshoof Klein, connected with MD+DI to discuss the ever-evolving digital therapeutics landscape, and about the medtech applications that could change care for patients globally. Click Therapeutics achieved a major milestone as the first FDA-cleared app for MDD treatment. What were the biggest regulatory and clinical hurdles you overcame, and how has this breakthrough positioned the company in the digital therapeutics landscape? Klein: That was a bit over a year ago in collaboration with our partner Otsuka. We had the first ever FDA-authorized app to treat depression, specifically as an adjunctive treatment for major depressive disorder symptoms. A tremendously exciting milestone for the company. We have been at this for a while, so our first real FDA clearance of an app to treat a disease was a monumental moment. Super excited about it. We also, relatively recently, had the first ever FDA-authorized app to treat migraines. That is specifically indicated for the preventative treatment of episodic migraines. How do you work with physicians to integrate your apps into existing treatment protocols? Klein: The MDD app, Rejoin, is licensed to Otsuka. It is being prescribed by physicians to patients, probably as we speak. It is a new and fantastic tool for physicians and patients to have. We are preparing to launch our migraine program later this year. What does the reimbursement landscape look like for digital therapeutics? Are payers recognizing the value proposition, and how do you demonstrate cost-effectiveness compared to traditional treatments? Klein: There is a misnomer that payers won't reimburse for this. It is always challenging when you have a new modality of medicine, to scale it into our complex healthcare system. The first group of digital therapeutic companies that tried to enter the system really had lackluster clinical outcomes. If there were drugs with those clinical outcomes, they never would have been commercialized. We are very deliberate in the programs we develop, and work with payers even before pivotal trials to understand what outcomes they need for reimbursement. We start working with payers really early in the process. We are getting terrific feedback on our migraine program. We showed in our pivotal trial a reduction of three monthly migraine days. The average patient in our study’s intervention group went from seven and a half monthly migraine days to about four. That is greater than the control. That is meaningful in lost productivity alone, let alone savings in all of the other ways. That is thousands of dollars a year for patients. We also hit some outcomes in that study that drugs do not necessarily address as well as we do. That's migraine specific quality of life. We showed a statistically significant outcome over the control. Also, the migraine disability score, the MIDAS. That migraine specific quality of life scale directly translates into health economics outcomes. The scale asks patients how many days they missed work over the last two weeks, and these types of things that are directly translatable into economics. We are getting positive feedback from payers, and that is not a surprise because we were very collaborative in our design process, so when we hit our endpoints we were pretty confident we could get coverage. What's your vision for the digital therapeutics space over the next 5 years? Which therapeutic areas do you see as the biggest opportunities for software-based interventions? Klein: We want to expand access to digital therapeutics. That also includes partnering with tech companies, whether it's wearables or phone makers. We are seeing a revolution in healthcare right now where the power is moving to consumers. When my wife gets a lab test back, the first thing she does is put it in our AI system. That is new and different. When we wake up, the first thing we do is we look at our sleep data. All of this data is consumer facing now. At the same time, you really do need FDA clearance if you want to make treatment claims or make certain recommendations to patients about what to actually do with their data. For the next five years, we would like to see digital medicine enter completely into standard of care in medicine. There are very few drugs that should be prescribed without software as part of that treatment. FDA has set up robust draft guidance that shows if software as a medical device demonstrates additionally clinically meaningful benefits to a drug, that benefit can be incorporated directly into the drug label. That is very important. In the next five years, we envision many drugs, if not most, being combined with software and patients using software along with pharmacy treatment. And also being combined with wearables and sensor technology, and real-time biometric feedback to allow those technologies to go past tracking symptoms to really delivering guided and intentional cognitive and behavioral change. What other therapeutic areas is Click Therapeutics targeting in the next 12 months? Klein: We have a very active type 2 diabetes and obesity program. We also just, with a partner company, announced topline data read out on our schizophrenia program. That data is extremely compelling and exciting. We successfully hit the primary endpoint of negative symptoms in schizophrenia, which is the holy grail of treatments. A dozen drugs or more have failed to hit that endpoint, but our app succeeded. It succeeded where many other drugs and treatments have failed. We are really excited about that program. It is currently an investigational device for the treatment of negative symptoms in schizophrenia. If authorized by FDA, it will be the first ever app, or first ever treatment of any kind, authorized by FDA to treat negative symptoms of schizophrenia. Is there anything else you would like to expand on? Klein: We just launched an Ultrahuman partnership, which is our first time entering the wearables space. We partnered with Ultrahuman to leverage our migraine technology in their app, which is a wearable ring and biometric ecosystem. That will be deployed starting internationally first, and it goes to show the potential power and strategy of wearables plus digital therapeutics. Our digital therapeutics can potentially help patients manage migraines, but also leverage biometric data you are getting from a smart ring. You can understand a patient’s HRV, stress, activity level, sleep, menstrual cycle, all of these types of things, and provide insights to patients that are related to their migraines that really help them understand and potentially manage disease better.

贺新郎·双螺旋     2025-12-22 浩渺苍生命。 彻乾坤、各奇本性，演繁不罄。 恒古周复晶灵秉，多少豪杰欲省。 神秘境、天机似映。 克沃伦敦攀辟径，欲破天荒谧千秋岭。 简奥禀，四元璟。 罗莎琳邃晶棱影。 沃森灵、克里克证，展图惊梦。 从此天书开绡缯，密码机关揭竟。 分子迸、中心法逞。 底蕴生冥熵宇骋。憾生物医药冲天炳。 日月景，螺旋碇。 如果把“DNA双螺旋”当作一座人类文明的灯塔，那么1953年并非灯塔凭空拔地而起的年份，而是漫长潮汐、无数礁石与航标终于对齐的一刻：生物学、物理学、化学与信息学在同一条经纬线上交汇，才让“遗传”从抽象的家族相似与进化推理，变成可被测量、可被建模、可被改写的分子事实。 最早的铺垫来自宏观世界。1859年达尔文提出自然选择，告诉我们“性状会被筛选”；而孟德尔在1860年代提出遗传因子规律（1900年前后被重新发现），则告诉我们“性状有离散的传递单位”。此后，约翰森在20世纪初提出“gene（基因）”概念，使“遗传单位”从隐喻走向术语。紧接着，摩尔根学派用果蝇实验把基因钉在染色体上，建立连锁与重组图谱：遗传不再只是统计规律，而具有可定位的“地图学”形态 — 只差一个问题尚未解决：基因究竟是什么物质？ 这一问，首先被微生物学推到前台。1928年格里菲思在肺炎双球菌实验中看到“性状可被转移”的现象；1944年艾弗里-麦克劳德-麦卡蒂进一步证明“转化原理”是DNA，而非蛋白质，把“遗传物质”的候选从“可能”推向“高概率”。1952年赫尔希-蔡斯用噬菌体标记实验再度强化：进入细菌并指挥复制的主要是DNA。由此，生命的“剧本”被锁定在一类看似单调的分子上— 这与当时流行的偏见正面冲突：很多人认为蛋白质复杂多变，更像信息载体；DNA只有四种碱基，怎么可能承载无穷生命差异？这道心理门槛，恰恰靠一条关键线索被击穿：碱基并非“随意排列”。 这条线索来自化学家查哥夫。1950年前后，他总结出DNA碱基比例的稳定关系：A≈T、G≈C（后来称“查哥夫法则”）。这不是结构图，却像密码学里的频率统计：它暗示了配对规则与复制机制的可能。与此同时，细胞里那种“可被搅拌棒卷起的黏丝状物质”，早在19世纪就被米歇尔分离命名为“nuclein（核素）”，富含磷元素 — 它的“线性、可拉伸、可聚集”物性，日后在想象DNA的长链结构时成了直觉支点。 更重要的铺垫来自物理学与结构学。X射线晶体衍射自20世纪初发展成熟，并逐步用于生物大分子结构研究；保林等人用模型与衍射线索揭示蛋白质的α螺旋，使“用几何与化学键搭出生命分子结构”成为可行路径。Nature 1944年薛定谔在《生命是什么》中提出“非周期性晶体”设想：基因应是一种既高度稳定、又能以离散方式发生突变的结构，并把“信息/负熵”的语言引入生命科学，吸引大批物理学家转向生物学 — 克里克正是被这股潮流点燃的人之一。 于是，1953年到来时，舞台并不空旷： 有进化论的“筛选框架”，有遗传学的“离散单位”，有染色体学的“定位地图”，有微生物学的“性状转移”，有DNA作为遗传物质的强证据，有查哥夫的“配对暗示”，有结构生物学的“建模方法”，也有信息论与密码学式的“编码直觉”。甚至在双螺旋之前，确有“三螺旋”等模型尝试——保林就提出过一个后来被证明不成立的三链设想 — 这说明当时的难点不是“没人想到螺旋”，而是谁能把所有约束条件一次性满足：化学键合理、衍射图吻合、复制机制自洽、信息编码可扩展。 这就是沃森与克里克登场的时刻：两位年轻人把自己定位为“整合者”和“建模者”，在纸面与模型上追逐一种能同时解释一切的结构；而决定性数据的张力来自伦敦国王学院 — 罗莎琳德·富兰克林用更严格的实验与更清晰的衍射照片（最著名者后来被称为“Photo   51”）给出了结构的关键约束，威尔金斯则处在数据流转与学术关系的交叉处。围绕数据如何被看到、如何被使用、如何被署名，后来成为科学史中最尖锐也最难回避的一页：在荣誉、性格与制度的夹缝里，真理被更快地抵达，却也让一些贡献长期处在不对称的光照下。 1962年，诺贝尔生理学或医学奖授予沃森、克里克与威尔金斯，以表彰DNA结构发现对遗传信息传递理解的奠基意义；而富兰克林因已逝世不在获奖之列，成为这项荣誉背后最令人叹息也最促人反思的名字。 因此，当我们纪念双螺旋，不应只纪念一个“漂亮的结构”，更应纪念一种文明跃迁：生命从此不再只是被观察的现象，而成为可被读取、可被复制、可被修正的“信息实体”。而在这条道路上，沃森与克里克的锋芒、富兰克林的严谨、威尔金斯的角色张力，以及他们彼此之间的合作与摩擦，共同构成了科学发现最真实的质地 — 它既辉煌，也不完美；既照亮未来，也逼迫我们重新定义：何为贡献，何为公正，何为科学共同体的伦理边界。 请见下面的DNA双螺旋结构发明人相关的几幅画作或照片。 图一｜指向结构的瞬间 詹姆斯·沃森与弗朗西斯·克里克在DNA双螺旋模型前（约1953年） 历史照片，由摄影师安东尼·巴灵顿·布朗（A. Barrington Brown）于 1953 年 5 月拍摄。这张照片原为《时代》（Time）杂志所摄，捕捉到了他们完成这一开创性发现不久后的时刻；不过，它是在后来通过沃森的著作《双螺旋》才广为人知的。 这是一张被反复引用、几乎成为分子生物学“创世图像”的照片。画面中，沃森与克里克站在亲手搭建的DNA双螺旋模型前，一人仰视，一人指点，金属杆与碱基构件在空间中盘旋上升，像一件尚未完成却已注定改变世界的雕塑。 这张照片的意义，并不在于“两个科学家站在模型前”，而在于它凝固了一个罕见的历史瞬间：生命第一次以结构的形式，被人类“看懂”。 在此之前，遗传是统计学的、抽象的、经验性的；在此之后，它变成了几何的、化学的、可复制的。双螺旋结构不仅解释了碱基配对，也天然地给出了复制机制——互补链、半保留复制、错误可校正。这种“结构即逻辑”的优雅，使它迅速成为20世纪最具解释力的科学发现之一。 然而，这张照片也暗含着紧张的张力：它是模型科学的胜利，也是数据来源伦理争议的起点。正是这种张力，使双螺旋不仅是科学史的高光，也成为科学伦理反思的永恒注脚。 图二｜沃森的肖像：锋芒、雄心与争议 《Portrait of Biologist James Watson》（2023）Alessandro Lonati 这幅当代肖像并未选择“诺奖桂冠”或“科学权威”的典型姿态，而是刻意强化了沃森年轻时期的锐利气质：略带不羁的笑意、前倾的面部角度、近乎挑战性的目光。画家 Alessandro Lonati 以偏写意的笔触，将沃森塑造成一个永远在“抢先一步”的人。 这恰恰贴合沃森真实的一生。他并非实验技巧最精细的人，却极善于捕捉“关键约束”；并非最谦逊的合作者，却对机会、信息与时代风向极其敏感。《双螺旋》一书中，他毫不掩饰自己对同行的轻慢、对对手的讽刺，甚至对合作者克里克与富兰克林的刻薄评价——这本书因此既是科学史经典，也是人格争议之源。 在双螺旋之后，沃森并未再取得同等量级的原创发现，却长期占据分子生物学的“制度高地”：主导冷泉港实验室、推动重组DNA技术的伦理讨论、积极参与人类基因组计划的公共话语建构。他的科学判断常常前瞻，却也屡屡越过社会共识的红线——尤其是他关于人群智力差异与基因相关性的言论，使他在“政治正确”高度紧绷的时代成为众矢之的，最终被迫离开自己掌舵数十年的冷泉港。 这幅肖像因此并非颂扬，而更像一次审视：科学锋芒与社会代价，往往来自同一源头。 图三｜克里克的肖像：结构背后的密码学家 《Francis Crick, Famous Scientist》 Esoterica Art Agency，2018 与沃森的锋芒相比，这幅克里克的肖像显得克制而内敛。画面强调的是思考中的停顿，而非发现时的激情。克里克真正的力量，正是在这里：他不是“第一个看到结构的人”，而是“第一个意识到结构意味着什么的人”。 克里克深受物理学、数学与密码学训练影响，对“编码”“对称”“约束条件”极为敏感。正是他，坚决排除了不合理的化学构型；也是他，最早意识到碱基配对不仅是稳定结构，更是信息复制的钥匙。后来提出的“中心法则”（DNA→RNA→蛋白质），更是将双螺旋的意义延展为整个生命信息流的框架。 然而，在沃森的叙述中，克里克时常被描绘为“话多”“哲学化”“不够实验导向”的合作者。这种轻视，恰恰反映了20世纪科学中一个常见误判：对结构意义的洞察，往往比实验数据本身更难被即时承认。 今天回望，克里克不仅是双螺旋的共同发现者，更是将其转化为生命信息论的人。 图四｜中国语境中的沃森：晚年、转向与再定位 沃森在中国生物医药高峰会议后接受巨幅肖像画（约2017–2018） 画家不详；摄影记录。这是一张极具时代意味的照片：年迈的沃森，在中国学者与企业家的陪同下，接受一幅巨幅肖像画。画中是沃森的目光和前面的五光十色斑斓线条造成的万千思绪意境，画外是白发苍苍的现实。两者叠合，构成了一种罕见的文明镜像。 在美国，沃森因争议而失去话语中心；在中国，他却重新成为“科学象征”与“时代资源”。通过傅新元博士等早期CUSPEA学者的牵线，他频繁出现在清华、深圳、科研机构与产业平台之间，为中国正在崛起的生物医药体系“站台”“背书”“撬动关注”。这些交流在科研原创层面的直接影响有限，却在制度信心、国际连接与象征资本层面产生了显著效果。 更深一层的意境，在于这张照片同时指向另一条学术血脉： 傅新元所代表的，是李政道主导的CUSPEA计划；而与沃森在清华对话的杨振宁，则象征着另一种诺奖路径（见下面的图片介绍）。两位物理学大师的分歧、李政道的被遮蔽、政治语境对科学合作的干扰，都在这几张中国照片的背景中若隐若现。 于是，这张照片不只是“沃森在中国”，而是一个时代如何安放科学巨人的问题：当原创高峰已过，科学家如何在不同文明体系中重新定位自己？当制度记忆与个人争议交织，历史又将如何书写贡献与遗憾？ 以下是一组沃森通过傅新元等中国留学生牵线搭桥、与清华大学等科研领军院校以及深圳等地的政府和企业大平台的掠影，简单呈现其在华的一些交流影像。 图五｜傅新元陪同沃森访问深圳乐土集团 2016年，沃森风尘仆仆地飞往深圳，与深圳市政府部门接触、并饶有兴趣地参观考察了深圳当地有代表性的生物医药领军企业。 图六｜沃森与杨振宁在清华交谈 2017年，在清华大学贵宾接待室，沃森和杨振宁两位科学泰斗久别重逢、轻松愉快地叙旧。 图七｜沃森在清华大学演讲会上发言 沃森的演讲主题是双螺旋：科学、技术与人生。演讲深入浅出，受到热烈欢迎和会场上的激烈讨论。 图八｜杨振宁在沃森演讲会演讲完毕的讨论中发言 杨振宁在翁帆的陪同下，饶有兴趣地聆听沃森演讲，并做了演讲后的点评和提问，两位泰斗的现场思想碰撞，颇为风趣和深远，令人回味。 观感遐思： 从剑桥实验室到冷泉港，从双螺旋模型到中国讲坛，沃森的一生像一条并不完美的螺旋线： 上升、偏移、回旋，始终围绕着“生命是否可被理解、可被改写”这一核心问题。 而双螺旋结构本身，也正是如此 — 它不是静止的纪念碑，而是一条仍在展开的文明轨道。 — 当生命第一次显露出“可读结构” 20世纪中叶，人类第一次真正意识到： 生命并非仅仅依赖神秘的活力或连续的化学反应，而是以一种高度稳定、可复制、可编码的结构形式存在。 这一认知的转折点，正是DNA双螺旋结构的发现。 詹姆斯·沃森（James Watson）与弗朗西斯·克里克（Francis Crick）的名字，由此被永久写入人类文明史。但这项发现，并非孤立的天才闪现，而是一个由物理学、化学、生物学、信息论与人格冲突共同推动的复杂过程。 一、双螺旋之前：生命仍是一团“有序的迷雾” 在DNA结构被揭示之前，科学界已隐约意识到遗传信息必须具有某种物质基础，却并不清楚它如何同时满足三重要求： 稳定性、可复制性与可变异性。 1944年，薛定谔在《生命是什么》中提出震撼性的判断： 生命以“负熵”的方式存在，基因是一种能够长期储存信息的“非周期性晶体”。 这一思想直接吸引了一批具有物理学与数学背景的年轻研究者进入生物学领域，其中，克里克尤为典型。 克里克并非传统意义上的生物学家。他对结构、对称性、编码规则与信息传递具有近乎本能的敏感，这使他在面对生命问题时，始终追问一个核心问题： 遗传信息，究竟是如何被“写入”“读取”与“复制”的？ 二、沃森与克里克：互补、张力与共同突破 沃森则更年轻、更敏捷，也更具冒险精神。他善于捕捉关键线索、快速整合信息，并敢于在不完全确定的情况下搭建模型。 这对搭档的关系，既是合作，也是张力重重的竞争。 真正的突破，来自一个关键证据 — DNA的X射线衍射图像。 三、罗莎琳·富兰克林：被低估的决定性之眼 罗莎琳·富兰克林（Rosalind Franklin）是一位训练严谨、实验能力极强的科学家。她在伦敦国王学院拍摄的著名X射线衍射照片（后来被称为 Photo 51），清晰显示出DNA具有高度规则的螺旋对称性。 这张图像，为双螺旋结构提供了几乎不可替代的几何证据。 然而，在当时的学术环境与性别偏见之下，她的贡献并未获得与其科学价值相匹配的承认。 沃森在未与富兰克林充分沟通的情况下看到了这张照片，并迅速意识到其意义；克里克则凭借结构分析与数学直觉，确认了碱基互补配对、双链反向平行、磷酸骨架外置这一整体设计。 可以说： 富兰克林提供了“形状的真相”； 克里克提供了“结构的逻辑”； 沃森完成了“模型的整合与推进”。 三者缺一，双螺旋都不会以如此清晰、如此迅速的方式呈现在人类面前。 四、从结构到法则：生命第一次“可读” 1953年，DNA双螺旋结构发表。 这不仅是一个分子模型的胜利，更是一次认知范式的转移。 由此，生命第一次被理解为： 以分子结构承载信息； 以互补规则实现复制； 以突变引入变化； 以选择塑造演化。 随后，克里克提出“中心法则”： 信息从DNA流向RNA，再流向蛋白质，而不反向回流。 生命，从此不再只是化学反应的集合，而是一个受信息规则约束的开放系统。 五、沃森其人：争议、锋芒与制度塑造者 沃森的性格极具争议。他在自传《双螺旋》中对同行的刻薄描写、对富兰克林的轻慢态度，以及后来关于人类智力差异与基因关系的公开言论，使他长期处于舆论风暴之中，甚至被迫离开执掌数十年的冷泉港实验室。 然而，历史也必须看到他的另一面： 他是分子生物学制度化的关键推动者； 参与并塑造了重组DNA技术的伦理与监管讨论； 是人类基因组计划的重要倡导者与组织者； 将基础科学持续推向医学、产业与社会层面。 在生命科学从“发现结构”迈向“干预命运”的转折点上，沃森始终站在风口浪尖。 六、从双螺旋到今日：命运第一次显露轨迹 DNA双螺旋的意义，早已超越分子生物学本身。 它奠定了现代医学、遗传病诊断、肿瘤学、精准医疗、合成生物学乃至人工生命研究的全部底层逻辑。 更重要的是，它让人类第一次清醒地意识到： 生命并非不可理解的奇迹，而是可被解析、可被调控、也可能被误用的结构性存在。 在这一刻，人类不再只是生命的承载者， 而开始成为生命结构的解读者与参与者。 而这，也正是“命运”真正开始显露其底层逻辑的地方。 遐思延展： 双螺旋：当生命第一次拥有“可书写的命运” 一、双螺旋的文明级别：与火、文字、计算并列的发现 在人类文明史上，真正改变“人类如何理解自身”的发现并不多。 火，让人类掌握能量； 文字，让经验可以跨越个体； 印刷，使知识得以指数级扩散； 电力，重塑了社会结构； 计算，让世界进入算法时代。 而 DNA双螺旋结构的发现，则第一次让人类意识到： 生命本身，就是一种可以被解析、复制、修改的信息系统。 这不是对“生命现象”的描述，而是对“生命底层逻辑”的揭示。 双螺旋并不只是一个分子结构，它是一种稳定存储信息、同时允许变异的物理解决方案 — 在能量、化学、几何与时间之间，找到了一种罕见的平衡。 正因如此，它与上述文明节点并列，甚至更为根本：火、文字、计算，都是外在工具；双螺旋，第一次揭示了“我们自己”是如何被写成的”。 二、从粒子到遗传：双螺旋为何“必然地”出现 如果把生命起源回溯到更深层，DNA并非孤立的奇迹。 在粒子层面，量子跃迁、电子云分布与化学键角度，决定了分子能够形成不对称结构； 在有机化学层面，碳骨架的可塑性，使长链、环状、分支结构成为可能； 在热力学层面，开放体系中的能量梯度，迫使系统寻找可稳定耗散的结构。 DNA的独特之处在于： 磷酸—糖骨架向外，保证结构稳定； 碱基朝内配对，实现信息编码； 反向互补，天然给出复制机制； 线性结构可无限延展，又可卷曲、折叠、分形复杂化。 这并非偶然的“上帝设计”，而是在化学与物理约束下的高度必然解。 双螺旋，是自然在无数可能中，找到的一种“最省力、最稳态、最具演化潜力”的信息载体。 正是在这里，生命第一次拥有了可遗传的历史。 三、三联密码与64卦：自然法则的东西方回声 DNA的遗传密码，采用的是三联密码： 4种碱基 → 4³ = 64种编码 → 对应20种氨基酸 + 停止信号。 这一数字结构，与《易经》的六十四卦形成了令人震撼的呼应。 当然，这并非历史上的“相互影响”，而更可能是： 在有限符号系统中，稳定编码复杂信息的最优解，具有高度共通性。 三联密码，确保抗噪声能力； 冗余编码，提高容错率； 局部变异，不至整体崩塌。 《易经》以阴阳爻象构建变化之书； DNA以碱基配对构建生命之书。 两者都揭示了同一逻辑： 秩序不是静止的，而是在变化中保持结构。 这正是“中心法则”所描述的那条信息流主线： DNA → RNA → 蛋白质 → 结构与功能 → 反馈调控 → 表观遗传。 一条既线性、又可回环、又允许层级叠加的生命逻辑线路。 四、双螺旋、密码学与人工智能：信息生命的未来 双螺旋的出现，使“生命即信息”不再是隐喻，而成为物理事实。 从密码学角度看：DNA是一种极高效的纠错编码系统； 从计算角度看：生命通过并行、冗余、近似计算完成复杂任务； 从量子视角看：电子转移、酶催化、分子识别中，已显露量子隧穿与相干的影子。 这直接启发了三条未来路径： AI 对生命的模拟与理解（蛋白折叠、药物发现）； 仿生计算与类生命系统（自组织、自修复算法）； AGI 的另一种可能 — 不是更快算力，而是更像生命的计算。 也许，真正的通用智能，并非“更大模型”，而是像DNA那样： 在有限符号中，长期稳定存储信息，在误差中演化，在约束中创造。 五、从双螺旋到基因医药：人类第一次“介入命运底层” 双螺旋的发现，最终并未停留在解释生命，而是改变生命的路径： 基因编辑：纠正拼写错误； 细胞治疗：重塑功能模块； 免疫疗法：重编识别逻辑； 抗衰老与治未病：延缓系统失稳。 人类第一次开始尝试：不是顺从命运，而是理解并调节命运的物理基础。 但这也带来新的问题：当生命被彻底信息化，当命运可以被部分编码、部分修订，人类是否仍保有不可算法化的自由？ 或许答案是：命运不是被完全写死的剧本，而是一组在约束条件下展开的轨迹集合。 双螺旋并未取消自由，它只是告诉我们 — 自由，也有其物理边界。 六、结语 DNA双螺旋，不只是生命的结构，而是文明的一面镜子。 它让我们第一次看见：偶然与必然如何在分子层面交汇，结构如何孕育历史，信息如何生成意义。 在这条螺旋之上，科学、哲学、东方智慧与未来技术，并非彼此排斥，而是沿着同一条上升的轨道，在不同高度，回望同一世界。